Ishemijska bolest srca

Ishemijska bolest srca (IBS) najčešći je uzrok smrti u svijetu i stoga njezino sprječavanje i liječenje zauzima izrazito važno mjesto u današnjoj kardiologiji. Bolesnici s aterosklerozom koronarnih arterija mogu se prezentirati akutnim koronarnim sindromom (AKS) što uključuje nestabilnu anginu pektoris te infarkt miokarda bez ili sa ST elevacijom. Dio bolesnika će se prezentirati stabilnom kroničnom koronarnom bolesti, a dio će imati asimptomatsku značajnu koronarnu bolest dokazanu metodama oslikavanja (invazivna ili CT koronarografija). Većina tih bolesnika biva liječena perkutanom koronarnom intervencijom s postavljanjem stentova ili operativnim zahvatom aortokoronarnog premoštenja, dok su pojedini bolesnici, kod kojih intervencija nije indicirana ili nije moguća, liječeni samo optimalnom medikamentnom terapijom.

Prema zadnjim smjernicama Europskog kardiološkog društva (ESC) o liječenju dislipidemija iz 2019. godine, svi ovi bolesnici spadaju u skupinu onih s vrlo visokim rizikom od novih kardiovaskularnih događaja. U istu skupinu rizika spadaju još i bolesnici s aterosklerotskom kardiovaskularnom bolesti (ASKVB) drugih sustava poput periferne arterijske bolesti ili moždanog udara. S obzirom na izrazito povišen kardiovaskularni rizik u ovoj skupini bolesnika, sekundarna prevencija koja uključuje kontrolu svih čimbenika rizika, pa tako i dislipidemije, mora biti rigorozna u cilju smanjenja rizika od progresije ASKVB, novih nepoželjnih kardiovaskularnih događaja, a naposljetku i smrti.

Dislipidemija

Dislipidemija spada u glavne poznate čimbenike rizika za razvoj ASKVB. Pojam dislipidemija obuhvaća hiperkolesterolemiju, hipertrigliceridemiju, povišene vrijednosti Lp(a) i kombinacije ovih poremećaja. Hiperkolesterolemija, odnosno povišena vrijednost LDL kolesterola (LDL-C), najznačajniji je tip dislipidemije za razvoj ASKVB. Upravo se analiza razine LDL-C u krvi koristi u probiru bolesnika i postavljanju dijagnoze te je i jedan od glavnih ciljeva liječenja. U slučaju ustanovljenih izrazito visokih vrijednosti ukupnog kolesterola (preko 8 mmol/L) i LDL-C, treba pomisliti na obiteljsku hiperkolesterolemiju, posebno ukoliko u obitelji ili kod bolesnika postoji rana manifestacija koronarne ili druge ASKVB.

Od drugih aterogenih čestica koje određujemo u rutinskoj praksi valja spomenuti trigliceride i lipoprotein A. Hipertrigliceridemija također povisuje kardiovaskularni rizik te se češće viđa kod bolesnika s DM-om, povišenim unosom ugljikohidrata ili alkohola.

Povišene vrijednosti lipoproteina a (Lp(a))su također jedan od čimbenika rizika za razvoj ASKVB, ali se čini da je taj rizik manji nego u slučaju povišenog LDL-C. ESC smjernice preporučuju da se u svake odrasle osobe jednom u životu odredi navedeni parametar, ne bi li se identificirali oni bolesnici koji imaju nasljedno izrazito povišene vrijednosti i čiji je cjeloživotni rizik od ASKVB sličan riziku kojeg imaju bolesnici s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom. Posebno je važno odrediti vrijednosti Lp(a) kod bolesnika koji su razvili IBS ili drugu ASKVB u mlađoj životnoj dobi ili u svojoj obitelji imaju člana s ranom manifestacijom ASKVB.

Ciljevi liječenja dislipidemije u ishemijskoj bolesti srca

Osim glavnog cilja, a to je redukcija razine LDL-C kao glavne aterogene lipidne čestice, u liječenju dislipidemije među ostalim ciljevima ubrajamo i postizanje normalnih vrijednosti triglicerida te korekciju razine Lp(a), ukoliko su povišene.

Dokazano je da je LDL-C jedan od glavnih uzročnika ASKVB i njegovo sniženje kao i snižavanje drugih lipoproteina koji sadržavaju ApoB dovodi do redukcije kardiovaskularnih događaja. Brojne su randomizirane kliničke studije i metaanalize pokazale da je apsolutno smanjenje vrijednosti LDL-C direktno povezano s redukcijom relativnog rizika od kardiovaskularnog događaja. Zbog toga će bolesnici s početno višom vrijednosti LDL-C nakon primjene terapije imati jače smanjenje apsolutnog rizika, tj. veću korist od hipolipemijske terapije. Također je i jasno pokazano da niža razina LDL-C znači i niži rizik od kardiovaskularnih događaja te da nema donje granice za razinu LDL-C koja bi bila štetna za bolesnike.

S obzirom na gore navedene nove dokaze iz literature, u zadnjim smjernicama ESC-a za liječenje dislipidemije iz 2019. godine postavljene su nove ciljne vrijednosti LDL-C za pojedine skupine bolesnika, ovisno o njihovom stupnju rizika od kardiovaskularnih događaja. Promjene se posebno odnose na bolesnike s visokim i vrlo visokim rizikom. Kako bolesnici s IBS-om spadaju u vrlo visokorizične bolesnike, ciljevi liječenja dislipidemije u ovoj skupini su sniženje koncentracije LDL-C na vrijednost nižu od 1,4 mmol/L, ali i sniženje početne vrijednosti LDL-C za > 50%, neovisno o tome kolika je bila ta početna vrijednost.

Osim glavnog cilja, a to je redukcija razine LDL-C kao glavne aterogene lipidne čestice, u liječenju dislipidemije među ostalim ciljevima ubrajamo i postizanje normalnih vrijednosti triglicerida te korekciju razine Lp(a), ukoliko su povišene.

Liječenje dislipidemije u sklopu sekundarne prevencije aterosklerotske bolesti srca

Liječenje dislipidemije u sklopu sekundarne prevencije aterosklerotske bolesti srca uvijek uključuje promjenu životnih navika (smanjen unos masnoća životinjskog porijekla, redovita fizička aktivnost), ali je nužna i primjena hipolipemika, neovisno o početnoj vrijednosti LDL-a u trenutku dijagnoze. U postizanju ranije navedenih preporučenih ciljnih vrijednosti LDL-a glavnu početnu ulogu imaju statini.

Statini

U bolesnika s AKS-om, u svakodnevnoj praksi se najčešće odlučujemo za maksimalnu dozu visokopotentnog statina, neovisno o početnoj koncentraciji LDL-C.

Statini spadaju u okosnicu liječenja bolesnika s IBS-om. Oni smanjuju sintezu kolesterola u jetri inhibirajući enzim HMG-CoA reduktazu što potiče ekspresiju LDL receptora na površini hepatocita i na taj način dovode do sniženja koncentracije LDL-C i drugih ApoB lipoproteina u plazmi, uključujući i trigliceridima bogate čestice. U bolesnika s IBS-om preporučuje se primjena visokopotentnih statina poput rosuvastatina i atorvastatina u visokim dozama (rosuvastatin 20 ili 40 mg, atorvastatin 40 ili 80 mg), čija je učinkovitost u sniženju razine LDL-C, pa tako i kardiovaskularnog rizika, dokazana u brojnim randomiziranim kliničkim ispitivanjima. Stupanj sniženja LDL-C ovisi o dozi primijenjenog lijeka pa tako visokopotentni statini u visokim dozama prosječno reduciraju vrijednost LDL-a za 50 − 60%. Naravno da postoje i individualne varijacije u bolesnika pa je praćenje učinka terapije nakon njenog uvođenja iznimno važno radi pravovremene korekcije doze ukoliko bude potrebno.

Poznavajući stupanj učinkovitosti pojedinih statina i njihovih pojedinih doza, odlučujemo se za vrstu i dozu lijeka ovisno o tome koja je početna vrijednosti LDL-C te u kojem postotku moramo sniziti tu vrijednosti da bismo postigli ciljnu razinu koncentracije LDL-C. Naravno da će i druge karakteristike bolesnika poput renalne insuficijencije, primjene ostalih lijekova i sl. utjecati na izbor pojedinog statina i doze. U bolesnika s AKS-om, u svakodnevnoj praksi se najčešće odlučujemo za maksimalnu dozu visokopotentnog statina, neovisno o početnoj koncentraciji LDL-C. Osim navedenih učinaka na sniženje vrijednosti LDL-C, statini imaju i brojne pleiotropne učinke kao što su protuupalni i učinci na stabilizaciju i redukciju aterosklerotskog plaka. Brojne su studije i metaanalize pokazale da statini nisu samo korisni u sniženju LDL-C već imaju i kliničku korist reducirajući rizik od novih kardiovaskularnih događaja kao i ukupnu smrtnost.

Učinak statina na sniženje koncentracije triglicerida u krvi iznosi oko 10 − 20%, a blagi učinak imaju i na redukciju vrijednosti Lp(a).

Ezetimib

Ezetimib spada u sekundarnu liniju liječenja dislipidemije kao dodatak statinima ili se primjenjuje samostalno u slučaju nepodnošenja, odnosno nuspojava na statine.

Ezetimib inhibira apsorpciju kolesterola iz probavnog sustava bez utjecaja na apsorpciju nutrijenata topivih u mastima. Na taj način ezetimib smanjuje količinu kolesterola koji se dostavlja jetri, nakon čega se povećava broj LDL receptora na hepatocitima i time snižava koncentracija plazmatskog LDL-C. U kliničkim ispitivanjima je pokazano da dodatak ezetimiba terapiji statinom snižava LDL-C za dodatnih 21-27%, što je bolji učinak nego ukoliko se samo udvostruči doza statina. Naravno, postoje i interindividualne varijabilnosti stoga je važna kontrola razine LDL-C nakon uvođenja terapije ezetimibom. Zbog svega navedenog, ezetimib spada u sekundarnu liniju liječenja dislipidemije kao dodatak statinima ili se primjenjuje samostalno u slučaju nepodnošenja, odnosno nuspojava na statine.

PCSK9 inhibitori

PCSK9 inhibitori (alirokumab, evolokumab) su humana monoklonska protutijela na PCSK9 proteine koji inače sudjeluju u razgradnji LDL receptora u hepatocitima. Blokadom PCSK9 proteina povećava se broj LDL receptora na hepatocitima te na taj način dolazi do pada LDL-C u plazmi. Ovi lijekovi su prema ESC smjernicama indicirani u sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnih događaja u bolesnika s vrlo visokim rizikom koji ne postižu ciljne vrijednosti LDL-C unatoč primjeni maksimalno podnošljive doze statina i ezetimiba. Također su indicirani i u primarnoj prevenciji u bolesnika s obiteljskom hiperkolesterolemijom koji imaju vrlo visoki rizik i ne postižu ciljne vrijednosti LDL-C unatoč primjeni maksimalno podnošljive doze statina i ezetimiba. Primjenjuju se supkutano te dodatno snižavaju LDL-C za oko 50 − 60%, smanjuju rizik od nepoželjnih kardiovaskularnih događaja, a alirokumab smanjuje i ukupnu smrtnost.

Fibrati i omega-3 masne kiseline

Fibrati i omega-3 masne kiseline primjenjuju se u liječenju hipertrigliceridemije kada ostale metode (dijeta, bolja kontrola šećerne bolesti, statini i sl.) ne dovode do normalizacije vrijednosti triglicerida.

Liječenje hiperkolesterolemije u bolesnika s ishemijskom bolesti srca - postupnik

Ukoliko govorimo o AKS, ESC smjernice indiciraju uvođenjevisokopotentnih statina odmah po postavljanju dijagnoze i to u visokim, najčešće maksimalnim dozama s ciljem stabilizacije aterosklerotskog plaka i što bržeg postizanja ciljnih vrijednosti LDL-C. Prema ESC smjernicama preporučuje se kontrola lipidograma, transaminaza i CK za 4 − 6 tjedana. Ukoliko nisu postignute ciljne vrijednosti LDL-C, savjetuje se uvođenje ezetimiba u dozi od 10 mg te ponavljanje lipidograma za 6 tjedana. U slučaju da se ni tada ne postignu ciljne vrijednosti LDL-C, uvode se PCSK9 inhibitori. Ukoliko je bolesnik u vrijeme nastupa AKS već na terapiji maksimalno podnošljivom dozom rosuvastatina ili atorvastatina i ezetimibom, PCSK9 inhibitor se može uvesti već tijekom hospitalizacije.

Za razliku od ESC smjernica, u Hrvatskoj postoji klauzula od strane HZZO-a kojom se primjena ezetimiba ograničava samo na bolesnike s visokim i vrlo visokim rizikom koji na terapiji statinima nisu postigli razinu LDL-C nižu od 2,5 mmol/L. Ezetimib se uvodi kao dodatni lijek ili u fiksnoj kombinaciji sa statinom. Također postoji i klauzula za primjenu PCSK9 inhibitora koji se trenutno mogu propisati samo bolesnicima koji su preboljeli AKS unutar godinu dana i koji na kombiniranoj terapiji maksimalnom dozom potentnog statina i ezetimibom nakon 2 mjeseca liječenja ne snize razinu LDL-C na 3,6 mmol/L ili niže. Osim bolesnicima s AKS-om, PCSK9 inhibitori indicirani su i bolesnicima s obiteljskom hiperkolesterolemijom koji na kombiniranu terapiju maksimalnom dozom potentnog statina i ezetimibom ne postižu ciljne vrijednosti LDL-a < 3,6 mmol/L ukoliko imaju ASKVB ili < 5 mmol/L u primarnoj prevenciji.

Ukoliko govorimo o bolesnicima sa stabilnom koronarnom bolesti, kao uostalom i za sve druge bolesnike s hiperkolesterolemijom kod kojih je indicirano liječenje, dozu statina kao i ev. kombinaciju s ezetimibom određujemo prema potrebnom postotku sniženja početne vrijednosti LDL-C kako je ranije navedeno.

U svih bolesnika s ishemijskom bolesti srca, ukoliko se vrijednosti triglicerida niže od 2,0 mmol/L ne postignu nakon 3 mjeseca dijete, odnosno u sklopu terapije statinima, potrebno je uvođenje dodatnih lijekova, najčešće fibrata ili omega-3-masnih kiselina.

Ukoliko je vrijednost Lp(a) nakon uvođenja statina i dalje značajno povišena, uvodi se terapija PCSK9 inhibitorima (putem bolničkog povjerenstva za lijekove), a nekim je bolesnicima nužna i afereza.

Praćenje bolesnika nakon uvođenja terapije

U slučaju porasta vrijednosti ALT-a preko 3x ili CK preko 4x, potrebno je privremeno prekinuti liječenje te po normalizaciji nalaza pokušati ponovno uvođenje manje doze lijeka.

Nakon postizanja ciljnih vrijednosti LDL-C, potrebna je godišnja kontrola lipidograma. Osim toga, bolesnicima koji su na hipolipemicima nužno je prekontrolirati vrijednosti ALT-a i CK prije i cca 6 tjedana nakon uvođenja terapije s obzirom da liječenje dislipidemije može dovesti do određenog stupnja jetrene lezije ili miopatije. U daljnjem praćenju ALT i CK se kontroliraju ovisno o pojavi simptoma jetrene bolesti ili mijalgija ili u slučaju povišenog rizika od nuspojava. U slučaju porasta vrijednosti ALT-a preko 3x ili CK preko 4x, potrebno je privremeno prekinuti liječenje te po normalizaciji nalaza pokušati ponovno uvođenje manje doze lijeka. Također je zbog rizika od razvoja DM tijekom terapije statinima potrebna povremena kontrola HbA1c, posebno u bolesnika s metaboličkim sindromom i starijih.

Zaključak

Radi bolje suradljivosti, bolesniku je potrebno objasniti važnost sniženja razine LDL-C za njegovu daljnju prognozu, primjenjivati fiksne kombinacije lijekova kad god je to moguće i indicirano te pravovremeno uočiti ev. razvoj nuspojava.

Liječenje dislipidemije u bolesnika s ishemijskom bolešću srca jedna je od ključnih terapijskih intervencija u cilju smanjenja budućih kardiovaskularnih događaja. Statini, ezetimib, PCSK9 inhibitori i druga hipolipemijska terapija uz promjene životnih navika, oruđa su koja nam stoje na raspolaganju za postizanje navedenog cilja. Međutim, unatoč svemu, bolesnici s IBS-om u velikom broju slučajeva i dalje nemaju postignute ciljne vrijednosti LDL-C što je pokazala i Euroaspire V studija te je nužan veći angažman, kako liječnika koji ih liječe, tako i samih bolesnika, u provođenju optimalnog liječenja dislipidemije.

Radi bolje suradljivosti, bolesniku je potrebno objasniti važnost sniženja razine LDL-C za njegovu daljnju prognozu, primjenjivati fiksne kombinacije lijekova kad god je to moguće i indicirano te pravovremeno uočiti ev. razvoj nuspojava. Također je potrebno biti spreman odgovarati na eventualna pitanja i nedoumice o mogućim nuspojavama, čega se mnogi bolesnici jako boje. Samo se suradnjom liječnika i bolesnika mogu postići gore navedeni ciljevi što u konačnici nosi bolju prognozu za bolesnike s IBS-om.

Literatura

1. Mach F et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal (2020)41, 111-188
2. HZZO: Indikacije smjernice. Dostupno na: https://hzzo.hr/indikacije-smjernice
3. Osnovna lista lijekova HZZO-a, NN 97/2019, (1899), 11.10.2019
4. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Lancet 2010;376:1670–81
5. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2018;379(22):2097-2107, 1-40.
6. Foody JM et al. Changes in LDL-C levels and goal attainment associated with addition of ezetimibe to simvastatin, atorvastatin, or rosuvastatin compared with titrating statin monotherapy. Vasc Health Risk Manag. 2013; 9: 719–727.