Osteoartritis

Osteoartritis (OA) je najčešća bolest sinovijalnih zglobova te glavni izvor boli i onesposobljenosti. Osim što je prepoznat kao neovisni rizični čimbenik za povećanu smrtnost, OA je veliki teret zdravstvu (čini 1 – 2,5% bruto nacionalnog proizvoda u zapadnim zemljama), a očekuje se udvostručenje troška liječenja od 2020. do 2030. godine. OA najčešće zahvaća koljeno mijenjajući sve strukture zgloba. Glavni čimbenici rizika za OA su dob (javlja se u više od polovice svjetske populacije u dobi od 65 i više godina), ženski spol i pretilost. OA se općenito može podijeliti na idiopatski (primarni) i sekundarni (ima poznati uzrok, primjerice, traumu) OA. Idiopatski OA javlja se kod većine bolesnika i smatra se vodećim uzrokom onesposobljenosti i jednom od najčešćih kroničnih bolesti.

OA se više ne smatra čisto neupalnim ili biomehaničkim („habanje i trošenje“) procesom, nego uključuje mehaničko oštećenje i kroničnu upalu. Suvremena istraživanja s uključenom MR objektiviziraju lokalnu upalu prikazujući sinovitis i izljev koji predstavljaju nezavisni pokazatelj gubitka hrskavice tibiofemoralnog zgloba u OA koljena. Sinovitis u OA karakteriziran je pretežno urođenim imunološkim odgovorom s makrofazima kao dominantnim upalnim stanicama, za razliku od reumatoidnog artritisa (RA) za koji je specifičan stečeni imunološki odgovor s limfocitnom infiltracijom. Sinovijalna tekućina u OA bolesnika sadrži povećanu koncentraciju čimbenika nekroze tumora (TNF-α), interleukina (IL-1), te čimbenike rasta uključujući faktor rasta živca (NGF), transformirajući faktor rasta (TGF β) i vaskularni endotelijalni faktor rasta (VEGF). Rezultati novijih istraživanja pokazali su povećanu koncentraciju komplementa u sinoviji i sinovijalnoj tekućini pacijenata s OA. Hondrociti sintetiziraju komponenate komplementa, a tu sintezu mogu povećati proupalni citokini IL-1β i TNF-α. Otkriveno je da se broj receptora C5a povećava na površini hondrocita u OA, ali ne u istoj mjeri kao u RA. Druga histološka ispitivanja otkrila su da se taloženje komplementa povećava tijekom akutne upalne faze bolesti. Isto su tako razine komplementa u sinovijalnoj tekućini povišene tijekom ranije akutne faze bolesti. Čini se da se CD59, prirodni inhibitor komplementa, neprestano povećava u osteoartritisa što ukazuje na to da se sustav komplementa kronično aktivira. Pokazalo se, da razni produkti razgradnje izvanstaničnog matriksa, kao što je COMP, fibromodulin i domena NC4 kolagena tipa 4, aktiviraju određene dijelove puta komplementa. Uz sustav komplementa, urođene imunološke stanice, kao što su makrofazi imaju ključnu ulogu u urođenoj imunosti u OA. Makrofazi se mogu aktivirati kroz aktivaciju receptora za prepoznavanje obrazaca (PRR, prema engl. pattern recognition receptors), koji zauzvrat aktiviraju brojne unutarstanične puteve, što može uzrokovati aktivaciju transkripcijskog faktora NF-κB. S druge strane, makrofazi izlučuju faktore rasta, kao što je TGFβ, a intraartikularno ubrizgavanje TGFβ u koljena miševa može dovesti do fibroze i povećanog formiranja osteofita. Stoga se čini da su eksperimentalna liječenja usmjerena na makrofage zanimljiva buduća meta u liječenju OA.

Mehanizmi nastanka boli kod osteoartritisa

Iako je OA poznat iz antičkog doba, mehanizmi koji su u podlozi nastanka OA boli još uvijek nisu u potpunosti razjašnjeni. Bol u OA može biti povremena (intermitentna) i konstantna. Konstantna bol je neprekidan bolan osjećaj, dok je povremena bol karakterizirana kao jaka, ali prolazna. Pacijent s OA može imati trajnu bol bez ikakve namjerne stimulacije. Ako mehanički podražaji poput pokreta ili palpacije zgloba izazivaju bol (što nije slučaj sa zdravim zglobom) pacijent je u stanju patološke mehaničke hiperalgezije, a ako bezbolni topli ili hladni podražaji izazivaju bol, pacijent ima toplinsku hiperalgeziju. Osnova za hiperalgezije je senzitizacija nociceptorskog sustava za podražaje pri čemu je prag podražaja nociceptivnih neurona (a time i prag za izazivanje boli) smanjen, a reakcija na štetne podražaje povišena. Dokazani su i drugi mehanizmi koji mogu imati ključnu ulogu za nastanak boli, njihovo poznavanje neophodno je za unaprjeđenje liječenja OA.

Biomahanički model boli u OA

Najpoznatiji biomehanički model boli u OA opisuje tipičnu bol koja se pojačava pokretom i nošenjem tereta, pri čemu se OA smatra mehaničkim stanjem trošenja temeljenim na patološkom gubitku zglobne hrskavice. Taj model opisuje neprimjerenu mišićnu snagu kao uzrok pogoršanja bolova u osoba s OA-om zbog čega liječenje podrazumijeva vježbe jačanja mišića, primjenu ortoza te u završnoj fazi bolesti zamjenu zgloba totalnom endoprotezom (TEP). Mehanizmi koji dovode do smanjenja bolova nakon TEP-a još uvijek nisu u potpunosti jasni. Smatra se da je analgezija nakon TEP-a uvjetovana presijecanjem subhondralnih živaca te se uklanjanjem bolesne hrskavice i subhondralne kosti uspostavlja biomehanička i kemijska barijera između sinovijalne šupljine i koštane srži. Međutim, TEP nije primjenjiv za sve zglobove, niti je uspješna u svih bolesnika (5% bolesnika nakon TEP-a kuka i do 20% bolesnika nakon TEP-e koljena nije zadovoljno analgetskim učinkom operacije). Navedeno ukazuje na moguće nove patološke mehanizme koji slijede nakon operacije ili na trajne mehanizme boli OA koji se artroplastikom ne rješavaju.

Razumijevanje biomehaničkog modela nastanka boli u OA dovelo je do razvoja novih tretmana koji se mogu svrstati u liječenje upale, subhondralne kosti ili osjetnih živaca.

Upalni model boli u OA

Proupalni citokini kao glavni medijatori upale u osteoartritisu igraju važnu ulogu u generiranju boli djelujući na periferne senzorne neurone, ali i na neurone u kralježničnoj moždini. Smatra se da neutralizacija proupalnih citokina usporava proces OA, a posljedično tome reducira i bol. Međutim, rezultati istraživanja na eksperimentalnim modelima i ljudima pokazali su da neutralizacija citokina može smanjiti bol znatno prije nego što dovede do usporavanja samog procesa bolesti. Ova zapažanja sugeriraju da određeni citokini imaju izravnu ulogu u stvaranju i održavanju boli. Naime, proupalni citokini (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-17) kao medijatori boli izravno djeluju na nociceptivni sustav tako što: (a) nociceptivni osjetni neuroni izražavaju receptore za proupalne citokine i primjena proupalnih citokina brzo mijenja ekscitabilnost, ionske struje i sustav glasnika ovih neurona (b) ubrizgavanje citokina u normalno tkivo pobuđuje bolove kod budnih životinja i pojačava reakciju nociceptivnih osjetilnih vlakana; (c) neutralizacija citokina može smanjiti bol znatno prije slabljenja upalnog procesa. Dakle, citokini pridonose boli neizravno preko upalnog procesa uzrokujući oslobađanje mnogih posrednika koji djeluju na neurone (primjerice prostaglandina), ali i izravno djelujući na same neurone (slika 1).Izravni učinci citokina na nociceptivna živčana vlakna imaju potencijalno nekoliko važnih posljedica. Bolno stanje može odražavati ne samo proces bolesti u zglobu nego i izravan utjecaj citokina na živčani sustav. U tom je kontekstu vrijedno naglasiti da su citokini također važni posrednici neuropatske boli koja potječe od ozljede ili bolesti samih neurona. Dakle, hipotetski, citokini mogu također inducirati dugoročne patološke promjene na živčanim vlaknima tj. mnoga stanja kronične boli povezana s bolestima zglobova pokazuju promjene u živčanom sustav.

Citokini utječu na nociceptivne neurone u upaljenim zglobovima; međutim, citokini mogu imati utjecaj na neurone i na drugim mjestima. Prvo, tijekom artritisa makrofazi i druge upalne stanice mogu invadirati ganglije dorzalnih korijena u kojima su stanična tijela senzornih neurona. Drugo, citokine mogu producirani glija stanica leđne moždine koja se može aktivirati tijekom zglobne bolesti.

Dakle, patološke promjene zgloba mogu dovesti do toga da citokini unutar CNS-a budu uključeni u stvaranje boli i drugih simptoma. Konačno, spinalni citokini mogu utjecati na patologiju periferije modificiranjem eferentnih neuronskih sustava koji djeluju na periferna tkiva (Slika 2). 

Induciranjem trajne senzitizacije nociceptivnih osjetnih neurona (C i dio Aδ-vlakana) za mehaničke podražaje u zglobu (proces koji se naziva periferna senzitizacija) ovi citokini značajno pridonose postojanoj hiperalgeziji tipičnoj za OA. Uz to, oslobađanje citokina povezano s bolešću podržava stvaranje središnje senzitizacije u leđnoj moždini. Terapijska neutralizacija proupalnih citokina stoga ne samo da smanjuje proces upale, nego može izravno smanjiti hiperalgeziju i bol promjenom neurona.

Poznato je da različiti citokini imaju različito djelovanje na neurone. Neutralizacija TNF-α, smanjuje mehaničku i termičku hiperalgeziju zgloba. Neutralizacija IL-1β umanjuje toplinsku hiperalgeziju, dok neutralizacija IL-6 i IL-17 uglavnom smanjuje mehaničku hiperalgeziju.

Ti se različiti učinci djelomično objašnjavaju utjecajem na različite ciljne molekule u osjetnim neuronima. Na primjer, u kultiviranim osjetnim neuronima TNF-α i IL-1β pojačava ekspresiju TRPV1 ionskih kanala (engl. transient receptor potential ion, TRPV1) koji su uključeni u transdukciju toplinskih podražaja, u skladu s učinkom tih citokina u toplinskoj hiperalgeziji. Suprotno tome, IL-17 pojačava ekspresiju TRPV4 ionskog kanala koji ima ulogu transdukciji mehaničkih podražaja. Dakle, čini se da analgetički potencijal neutralizacije citokina ovisi o tome koji citokin sudjeluje u određenom stanju boli.

Slijedeća istraživanja trebala bi pojasniti mogu li citokini u mozgu također biti uključeni u generiranje boli. Primjerice, TNF-α ima značajni utjecaj na sinaptičke funkcije u moždanim regijama kao što je hipocampus te postoji mogućnost da su promjene TNF-α djelomično odgovorne za simptome udružene s kroničnom upalom.

Farmakoterapija osteoartritisa

U OA dobro je poznata analgetska uloga sistemske i lokalne primjene nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAR). Nadalje, u svrhu smanjenja bolova te protuupalnog djelovanja u bolesnika s OA-om intraartrikularno se primjenjuju glukokortikoidi iako njihovi učinci mogu biti kratkotrajni, a ponavljajuća primjena ima rizik pogoršavanja strukturnnih oštećenja, primjerice moguć je razvoj avaskularne nekroze. Ostali lijekovi za koje je poznato da imaju protuupalnu aktivnost koja modificiraju bolest u RA (hidroksiklorokin ili metotreksat) pružaju određenu nadu u liječenju OA, ali čekaju se daljnja istraživanja. Međutim, za razliku od RA učinkovitost blokade TNF-α u OA, bilo da se primjenjuju sistemski ili i. a. ubrizgavanjem nije se pokazala učinkovita.

Promjene subhondralne kosti i bol U OA

Subhondralna kost privlači sve veću pozornost kao potencijalna meta liječenja boli u OA. Rezultati istraživanja dokazuju povezanost MR-om objektiviziranih lezija koštane moždine (engl. bone marrow lesions, BML) i boli u OA. BML predstavljaju regije povećane metaboličke aktivnosti i povećane pregradnje kostiju što ukazuje na to da je OA povezan s povećanom aktivnošću osteoklasta u subhondralnoj kosti. U prilog navedenom govori podatak da su brojni inhibitori osteoklasta pokazali analgetsku učinkovitost u predkliničkim studijama, uključujući bisfosfonate, osteoprotegerin i katepsin K inhibitore. Grupa autora je dokazala djelotvornost jedne infuzije zolendronata u smanjenju boli kroz 6 mjeseci u podskupini bolesnika s OA koljena koji su imali MR objektivizirane lezije subhondralne kosti. Još jedno randomizirano, kontrolirano istraživanje pokazalo je analgetsku učinkovitost neridronata u smanjenju OA boli. Stroncij, koji ima jedinstveni dualni anabolički i antikatabolički učinak na kost također je smanjio leziju koštane moždine i pokazao učinak smanjenja boli u OA, ali potencijalni kardiovaskularni rizici ograničavaju primjenu ovog lijeka u kliničkoj praksi.

Bol u OA može biti naizmjenična ili stalna. Naizmjenična OA bol je tipično mehanička primjerice tijekom opterećenja ozlijeđenog dijela tijela ili tijekom hodanja i posredovana je brzo provodljivim mijeliniziranim živčanim vlaknima. Precizni molekularni putovi nociceptivne mehanotransdukcije nisu u potpunosti jasni, ali vjerojatno uključuju ionske kanale kao što je TRPA1, kratki prolazni receptorski potencijalni kanal 3 (TRPC3) ili Piezo2. Mehanotransdukcija također zahtijeva interakciju između živaca i pomoćnih stanica. Inhibiranje mehanotransdukcije predstavlja atraktivnu opciju za smanjenje boli u OA što se koristi od strane nefarmakoloških intervencija koje raspoređuju mehanička naprezanja preko cijelog područja zgloba primjenom ortoza ili osteotomijom.

Periferni živčani sustav i bol u OA

Promjena u procesiranju nociceptivne signalizacije koja vodi do pojačavanja boli sve više se spominje kao jedan od mogućih mehanizama kojima bol u OA koljena može postati kronična. Senzitizacija tj. aktivacija perifernih ili središnjih nociceptivnih neurona, prema kvantitativnom senzornom testiranju pojačava osjetljivost na bol te je povezana s jačinom bolova neovisno o težini OA koljena. Pretpostavlja se da na senzitizaciju može utjecati genetska predispozicija s generalno nižim pragom za bol. Moguće je da samo određene patološke značajke OA poput onih upalnih ili onih koje odražavaju mehaničku leziju subhondralne kosti (koja je bogato inervirana nociceptorima) dovode do senzitizacije. Mehanizmi po kojima se u ljudi javlja senzorna aktivacija nisu potpuno razjašnjeni. Na životinjskim modelima, trajni upalni podražaji ili mehanička ozljeda tkiva može dovesti do periferne i središnje senzitizacije. Recentnim istraživanjem u ljudi dokazalo se da upala unutar koljena, povezana sa sinovitisom i izljevom, može pridonijeti perifernoj i središnjoj senzitizacija u OA koljena, što je u skladu sa studijama životinjskih modela OA. Nasuprot tome, rezultati istog istraživanja u ljudi pokazali su da lezija koštane srži, koja može imati mješovitu patologiju, uključujući mikrotraume, fibrozu i žarišta nekroze ne pridonosi senzitizaciji boli u OA koljena.

Budući da je senzitizacija povezana s jačinom boli u OA koljena i potencijalno može pridonijeti prijelazu iz akutne u kroničnu, trajnu bol, sprečavanje razvoja senzitizacije bilo bi potencijalno učinkovito i novo sredstvo za sprečavanje pogoršanja boli u OA koljena. Rani tretman upale u OA koljena može stoga biti razumna strategija za ispitivanje prevencije senzitizacije i time smanjenja težine boli.

Intraartikularna injekcija lidokaina dovodi do privremene analgezije dijelom kroz neselektivnu blokadu natrijevih kanala. Podvrste natrijevih kanala uključene u nociceptivnu bol uključuju Na_v1.7. Antagonisti Na_v1.7 su pokazali analgetsku učinkovitost u pretkliničkim modelima, no klinički razvoj Na_v1.7 inhibitora ograničen je nuspojavama uključujući aritmiju i sedaciju vjerojatno dijelom kroz unakrsne reaktivnosti s drugim podvrstama natrijevih kanala (npr. Na_v1.6). U klinička ispitivanja za neuropatsku bol u OA uključeni su selektivni antagonisti za Na_v1.7 koji teže prelaze krvno-moždanu barijeru.

Klinička važnost periferne senzitizacije za bol u OA potvrđena je analgetskom djelotvornošću tri različita antitijela (tanezumab, fulranumab i fasinumab) koja blokiraju faktor rasta živca (engl. nerve growth factor, NGF) u osoba s OA.

Molekule koje ciljaju NGF putove i neurotropne receptore, kao što je tropomiozinska receptorska kinaza A (Trk, eng. Tropomyosin receptor kinase), predstavljaju visok udio recentnih patenata za nove modele liječenja OA boli. Analgezija antitijelima koja blokiraju NGF je bila značajna (učinkovitost veća od placeba, veća od učinkovitosti NSAR) i održiva tijekom ponovljene primjene tijekom mjeseci u OA koljena i OA kuka te u križobolji. Ostali pristupi NGF putovima su usredotočeni na male molekule inhibitore TrkA kinaze. Problem je u nedostatku specifičnosti prema TrkA u odnosu na druge TrK receptore.  Nedavno su mali alosterični TrkA inhibitori su opisani sa preko sto puta većom selektivnošću za TrkA u odnosu na TrkB i TrkC, pa čak i većom specifičnošću u odnosu na druge tirozin kinazne receptore. Pretklinički podatci sugeriraju da neselektivna ili selektivna inhibicija TrkA može osigurati analgetske učinke antitijela koja blokiraju faktor rasta živca.

Precizni molekularni i stanični mehanizmi kojima periferna senzibilizacija pridonosi boli u OA i dalje ostaju nejasni, što ostavlja mogućnost da specifični molekularni ciljevi osim TrkA također mogu osigurati učinkovito analgetsko djelovanje. TrkA je zajednički izražen s tranzitornim receptorskim potencijalnim kationskim kanalom podobitelji V člana 1 (engl. transient receptor potential cation channel subfamily, TRPV1) i s peptidom povezanim s kalcitoninskim genom (engl. calcitonin gene-related peptide, CGRP), na osjetnim živcima koji također izražavaju CGRP receptore. NGF inducira fosforilaciju, povećanu ekspresiju, a time i povećanu aktivnost TRPV1. TRPV1 inhibitori malih molekula nisu pokazali OA analgetsku aktivnost u RCT-ima, iako su možda nuspojave, na meti (npr. hipertermija) i vjerojatno van mete (npr. hepatotoksičnost), spriječile primjenu doza adekvatnih za klinički značajno olakšanje boli. Nadalje, TRPV1 inhibitori koji su selektivni za rad osjetnih živaca, ali ne i za termoregulaciju, nastavljaju se razvijati. NGF također povećava ekspresiju CGRP-a, koja pridonosi perifernoj senzibilizaciji u modelima štakora s OA. Antagonisti CGRP receptora malih molekula bili su u ispitivanjima također ograničeni jetrenom toksičnošću. U novije vrijeme, antitijela koja blokiraju CGRP pokazala su u RCT-ovima djelotvornost u profilaksi migrene, dok je rezultat ispitivanja jednog od CGRP antitijela u blokadi boli u OA bio negativan.

Blokada faktora rasta živaca je moguća terapijska opcija za liječenje kronične boli uzrokovane osteoartritisom, ali također vjerojatno može pružiti unaprijeđenu alternativu za pacijente s kroničnom neuropatskom boli uzrokovanom drugom bolesti.

Središnji živčani sustav i neuropatska komponenta kronične boli u OA

U osoba s OA često je prisutan utjecaj središnje senzitizacije tj. povećane aktivnosti središnjih nociceptora kao odgovor na normalne primarne aferentne ulaze. Središnji mehanizmi boli specifični su za neuropatsku bol u kojoj je povećana vremenska sumacija (pojačani intenzitet boli koji se osjeća pri ponovljenoj primjeni podražaja jednakog intenziteta). Povećani intenzitet i raspodjela sekundarne hiperalgezije oko primarnog žarišta oštećenja i povećana amplituda refleksa povlačenja fleksora sugeriraju spinalnu senzibilizaciju po analogiji sa sličnim pojavama uočenim u pokusnih životinja. Spinalna senzibilizacija je djelomično posredovana aktivacijom receptora za N-metil-D-asparaginsku kiselinu (NMDA), ali je farmakološka blokada NMDA receptora primjerice s ketaminom, povezana s nuspojavama zbog čega je isključena klinička primjena u OA. Fenotipovi boli u OA djelomično ovise o integritetu središnjih inhibicijskih i facilitirajućih putova koji dolaze iznad leđne moždine. Osobe s OA često prikazuju oslabljenu uvjetovanu modulaciju boli (eng. Conditioned pain modulation, CPM), pri čemu drugi bolni podražaj ne uspijeva suzbiti intenzitet boli izazvan testnim podražajem. Smanjenje CPM-a može se očitovati oslabljenom silaznom inhibicijom. Silazna kontrola djelomično je posredovana putovima serotonina i dopamina te inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina/noradrenalina mogu imati analgetsku korist za neuropatsku bol kod osoba s oštećenjima CPM. Pregabalin, unatoč tome što pokazuje korist u drugim centralno posredovanim bolnim stanjima, poput fibromialgije, pokazao je odsutnost analgetskog učinka u jednom istraživanju u ljudi s OA kuka ili koljena. To bi moglo značiti da je središnja bol glavni čimbenik bolova u OA samo kod manjeg dijela pacijenata. Duloksetin, selektivni inhibitor ponovnog preuzimanja serotonin/noradrenalina (SSNRI), pokazao je značajnu analgetsku učinkovitost u osoba s OA. Sveukupna učinkovitost bila je mala u usporedbi s placebom, što vjerojatno odražava heterogenost odgovora među pojedincima. Placebo analgezija također je moguća opcija aktiviranja endogenih analgetskih putova kroz psihološke (npr. kognitivne) mehanizme.

Bol je u potpunosti subjektivna, definirana kao neugodni osjet i emocionalni odgovor na stvarno ili potencijalno oštećenje tkiva.

Kronična bol u OA je senzorno i emocionalno iskustvo koje može uključiti preklapanje anksioznosti i depresije te je snažno povezana s mišićno-koštanim bolovima. To je višeznačno iskustvo, preplitanje fizičkih karakteristika podražaja s pojedinačnim motivacijskim, emocionalnim i kognitivinim funkcijama. Po definiciji za razliku od akutne boli koja traje par dana do par tjedana kronična bol traje duže od 3 mjeseca. Kronična bol je proces bolesti u kojoj je bol stalan simptom autonomnog poremećaja s neurološkim, psihološkim i fiziološkim komponentama.

Modulacija anksioznosti ili lošeg raspoloženja, bilo farmakološki ili putem kognitivne bihevioralne terapije, može poboljšati ne samo emocionalnu komponentu OA boli, nego  promjenom u središnjoj modulaciji boli može smanjiti i senzornu komponentu OA boli. Međutim, nisu sve klase antidepresiva ili anksiolitika pokazale analgetsku djelotvornost kod OA. Rana istraživanja jasno su pokazala povezanost između kronične boli i centralne senzitizacije te anksioznosti ili depresije. Smatra se da nociceptivni sustav također podržava središnju senzitizaciju. Poznato je nekoliko analgetičkih strategija koje smanjuju dokaze o središnjoj senzitizaciji, primjerice jedna od njih je ugradnja zglobne endoproteze. Nakon uspješne operacije zgloba može se normalizirati smanjenje praga boli testiranog pritiskom ili oslabljena uvjetovana modulacija boli (CPM) posebice u osoba s OA koljena ili kuka. Međutim, povezanost između središnje senzitizacije i boli su, genetski određene, i stoga središnja senzitizacija može prethoditi početku OA, što ukazuje da je nocicepcija samo jedan od nekoliko čimbenika koji dovode do središnjeg povećanja boli. Nadalje, procjenjuje se da do 20% pacijenata nakon artroplastike koljena i 5% pacijenata nakon artroplastike kuka i dalje osjećaju bol te i dalje imaju znakove središnje senzitizacije, sugerirajući da bi jednom razvijena središnja senzitizacija mogla biti neovisna o nocicepciji. U kliničkim i pretkliničkim istraživanjima prikazano je izravno sudjelovanje sinovitisa u razvoju centralne senzitizacije. Tako je primjerice u glodavaca koji su korišteni kao model za bol u OA nakon sinovitisa dokazana središnja senzitizacija. Ostaje mogućnost da citokini ili čimbenici rasta, osim onih klasične uloge u pokretanju upale, mogu generirati središnju senzitizaciju. Neurotropin NGF povećava ekspresiju neurotrofnog faktora (BDNF) izvedenog iz mozga i oslobađa stanice ganglija stražnjih korijena pridonoseći središnjoj senzitizaciji. Aktivacija glija stanica u leđnoj moždini (prvo mikroglija, kasnije popraćeno astrocitozom) i u mozgu razvija se paralelno sa središnjom senzibilizacijom u životinjskih modela OA dok davanje inhibitora glija stanica smanjuje senzitizaciju.

Sistemski učinci na bol u OA

Sistemski čimbenici također pridonose bolovima u OA. Strukturne promjene i bolovi u OA povezani su s indeksom tjelesne mase (BMI) tako da je smanjenje tjelesne mase povezano sa smanjenom boli. Poveznice između BMI i boli u OA mogu biti djelomično objašnjene povećanim biomehaničkim stresom, premda povezanost između BMI i OA bolova u šakama i između BMI i boli koja nije OA (npr. fibromialgija), ukazuju na dodatne mehanizme boli. BMI i bol u OA mogu biti genetski povezani, a adipocitokini koji u pretilih bolesnika cirkuliraju u većim koncentracijama mogli bi pridonijeti neuronskoj senzibilizaciji. Utvrđivanje mehanizama koji povezuju BMI s boli u OA moglo bi dovesti do učinkovitijeg analgetskog liječenja nego što se to realno može postići dijetom.

Literatura

1. Arden, N. & Cooper, C.in Osteoarthritis Handbook (Taylor & Francis, London, 2006).
2. McGuire, D. A., Carter, T. R. & Shelton, W. R. Complex knee reconstruction: osteotomies, ligament reconstruction, transplants, and cartilage treatment options. Arthroscopy 18, 90–103 (2002).
3. Cooper, C. & Arden, N. K. Excess mortality in osteoarthritis. BMJ 342, d1407 (2011).
4. Hochberg, M. C. Mortality in osteoarthritis. Clin. Exp. Rheumatol 26, S120–S124 (2008).
5. Bitton, R. The economic burden of osteoarthritis. Am. J. Manag. Care 15, S230–S235 (2009).
6. Prieto- Alhambra, D. et al. Incidence and risk factors for clinically diagnosed knee, hip and hand osteoarthritis: influences of age, gender and osteoarthritis affecting other joints. Ann. Rheum. Dis. 73, 1659–1664 (2014).
7. Martel- Pelletier, J. et al. Osteoarthritis. Nat. Rev. Dis. Primers 2, 16072 (2016).
8. Scanzello CR, Plaas A, Crow MK. Innate immune system activation in osteoarthritis: is osteoarthritis a chronic wound? Curr Opin Rheumatol 2008;20:565-72.
9. Scanzello CR, Goldring SR. The role of synovitis in osteoarthritis pathogenesis. Bone 2012;51:249-57.
10. Liu-Bryan R. Synovium and the innate inflammatory network in osteoarthritis progression. Curr Rheumatol Rep 2013;15:323.
11. Konttinen YT, Ceponis A, Meri S, Vuorikoski A, Kortekangas P, Sorsa T, et al. Complement in acute and chronic arthritides: assessment of C3c, C9, and protectin (CD59) in synovial membrane. Ann Rheum Dis 1996;55:888-94.
12. Corvetta A, Pomponio G, Rinaldi N, Luchetti MM, Diloreto C, Stramazzotti D. Terminal complement complex in synovial tissue from patients affected by rheumatoid-arthritis, osteoarthritis and acute joint trauma. Clin Exp Rheumatol 1992;10:433-8.
13. Bradley K, North J, Saunders D, Schwaeble W, Jeziorska M, Woolley DE, et al. Synthesis of classical pathway complement components by chondrocytes. Immunology 1996;88:648-56.
14. Wang Q, Rozelle AL, Lepus CM, Scanzello CR, Song JJ, Larsen DM, et al. Identification of a central role for complement in osteoarthritis. Nat Med 2011;17:1674-9.
15. Denoble AE, Huffman KM, Stabler TV, Kelly SJ, Hershfield MS, McDaniel GE, et al. Uric acid is a danger signal of increasing risk for osteoarthritis through inflammasome activation. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108:2088-93.
16. Mosser DM, Edwards JP. Exploring the full spectrum of macrophage activation. Nat Rev Immunol 2008;8:958-69.
17. Murray PJ, Wynn TA. Protective and pathogenic functions of macrophage subsets. Nat Rev Immunol 2011;11:723-37.
18. Amos N, Lauder S, Evans A, Feldmann M, Bondeson J. Adenoviral¸ gene transfer into osteoarthritis synovial cells using the endogenous inhibitor I kappa B alpha reveals that most, but not all, inflammatory and destructive mediators are NF kappa B dependent. Rheumatology 2006;45:1201-9.
19. Schroder K, Tschopp J. The inflammasomes. Cell 2010;140:821-32.
20. Culvenor, A. G.; Wirth, W.; Roth, M.; et al. Predictive Capacity of Thigh Muscle Strength in Symptomatic and/or Radiographic Knee Osteoarthritis Progression: Dana from the Foundation for the National Institutes of Health Osteoarthritis Biomarkers Consortium. Am. J. Phys. Med. Rehabil. 2016, 95 (12), 931–938.
21. Bondeson J, Blom AB, Wainwright S, Hughes C, Caterson B, van den Berg WB: The role of synovial macrophages and macrophage-produced mediators in driving inflammatory and destructive responses in osteoarthritis. Arthritis Rheum 2010, 62:647–657.
22. DeLeo JA, Colburn RW, Nichols M, Malhotra A: Interleukin-6-mediated hyperalgesia/allodynia and increased spinal IL-6 expression in a rat mononeuropathy model. J Interferon Cytokine Res 1996, 16:695–700.
23. Xu XJ, Hao JX, Andell-Jonsson S, Poli V, Bartfai T, Wiesenfeld-Hallin Z: Nociceptive responses in interleukin-6-deficient mice to peripheral inflammation and peripheral nerve section. Cytokine 1997, 12:1028–1033.
24. Sommer C, Schmidt C, George A: Hyperalgesia in experimental neuropathy is dependent on the TNF receptor 1. Exp Neurol 1998, 151:138–142.
25. Phillips K, Clauw DJ: Central pain mechanisms in the rheumatic diseases. Arthritis Rheum 2013, 65:291–302.
26. Inglis JJ, Nissim A, Less DM, Hunt S, Chernajovyky Y, Kidd BL: The differential contribution of tumor necrosis factor to thermal and mechanical hyperalgesia during chronic inflammation. Arthritis Res Ther 2005, 7:R807.
27. Segond von Banchet G, Boettger MK, Fischer N, Gajda M, Bräuer R, Schaible HG: Experimental arthritis causes tumor necrosis factor-alpha-dependent infiltration of macrophages into rat dorsal root ganglia which correlates with pain-related behavior. Pain 2009, 145:151–159.
28. McMahon SB, Malcangio M: Current challenges in glia-pain biology. Neuron 2009, 64:46–54.
29. Boyle DL, Jones TL, Hammaker D, Svensson CI, Rosengren S, Albani S, Sorkin L, Firestein GS: Regulation of peripheral inflammation by spinal p38 MAP kinase in rats. PLoS Med 2006, 3:e338.
30. Boettger MK, Weber K, Grossmann D, Gajda M, Bauer R, Bär KJ, Schulz S, Voss A, Geis C, Bräuer R, Schaible H-G: Spinal TNF-alpha neutralization reduces peripheral inflammation and hyperalgesia and suppresses autonomic responses in experimental arthritis. Arthritis Rheum 2010, 62:1308–1318.
31. Nelson, A. E.; Allen, K. D.; Golightly, Y. M.; et al. A Systematic Review of Recommendations and Guidelines for the Management of Osteoarthritis: The Chronic Osteoarthritis Management Initiative of the U.S. Bone and Joint Initiative. Semin. Arthritis Rheum. 2014, 43 (6), 701–712.
32. Wenham, C. Y.; Grainger, A. J.; Hensor, E. M.; et al. Methotrexate for Pain Relief in Knee Osteoarthritis: An Open-Label Study. Rheumatology (Oxford) 2013, 52 (5),888–892.
33. Kingsbury, S. R.; Tharmanathan, P.; Adamson, J.; et al. Hydroxychloroquine Effectiveness in Reducing Symptoms of Hand Osteoarthritis (HERO): Study Protocol for a Randomized Controlled Trial. Trials 2013, 14, 64.
34. Kingsbury, S. R.; Tharmanathan, P.; Arden, N. K.; et al. Pain Reduction with Oral Methotrexate in Knee Osteoarthritis, a Pragmatic Phase III Trial of Treatment Effectiveness (PROMOTE): Study Protocol for a Randomized Controlled Trial. Trials 2015, 16, 77.
35. Detert, J.; Klaus, P.; Listing, J.; et al. Hydroxychloroquine in Patients with Inflammatory and Erosive Osteoarthritis of the Hands (OA TREAT): Study Protocol for a Randomized Controlled Trial. Trials 2014, 15, 412.
36. Chevalier, X.; Ravaud, P.; Maheu, E.; et al. Adalimumab in Patients with Hand Osteoarthritis Refractory to Analgesics and NSAIDs: A Randomised, Multicentre, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Ann. Rheum. Dis. 2015, 74 (9), 1697–1705.
37. Verbruggen, G.; Wittoek, R.; Vander Cruyssen, B.; et al. Tumour Necrosis Factor Blockade for the Treatment of Erosive Osteoarthritis of the Interphalangeal Finger Joints: A Double Blind, Randomised Trial on Structure Modification. Ann. Rheum. Dis. 2012, 71 (6), 891–898.
38. Grunke, M.; Schulze-Koops, H. Successful Treatment of Inflammatory Knee Osteoarthritis with Tumour Necrosis Factor Blockade. Ann. Rheum. Dis. 2006, 65 (4), 555–556.
39. Zanetti, M.; Bruder, E.; Romero, J.; et al. Bone Marrow Edema Pattern in Osteoarthritic Knees: Correlation between MR Imaging and Histologic Findings. Radiology 2000, 215 (3), 835–840.
40. Prieto-Potin, I.; Largo, R.; Roman-Blas, J. A.; et al. Characterization of Multinucleated Giant Cells in Synovium and Subchondral Bone in Knee Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis. BMC Musculoskelet. Disord. 2015, 16, 226.
41. Sagar, D. R.; Ashraf, S.; Xu, L.; et al. Osteoprotegerin Reduces the Development of Pain Behaviour and Joint Pathology in a Model of Osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2014, 73 (8), 1558–1565.
42. Strassle, B. W.; Mark, L.; Leventhal, L.; et al. Inhibition of Osteoclasts Prevents Cartilage Loss and Pain in a Rat Model of Degenerative Joint Disease. Osteoarthr. Cartil. 2010, 18 (10), 1319–1328.
43. McDougall, J. J.; Schuelert, N.; Bowyer, J. Cathepsin K Inhibition Reduces CTXII Levels and Joint Pain in the Guinea Pig Model of Spontaneous Osteoarthritis. Osteoarthr. Cartil. 2010, 18 (10), 1355–1357.
44. Laslett, L. L.; Dore, D. A.; Quinn, S. J.; et al. Zoledronic Acid Reduces Knee Pain and Bone Marrow Lesions over 1 Year: A Randomised Controlled Trial. Ann. Rheum. Dis. 2012, 71 (8), 1322–1328.
45. Varenna, M.; Zucchi, F.; Failoni, S.; et al. Intravenous Neridronate in the Treatment of Acute Painful Knee Osteoarthritis: A Randomized Controlled Study. Rheumatology (Oxford) 2015, 54 (10), 1826–1832.
46. Pelletier, J. P.; Roubille, C.; Raynauld, J. P.; et al. Disease-Modifying Effect of Strontium Ranelate in a Subset of Patients from the Phase III Knee Osteoarthritis Study SEKOIA Using Quantitative MRI: Reduction in Bone Marrow Lesions Protects against Cartilage Loss. Ann. Rheum. Dis. 2015, 74 (2), 422–429.
47. Reginster, J. Y.; Badurski, J.; Bellamy, N.; et al. Efficacy and Safety of Strontium Ranelate in the Treatment of Knee Osteoarthritis: Results of a Double-Blind, Randomised Placebo-Controlled Trial. Ann. Rheum. Dis. 2013, 72 (2), 179–186.
48. Hawker, G. A.; Stewart, L.; French, M. R.; et al. Understanding the Pain Experience in Hip and Knee Osteoarthritis—An OARSI/OMERACT Initiative. Osteoarthr. Cartil. 2008, 16 (4), 415–422.
49. Moreton, B. J.; Wheeler, M.; Walsh, D. A.; et al. Rasch Analysis of the Intermittent and Constant Osteoarthritis Pain (ICOAP) Scale. Osteoarthr. Cartil. 2012, 20 (10), 1109–1115.
50. McGaraughty, S.; Chu, K. L.; Perner, R. J.; et al. TRPA1 Modulation of Spontaneous and Mechanically Evoked Firing of Spinal Neurons in Uninjured, Osteoarthritic, and Inflamed Rats. Mol. Pain. 2010, 6, 14.
51. Quick, K.; Zhao, J.; Eijkelkamp, N.; et al. TRPC3 and TRPC6 Are Essential for Normal Mechanotransduction in Subsets of Sensory Neurons and Cochlear Hair Cells. Open Biol. 2012, 2 (5), 120068.
52. Eijkelkamp, N.; Linley, J. E.; Torres, J. M.; et al. A Role for Piezo2 in EPAC1-Dependent Mechanical Allodynia. Nat. Commun. 2013, 4, 1682.
53. Wood, J. N.; Eijkelkamp, N. Noxious Mechanosensation—olecules and Circuits. Curr. Opin. Pharmacol. 2012, 12 (1), 4–8.
54. Skou, S. T.; Roos, E. M.; Simonsen, O.; et al. The Efficacy of Non-Surgical Treatment on Pain and Sensitization in Patients with Knee Osteoarthritis: A Pre-Defined Ancillary Analysis from a Randomized Controlled Trial. Osteoarthr. Cartil. 2016, 24 (1), 108–116.
55. Brouwer, R. W.; Huizinga, M. R.; Duivenvoorden, T.; et al. Osteotomy for Treating Knee Osteoarthritis. Cochrane Database Syst. Rev. 2014, 12, CD004019.
56. Lu, Y.; Ma, X.; Sabharwal, R.; et al. The Ion Channel ASIC2 Is Required for Baroreceptor and Autonomic Control of the Circulation. Neuron 2009, 64 (6), 885–897.
57. Bajaj P, Bajaj P, Graven-Nielsen T, Arendt-Nielsen L. Osteoarthritis and its association with muscle hyperalgesia: an experimental controlled study. Pain 2001;93:107–14.
58. Bradley LA, Kersh BC, DeBerry JJ, Deutsch G, Alarcon GA, McLain DA. Lessons from fibromyalgia: abnormal pain sensitivity in knee osteoarthritis. Novartis Found Symp 2004;260:258–70.
59. Imamura M, Imamura ST, Kaziyama HH, Targino RA, Hsing WT, de Souza LP, et al. Impact of nervous system hyperalgesia on pain, disability, and quality of life in patients with knee osteoarthritis: a controlled analysis. Arthritis Rheum 2008;59:1424–31.
60. Lee YC, Lu B, Bathon JM, Haythornthwaite JA, Smith MT, Page GG, et al. Pain sensitivity and pain reactivity in osteoarthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2011;63:320–7.
61. Wessel J. The reliability and validity of pain threshold measurements in osteoarthritis of the knee. Scand J Rheumatol 1995;24:238–42.
62. King CD, Sibille KT, Goodin BR, Cruz-Almeida Y, Glover TL, Bartley E, et al. Experimental pain sensitivity differs as a function of clinical pain severity in symptomatic knee osteoarthritis [published erratum appears in Osteoarthritis Cartilage 2013;21:1811]. Osteoarthritis Cartilage 2013;21:1243–52.
63. Arendt-Nielsen L, Nie H, Laursen MB, Laursen BS, Madeleine P, Simonsen OH, et al. Sensitization in patients with painful knee osteoarthritis. Pain 2010;149:573–81.
64. Arendt-Nielsen L, Egsgaard LL, Petersen KK, Eskehave TN, Graven-Nielsen T, Hoeck HC, et al. A mechanism-based pain sensitivity index to characterize knee osteoarthritis patients with different disease stages and pain levels. Eur J Pain 2015;19:1406–17.
65. Finan PH, Buenaver LF, Bounds SC, Hussain S, Park RJ, Haque UJ, et al. Discordance between pain and radiographic severity in knee osteoarthritis: findings from quantitative sensory testing of central sensitization. Arthritis Rheum 2013;65:363–72.
66. Goode AP, Shi XA, Gracely RH, Renner JB, Jordan JM. Associations between pressure–pain threshold, symptoms, and radiographic knee and hip osteoarthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2014;66:1513–9.
67. Neogi T, Frey-Law L, Scholz J, Niu J, Arendt-Nielsen L, Woolf C, et al. for the Multicenter Osteoarthritis (MOST) Study. Sensitivity and sensitisation in relation to pain severity in knee osteoarthritis: trait or state? Ann Rheum Dis 2015;74:682–8.
68. Sharif Naeini R, Cahill CM, Ribeiro-da-Silva A, Menard HA, Henry JL. Remodelling of spinal nociceptive mechanisms in an animal model of monoarthritis. Eur J Neurosci 2005;22:2005–15.
69. Schaible HG, Schmidt RF, Willis WD. Responses of spinal cord neurones to stimulation of articular afferent fibres in the cat. J Physiol 1986;372:575–93.
70. Schepelmann K, Messlinger K, Schaible HG, Schmidt RF. Inflammatory mediators and nociception in the joint: excitation and sensitization of slowly conducting afferent fibers of cat’s knee by prostaglandin I2. Neuroscience 1992;50:237–47.
71. Schaible HG, Schmidt RF. Effects of an experimental arthritis on the sensory properties of fine articular afferent units. J Neurophysiol 1985;54:1109–22.
72. Grigg P, Schaible HG, Schmidt RF. Mechanical sensitivity of group III and IV afferents from posterior articular nerve in normal and inflamed cat knee. J Neurophysiol 1986;55:635–43.
73. Schaible HG, Schmidt RF. Time course of mechanosensitivity changes in articular afferents during a developing experimental arthritis. J Neurophysiol 1988;60:2180–95.
74. Schaible HG, Schmidt RF. Excitation and sensitization of fine articular afferents from cat’s knee joint by prostaglandin E2. J Physiol 1988;403:91–104.
75. Schuelert N, McDougall JJ. Grading of monosodium iodoacetate-induced osteoarthritis reveals a concentrationdependent sensitization of nociceptors in the knee joint of the rat. Neurosci Lett 2009;465:184–8.
76. Richter F, Natura G, Loser S, Schmidt K, Viisanen H, Schaible HG. Tumor necrosis factor causes persistent sensitization of joint nociceptors to mechanical stimuli in rats. Arthritis Rheum 2010;62:3806–14.
77. Hunter DJ, Gerstenfeld L, Bishop G, Davis AD, Mason ZD, Einhorn TA, et al. Bone marrow lesions from osteoarthritis knees are characterized by sclerotic bone that is less well mineralized.  Arthritis Res Ther 2009;11:R11.
78. Zanetti M, Bruder E, Romero J, Hodler J. Bone marrow edema pattern in osteoarthritic knees: correlation between MR imaging and histologic findings. Radiology 2000;215:835–40.
79. Creamer, P.; Hunt, M.; Dieppe, P. Pain Mechanisms in Osteoarthritis of the Knee: Effect of Intraarticular Anesthetic. J. Rheumatol. 1996, 23 (6), 1031–1036.
80. Hassan, B. S.; Doherty, S. A.; Mockett, S.; et al. Effect of Pain Reduction on Postural Sway, Proprioception, and Quadriceps Strength in Subjects with Knee Osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2002, 61 (5), 422–428.
81. Rahman, W.; Dickenson, A. H. Osteoarthritis-Dependent Changes in Antinociceptive Action of Nav1.7 and Nav1.8 Sodium Channel Blockers: An In Vivo Electrophysiological Study in the Rat. Neuroscience 2015, 295, 103–116.
82. Schnitzer, T. J.; Marks, J. A. A Systematic Review of the Efficacy and General Safety of Antibodies to NGF in the Treatment of OA of the Hip or Knee. Osteoarthr. Cartil. 2015, 23 (Suppl. 1), S8–S17.
83. Gow, J. M.; Tsuji, W. H.; Williams, G. J.; et al. Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Efficacy of AMG 403, a Human Anti-Nerve Growth Factor Monoclonal Antibody, in Two Phase I Studies with Healthy Volunteers and Knee Osteoarthritis Subjects. Arthritis Res. Ther. 2015, 17, 282.
84. Katz, N.; Borenstein, D. G.; Birbara, C.; et al. Efficacy and Safety of Tanezumab in the Treatment of Chronic Low Back Pain. Pain 2011, 152 (10), 2248–2258.
85. Nwosu, L. N.; Mapp, P. I.; Chapman, V.; et al. Blocking the Tropomyosin Receptor Kinase A (TrkA) Receptor Inhibits Pain Behaviour in Two Rat Models of Osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis. 2016, 75 (6), 1246–1254.
86. Xu, L.; Nwosu, L. N.; Mapp, P. I.; et al. The Anti-NGF Antibody muMab 911 Both Prevents and Reverses Pain Behaviour and Subchondral Osteoclast Numbers in a Rat Model of Osteoarthritis Pain. Osteoarthr. Cartil. 2016, 24 (9), 1587–1595.
87. Mapp, P. I.; Walsh, D. A. Mechanisms and Targets of Angiogenesis and Nerve Growth in Osteoarthritis. Nat. Rev. Rheumatol. 2012, 8 (7), 390–398.
88. Bullock, C. M.; Wookey, P.; Bennett, A.; et al. Peripheral Calcitonin Gene-Related Peptide Receptor Activation and Mechanical Sensitization of the Joint in Rat Models of Osteoarthritis Pain. Arthritis Rheumatol. 2014, 66 (8), 2188–2200.
89. Walsh, D. A.; Mapp, P. I.; Kelly, S. Calcitonin Gene-Related Peptide in the Joint: Contributions to Pain and Inflammation. Br. J. Clin. Pharmacol. 2015, 80 (5), 965–978.
90. Arendt-Nielsen, L. Central Sensitization in Humans: Assessment and Pharmacology. Handb. Exp. Pharmacol. 2015, 227, 79–102.
91. Zhou, H. Y.; Chen, S. R.; Pan, H. L. Targeting N-Methyl-D-Aspartate Receptors for Treatment of Neuropathic Pain. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2011, 4 (3), 379–388.
92. Lindstedt, F.; Berrebi, J.; Greayer, E.; et al. Conditioned Pain Modulation Is Associated with Common Polymorphisms in the Serotonin Transporter Gene. PLoS One 2011, 6 (3), e18252.
93. Treister, R.; Pud, D.; Ebstein, R. P.; et al. Association between Polymorphisms in Serotonin and Dopamine Related Genes and endogenous Pain Modulation. J. Pain 2011, 12 (8), 875–883.
94. Yarnitsky, D.; Granot, M.; Nahman-Averbuch, H.; et al. Conditioned Pain Modulation Predicts Duloxetine Efficacy in Painful Diabetic Neuropathy. Pain 2012, 153 (6), 1193–1198.
95. Clair, A.; Emir, B. The Safety and Efficacy of Pregabalin for Treating Subjects with Fibromyalgia and Moderate or Severe Baseline Widespread Pain. Curr. Med. Res. Opin. 2016, 32 (3), 601–609.
96. Jaffe, M.; Young, J. D. I. J. P.; Spiegel, K.; et al. Post-Hoc Results Show Beneficial Effects of Pregabalin in Patients with Osteoarthritis of the Hip. Arthritis Rheum. 2000, S337.
97. Wang, Z. Y.; Shi, S. Y.; Li, S. J.; et al. Efficacy and Safety of Duloxetine on Osteoarthritis Knee Pain: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Pain Med. 2015, 16 (7), 1373–1385.
98. Baliki, M. N.; Geha, P. Y.; Jabakhanji, R.; et al. A Preliminary fMRI Study of Analgesic Treatment in Chronic Back Pain and Knee Osteoarthritis. Mol. Pain 2008, 4, 47.
99. Mochcovitch, M. D.; da Rocha Freire, R. C.; Garcia, R. F.; et al. A Systematic Review of fMRI Studies in Generalized Anxiety Disorder: Evaluating Its Neural and Cognitive Basis. J. Affect. Disord. 2014, 167, 336–342.
100. 100. Behbehani, M. M. Functional Characteristics of the Midbrain Periaqueductal Gray. Progr. Neurobiol. 1995, 46 (6), 575–605.
101. 101. Ang, D. C.; Chakr, R.; Mazzuca, S.; et al. Cognitive-Behavioral Therapy Attenuates Nociceptive Responding in Patients with Fibromyalgia: A Pilot Study. Arthritis Care Res. (Hoboken) 2010, 62 (5), 618–623.
102. 102. Schaible, H. G. Nociceptive Neurons Detect Cytokines in Arthritis. Arthritis Res. Ther. 2014, 16 (5), 470.
103. 103. Graven-Nielsen, T.; Wodehouse, T.; Langford, R. M.; et al. Normalization of Widespread Hyperesthesia and Facilitated Spatial Summation of Deep-Tissue Pain in Knee Osteoarthritis Patients after Knee Replacement. Arthritis Rheum. 2012, 64 (9), 2907–2916.
104. 104. Kosek, E.; Ordeberg, G. Lack of Pressure Pain Modulation by Heterotopic Noxious Conditioning Stimulation in Patients with Painful Osteoarthritis Before, but Not Following, Surgical Pain Relief. Pain 2000, 88 (1), 69–78.
105. 105. Martinez-Jauand, M.; Sitges, C.; Rodriguez, V.; et al. Pain Sensitivity in Fibromyalgia Is Associated with Catechol-OMethyltransferase (COMT) Gene. Eur. J. Pain 2013, 17 (1), 16–27.
106. 106. Sato, H.; Droney, J.; Ross, J.; et al. Gender, Variation in Opioid Receptor Genes and Sensitivity to Experimental Pain. Mol. Pain 2013, 9, 20.
107. 107. Petersen, K. K.; Arendt-Nielsen, L.; Simonsen, O.; et al. Presurgical Assessment of Temporal Summation of Pain Predicts the Development of Chronic Postoperative Pain 12 Months after Total Knee Replacement. Pain 2015, 156 (1), 55–61.
108. 108. Mapp, P. I.; Sagar, D. R.; Ashraf, S.; et al. Differences in Structural and Pain Phenotypes in the Sodium Monoiodoacetate and Meniscal Transection Models of Osteoarthritis. Osteoarthr. Cartil. 2013, 21 (9), 1336–1345.
109. 109. Mannion, R. J.; Costigan, M.; Decosterd, I.; et al. Neurotrophins: Peripherally and Centrally Acting Modulators of Tactile Stimulus-Induced Inflammatory Pain Hypersensitivity. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1999, 96 (16), 9385–9390.
110. 110. Zhang, W.; Nuki, G.; Moskowitz, R. W.; et al. OARSI Recommendations for the Management of Hip and Knee Osteoarthritis: Part III: Changes in Evidence Following Systematic Cumulative Update of Research Published through January 2009. Osteoarthr. Cartil. 2010, 18 (4), 476–499.
111. 111. Cimmino, M. A.; Scarpa, R.; Caporali, R.; et al. Body Mass and Osteoarthritic Pain: Results from a Study in General Practice. Clin. Exp. Rheumatol. 2013, 31 (6), 843–849.
112. 112. Kim, C. H.; Luedtke, C. A.; Vincent, A.; et al. Association of Body Mass Index with Symptom Severity and Quality of Life in Patients with Fibromyalgia. Arthritis Care Res. (Hoboken) 2012, 64 (2), 222–228.
113. 113. Kutlu, S.; Canpolat, S.; Sandal, S.; et al. Effects of Central and Peripheral Administration of Leptin on Pain Threshold in Rats and Mice. Neuroendocrinol. Lett. 2003, 24 (3–4), 193–196.
114. 114. Iannitti, T.; Graham, A.; Dolan, S. Increased Central and Peripheral Inflammation and Inflammatory Hyperalgesia in Zucker Rat Model of Leptin Receptor Deficiency and Genetic Obesity. Exp. Physiol. 2012, 97 (11), 1236–1245.