Uvod

Cilj primjene preventivne terapije je smanjiti frekvenciju, težinu i trajanje napadaja migrene, te spriječiti prekomjerno uzimanje lijekova.

Migrena je jedna od najčešćih glavobolja u populaciji. Njena prevalencija tijekom jedne godine je između 10 ─ 15%, a najviša je u grupi radno sposobnih ljudi. Rekurirajuće migrene mogu znatno utjecati na kvalitetu života jer otežavaju funkcioniranje u radnoj i obiteljskoj sredini. Medikamentozno liječenje migrene može biti akutno ili preventivno, a pacijenti nerijetko zahtijevaju obje vrste liječenja. Cilj primjene preventivne terapije je smanjiti frekvenciju, težinu i trajanje napadaja migrene, te spriječiti prekomjerno uzimanje lijekova. U određenom broju slučajeva postiže se i bolji terapijski odgovor na primjenu lijekova u akutnom napadaju. Sve ovo pridonosi poboljšanju kvalitete života. Nadalje, preventivnim liječenjem moguće je postići smanjenje ukupnih zdravstvenih troškova zajednice, a koji proizlaze iz troškova akutnog liječenja, učestalih posjeta hitnim ambulantama, ponavljanja dijagnostičkih pretraga i hospitalizacija, te izostancima na radnom mjestu.

Opći principi preventivnog liječenja

Uspješna preventivna terapija je ona kojom se postigne redukcija migrenskih napadaja za najmanje 50% u odnosu na period prije započinjanja liječenja.

Preventivno liječenje treba razmotriti u onih pacijenata koji imaju više od tri napadaja migrene tijekom mjesec dana ili jedan napad glavobolje, koji traje dulje od 72 sata. Nadalje, preventivno liječenje je potrebno i kod pacijenata u kojih se primjenom lijekova u akutnom napadaju, u odgovarajućoj dozi, ne postiže zadovoljavajuće liječenje akutnog napadaja ili kod onih kod kojih primjena akutne terapije izaziva neželjene reakcije, slabo ju toleriraju ili je kontraindicirana. Također preventivna terapija je indicirana u pacijenta s migrenama koje su praćene simptomima dugotrajne aure ili hemiplegijom. U slučaju povećane frekvencije napadaja i učestale primjene analgetika (> 10 dana tijekom jednog mjeseca) treba primijeniti profilaksu zbog sprječavanja razvoja glavobolja uzrokovanih prekomjernim uzimanjem lijekova. Također, kod migrenskog infarkta, a nakon isključenja drugih uzroka moždanog udara, potrebno je razmotriti prevenciju.

Preventivna primjena lijekova može se provoditi kroz duži vremenski period ili kratkotrajno, a sama terapija može biti nespecifična ili specifična. Kratkotrajnu preventivnu terapiju primjenjujemo u žena kod kojih se migrena javlja za vrijeme menstrualnog ciklusa. Kod njih se primjenjuju lijekovi koji su dokazano učinkoviti kod akutnih napadaja i to kroz nekoliko dana prije i za vrijeme menstruacije.

U dugotrajnoj preventivnoj terapiji, odabir odgovarajućeg lijeka ovisi o njegovoj učinkovitosti, nuspojavama, kontraindikacijama, troškovima i suradljivosti pacijenta (compliance). U donošenju odluke o vrsti preventivnog lijeka, vrlo važno je razmotriti komorbiditete i moguće interakcije potencijalnih lijekova. Uspješnost liječenja može se procijeniti tek nakon 2 ─ 3 mjeseca liječenja. Uspješna preventivna terapija je ona kojom se postigne redukcija migrenskih napadaja za najmanje 50% u odnosu na period prije započinjanja liječenja. Bez obzira o kojoj se vrsti preventivne terapije radi, njenu daljnju primjenu treba nakon 6 mjeseci do godinu dana liječenja evaluirati, te ju ukinuti u slučajevima zadovoljavajućeg terapijskog učinka lijeka.

Za konačnu odluko o odabiru lijeka za prevenciju migrena, nije manje važan podatak o preferencijama samog pacijenta, mogućoj trudnoći te kasnijem dojenju, kao i ranijim neuspješnim pokušajima liječenja.

Nespecifična profilaktična terapija migrena

Svaki oblik liječenja, pa tako i primjena nespecifične preventivne terapije migrena, zahtijeva individualan pristup, s realnim očekivanjima od konačnog ishoda liječenja.

Migrena se smatra neurološkom bolesti, a sami napadi započinju neuralnom aktivacijom pojedinih jezgara moždanog debla te širenjem kortikalne depresije. Potom slijedi senzitizacija trigeminalnih nocioceptora i aktivacija neurona trigeminocervikalnog kompleksa. Preventivni lijekovi inhibiraju aktivaciju šireće kortikalne depresije, kroz različite mehanizme, kao što su blokiranje kalcijevih ili natrijevih kanala, blokiranjem veza i inhibicijom mataloproteinaza staničnog matriksa. Pojedini lijekovi koji se primjenjuju u liječenju drugih čestih bolesti i stanja dokazali su svoju učinkovitost u prevenciju migrene.

U slučaju odabira nespecifične terapije, liječenje uvijek treba započeti s malom dozom i titrirati ju polako, sve do postizanja doze na koju se razvija terapijski odgovor. Preferira se monoterapija, iako postoje situacije kada se tek kombiniranjem preventivnih lijekova različite vrste, može postići adekvatan terapijski odgovor. Ukoliko se tijekom 2 mjeseca ne postignu očekivanja preventivnog liječenja, indicirano je promijeniti vrstu lijeka. Svaki oblik liječenja, pa tako i primjena nespecifične preventivne terapije migrena, zahtijeva individualan pristup, s realnim očekivanjima od konačnog ishoda liječenja. Međutim, nerijetko dugotrajna primjena oralne nespecifične preventivne terapije, uslijed djelomične djelotvornosti i slabe tolerancije, ne daje očekivane rezultate.

Beta blokatori

Lijekovi koji su djelotvorni u profilaksi migrene su betablokatori (propranolol, metoprolol, timolol i atenolol), a od njih su propranol i metoprolol dokazano visoko učinkoviti. (Razina A)

Kao i za sve nespecifične profilaktične lijekove u migrena, vrijedi pravilo postupnog uvođenja i titriranja doze. Na primjer, liječenje može započeti s propranololom s 40 mg dnevno, podijeljenoj u dvije doze, te se ona postupno može povećavati kroz 12 tjedana do ukupne doze od 320 mg dnevno uz kontrolu krvnog tlaka i pulsa

Za sve betablokatore moguće su nuspojave umor, mučnina, vrtoglavice, smanjena tolerancija napora, depresija. Ne smiju se primjenjivati u onih pacijenata koji boluju od astme, periferne vaskularne bolesti, teške bradikardije ili srčanog bloka.

Antiepileptici

U ovoj skupini lijekova dokazano učinkoviti su topiramat i valproat (Razina A), dok je lamotrigin dokazano učinkovit pretežno u profilaksi migrena s aurom. Uvođenje ove nespecifične terapije također mora biti postupno, te se tako titriranje doze topiramata može započeti s 25 mg podijeljeno u dvije doze, potom se postupno svakih tjedan dana može povisiti doza za 25 mg, do maksimalne od 2 x 100mg. Česte su međutim nuspojave poput problema s koncentracijom, parestezija, mučnine, umora i anoreksije. Uvijek treba misliti i na mogućnost uzrokovanja metaboličke acidoze, te nastanka bubrežnih kamenaca, akutne miopije i glaukoma. Na - valproat se pokazao koristan u profilaksi atipične i prolongirane migrene, a najčešće nuspojave njegove primjene su mučnina, povećanje tjelesne težine, tremor, gubitak kose, hiperamonemija. Kontraindiciran je u pacijenata s teškom bolesti jetre i pankreatitisom. Oba ova antiepileptika se ne preporučuju kao terapija u žena generativne dobi, s obzirom na njihov visok teratogeni rizik. Također, dokazan je negativan utjecaj na kasniji kognitivni razvoj djece majki koje su tijekom trudnoće uzimale valproat što je dodatno smanjio primjenu valproata u ovoj skupini pacijentica.

Antidepresivi

Važna skupina profilaktičkih lijekova su antidepresivi, od kojih je učinkovitost dokazana kod amitriptilina, potom venlafaksina, te fluoksetina (Razina B), a osobito radi postojanja psihijatrijskih bolesti poput postraumatskog stresnog poremećaja, depresije, anksioznosti, a koje su često udružene s kroničnim glavoboljama.

Amitriptilin se ubraja u skupinu tricikličkih antidepresiva te se preferira u pacijenata s kombiniranim kroničnim tenzijskim glavoboljama, neuropatskom boli, te kroničnom boli u leđima i depresiji. Liječenje je obično učinkovito u dozama od 20 do 75 mg dnevno. Primjenu je potrebno započeti s malim dozama, najbolje u večernjim satima radi sedirajućeg učinka lijeka. Češće nuspojave su suha usta, metalni okus, konstipacija, konfuzija, palpitacije, urinarna retencija, zatim povećanje tjelesne težine, ortostatska hipotenzija, promjene u EKG-u, smanjenje praga za pojavu epileptičnih napadaja. Stariji pacijenti mogu razviti delirij i smeteno stanje, te primjena ovih lijekova kod njih zahtijeva oprez.

Venlafaksin je selektivni inhibitor preuzimanja serotonina i noradrenalina, koji se pokazao također učinkovitim u prevenciji migrena. Primjena započinje s manjom dozom od 75 mg podijeljenom u dvije doze do ukupne doze od 150 mg dnevno.

Blokatori kalcijskih kanala

Manje učinkovitu skupinu profilaktičnih lijekova čine blokatori kalcijevih kanala (verapamil, flunarazin). Lijek flunariazin odobren je za primjenu u Europi, te se može uzimati u dozi od 5 do 10 mg dnevno, prije spavanja, a najčešća nuspojava je povećanje tjelesne težine. 

Blokatori angioteninskog receptora i ACE inhibitori

Određenu efikasnost su pokazali lizinopril i kandesaratan (Razina C), te se trebaju razmotriti u pacijenata koji s migrenama istovremeno imaju i komorbiditete poput cerebrovaskularnih komplikacija kao što su npr. hipertenzija, koronarna bolest, moždani udar.

Ostala terapija

Dokazana je učinkovitost triptana i nesteroidnih protuupalnih lijekova (zolmitriptan, naproksen) u smanjenju pojave, intenziteta i trajanja migrena povezanih s menstruacijskim ciklusom. Onabotulinumtoksin A odobren je za preventivno liječenje kroničnih migrena. Kao komplementarna terapija, određenu učinkovitost pokazali su magnezij i vitamin B2.

Specifična profilaktična terapija

Peptid povezan s kalcitoninskim genom (engl. calcitonin gene - releted petid, CGRP) ima značajnu ulogu u patofiziologiji migrena. On je potentan vazodilator i važan neurotransmitor trigeminovaskularnog sustava. Oslobađa se tijekom napadaja migrena. Kao specifična terapija migrena, razvijena su monoklonska antitijela koja za cilj imaju vezanje na CGRP ligand ili njegov receptor, te tako imaju neutralizirajući efekt na ekscesivno CGRP otpuštanje u trigeminalnim osjetnim živčanim vlaknima za vrijeme napadaja migrene. U primjeni su do sada od strane FDA (Agencije za hranu i lijekove SAD-a), odobrena CGRP antitijela: fremanezumab, erenumab, galcanezumab i eptinezumab. Sva 4 lijeka su u kliničkim studijama dokazali efikasnost i sigurnost kao i dobru toleranciju od strane uključenih ispitanika s rekurentnom i kroničnom migrenom.

U našoj zemlji dostupni su fremanezumab i erenumab. Nijedan od do sada odobrenih monoklonskih preventivnih lijekova za migrene, ne zahtijeva titraciju doze. Svi postižu brzo terapijski učinak, a djelotvorni su i kod onih pacijenata s migrenom kod kojih nije postignuta odgovarajuće redukcija broja napadaja ranije primjenjivanim preventivnim terapijskim opcijama. S obzirom da njihov metabolizam ne ovisi o jetrenoj ili bubrežnoj funkciji, ne ulaze u interakciju s drugim lijekovima. Najčešće nuspojave su blage do umjerene kožne reakcije na mjestu primjene, a u vidu javljanja crvenila, boli, svrbeža, otekline ili osipa. Terapijski učinak ove skupine lijekova procjenjuje se na osnovu svih do sada poznatih čimbenika praćenja učinkovitosti preventivne terapije pacijenata s migrenama, s naglaskom na učestalost glavobolja odnosno ukupan broj dana s glavoboljom tijekom jednog mjeseca, zatim funkcionalnu sposobnost i kvalitetu života. Za onu specifičnu preventivnu terapiju koja se primjenjuje 1 puta mjesečno, očekivanu terapijsku djelotvornost, preporuča se procijeniti nakon 3 mjeseca primjene, a za fremanzumab koji se može primjenjivati i svakih 3 mjeseca, procjenu treba provesti nakon 6 mjeseci od započinjanja liječenja.

Fremanzumab

Dostupan je u 2 doze (225mg i 625 mg) upravo s ciljem odabira primjene jednom ili svaka tri mjeseca. U provedenim kliničkim studijama dokazao se učinkovitim u liječenju migrena pacijenata kod kojih nije bilo moguće postići zadovoljavajući terapijski odgovor unatoč primjeni do četiri različite vrste nespecifičnih preventivnih lijekova.

Erenumab

Erenumab se veže za CGRP receptor, dok ostala 3 monoklonska antitjela se vežu na CGRP ligand. Dostupan je u dvije doze (70 mg i 140 mg), i svaka od njih može biti doza s kojom se liječenje započinje.

Zaključak

Preventivna terapija ima važnu ulogu u liječenju migrena. Adekvatnim odabirom lijeka u profilaksi, broj napadaja migrene, duljina trajanja i intenzitet boli mogu biti reducirani, a odgovor na primijenjenu terapiju u akutnom napadaju učinkovitiji. Sve ovo vodi poboljšanju kvalitete života naših pacijenata i smanjenju ukupnih zdravstvenih troškova.

Mnogi nespecifični preventivni lijekovi, dostupni su dugi niz godina a njihov ispravan odabir ovisi o drugim komorbiditetima, te podnošljivosti od strane pacijenata.

Zahvaljujući dugogodišnjim kliničkim istraživanjima, razvijeni su specifični preventivni lijekovi koji su do sada pokazali visoku učinkovitost, dobru toleranciju i mali broj neželjenih reakcija.

Literatura

1. Silberstein SD. Preventive Migraine Treatment. Continuum (Minneap Minn). 2015;21(4 Headache):973‐989. doi:10.1212/CON.0000000000000199
2. Abu-Arafeh I, Hershey AD, Diener HC, Tassorelli C, Clinical Trials Standing Committee and the Child and Adolescent Standing Committee of the International Headache Society.Guidelines of the International Headache Society for controlled trials of preventive treatment of migraine in children and adolescents, 1st edition. Cephalalgia. 2019 Jun; 39(7):803-816. Epub 2019 Apr
3. American Headache Society. The American Headache Society Position Statement On Integrating New Migraine Treatments Into Clinical Practice. Headache. 2019 Jan;59(1):1-18. doi: 10.1111/head.13456. Epub 2018 Dec 10.
4. Ferrari MD, Diener HC, Ning X, Galic M, Cohen JM, Yang R, et al. Fremanezumab versus placebo for migraine prevention in patients with documented failure to up to four migraine preventive medication classes (FOCUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet. 2019;394(10203):1030. Epub 2019 Aug 16.
5. Dodick DW, Goadsby PJ, Spierings EL, et al. Safety and efficacy of LY2951742, a monoclonal antibody to calcitonin gene-related peptide, for the prevention of migraine: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Neurol 2014; 13 (9): 885– 892. doi:10.1016/S1474-4422(14)70128-0. [PubMed] [Google Scholar]
6. Diener H-C , Holle-Lee1 D , Nägel1 S , Dresler T, Gaul C, Göbel H et al..Treatment of migraine attacks and prevention of migraine: Guidelines by the German Migraine and Headache Society and the German Society of Neurology. Clinical & Translational Neuroscience January–June 2019: 1–40 ª The Author(s) 2019. Article reuse guidelines: sagepub.com/journals-permissions DOI: 10.1177/2514183X18823377 journals.sagepub.com/home/ctn
7. Silberstein SD, Dodick DW, Bigal ME, Yeung PP, Goadsby PJ, Blankenbiller T, et al. Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic Migraine. N Engl J Med. 2017 Nov 30. 377 (22):2113-2122. [Medline].
8. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, Carter JN, Ailani J, Conley RR. Evaluation of Galcanezumab for the Prevention of Episodic Migraine: The EVOLVE-1 Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2018 Sep 1. 75 (9):1080-1088. [Medline]
9. Ashina M, Saper J, Cady R, Schaeffler BA, Biondi DM, Hirman J, et al. Eptinezumab in episodic migraine: A randomized, double-blind, placebo-controlled study (PROMISE-1). Cephalalgia. 2020 Feb 19. 333102420905132. [Medline]
10. https://emedicine.medscape.com/article/1142556-treatment#d11