Uvod

Osobe koje boluju od "kronične migrene" imaju glavobolje najmanje 15 dana u mjesecu, uključujući najmanje 8 napadaja u mjesecu. U prosjeku imaju 22 glavobolje mjesečno.

Izraz migrena potječe od starogrčke riječi hemikranios, što znači "pola glave", naglašavajući jednostranu raspodjelu boli u glavi koja je prisutna u  60% – 75% ljudi s migrenom.

Ova bolest je visoko onesposobljavajuća i široko rasprostranjena te utječe na socijalni život, svakodnevni rad, fizičko i emocionalno stanje bolesnika. 

Migrena spada u skupinu primarnih glavobolja (prema Međunarodnoj klasifikaciji glavobolja - ICHD-3), dok se napad migrene može sastojati od četiri faze: premonitorne faze, aure, faze glavobolje i postdromalne faze. 

Osim same glavobolje, "faza glavobolje" sastoji se od kombinacije fotofobije, fonofobije, osmofobije, kožne alodinije, mučnine i povraćanja (iako osmofobija nije dio formalnih dijagnostičkih kriterija za migrenu, kada je prisutna, smatra se vrlo specifičnom za poremećaj).

Više od 90% pacijenata s migrenom prijavljuje reduciranu sposobnost funkcioniranja tijekom napadaja, dok 53% pacijenata prijavljuje tešku nesposobnost koja zahtijeva mirovanje u krevetu. Približno 31% pacijenata s migrenom propuste najmanje jedan dan s posla ili škole zbog migrene u periodu od tri mjeseca.

Neizravni troškovi migrene povezani su sa smanjenom produktivnošću i gubitkom radnih dana te su izračunati na 13 milijardi dolara godišnje.

Migrena ima jednogodišnju prevalenciju od 12% u općoj populaciji, uključujući 18% žena i 6% muškaraca. Prevalencija migrene tijekom života iznosi oko 33% u žena i 13% u muškaraca.

Najveća učestalost migrene za oba spola događa se u četvrtom desetljeću života.

Gruba jednogodišnja prevalencija primarnih glavobolja u Hrvatskoj iznosi 39,9%; raspon u Europi i Sjevernoj Americi je između 13,4 i 87,3%. Jednogodišnja prevalencija migrene prilagođena dobi i spolu u našoj državi je 6,2%. Prevalencija migrene s aurom u našoj državi je 2,5%.

Postoji genetska predispozicija za razvoj migrene. U usporedbi s općom populacijom, srodnici prvog koljena osoba koje boluju od migrene bez aure imaju oko dva puta veću vjerojatnost razvijanja  migrene bez aure, dok srodnici prvog koljena osoba koje boluju od migrene s aurom imaju oko četiri puta veću vjerojatnost razvijanja migrene s aurom.

Migrena može biti epizodična ili kronična. Većina ljudi s migrenom ima napadaje 1-4 puta mjesečno. To se smatra "epizodičnom migrenom", što znači da imaju glavobolje manje od 15 dana mjesečno. Međutim, 2% opće populacije boluje od "kronične migrene", što znači da imaju glavobolje najmanje 15 dana u mjesecu, uključujući najmanje 8 napadaja u mjesecu koji imaju simptome napadaja migrene. Osobe s kroničnom migrenom u prosjeku imaju 22 glavobolje mjesečno.

Klinička slika

Okidači migrenskog napada

Najčešće identificirani okidači migrenskog napadaja uključuju emocionalni stres, fluktuacije spolnih hormona, propušteni obroci, vremenski čimbenici, poremećaji spavanja, određeni mirisi, određeni vidni podražaji, alkohol, napetost mišića, tjelesna vježba i pregrijavanje.

Prodromalna faza

Prodromalna faza prethodi glavobolji, obično počinje 1 − 2 sata prije početka migrenske glavobolje.

Prodromalna faza prethodi glavobolji, obično počinje 1 − 2 sata prije početka migrenske glavobolje. Najčešći prodromalni simptomi uključuju umor, blagu kognitivnu disfunkciju, razdražljivost, bol u vratu, osjetljivost na svjetlost i buku, zamagljen vid, pretjerano zijevanje i pretjeranu žeđ. Kada su simptomi primijećeni od bolesnika, u 75% vremena se razvije migrenozna glavobolja unutar sljedećih nekoliko dana.

Aura

Tipični simptomi aure razvijaju se i napreduju postupno tijekom nekoliko minuta, a zatim se povlače unutar 60 minuta.

Tipični simptomi aure razvijaju se i napreduju postupno tijekom nekoliko minuta, a zatim se povlače unutar 60 minuta. Razrješenje simptoma aure često se podudara s pojavom glavobolje. Mnogo rjeđe, simptomi aure se mogu pojaviti tijekom faze glavobolje napadaja migrene, nakon faze glavobolje, ili u odsutnosti glavobolje u potpunosti (“acefalgična migrena” ili “aura bez glavobolje”).

Vizualni fenomeni najčešći su simptom aure, koji je prijavilo više od 80% pacijenata s aurom migrene. Kao i svi simptomi migrenske aure, vizualni simptomi polako napreduju, krećući se preko vidnog polja. Vizualne aure sastoje se od pozitivnih simptoma poput bljeskanja svjetla i valovitih linija (“scintilirajući skotom”), nakon čega često slijede negativni skotomi unutar iste distribucije prethodnih pozitivnih vizualnih fenomena.

Senzorna aura, drugi je najčešći tip aure, te je kao i vizualna, karakterizirana pozitivnim simptomima (parestezijama) i pratećim negativnim simptomima (utrnulost), koji se polako šire ili migriraju. Osjetna aura je obično jednostrana i simptomi počinju u šaci, a zatim se polagano šire ipsilateralno rukom do ramena i lica uz zahvaćanje jezika. Brzina širenja osjetne aure važna je kako bi se razlikovala od senzornog napadaja i senzornog poremećaja TIA-e.

Nakon senzorne aure, sljedeći najčešći tip je jezična aura. Ekspresivna disfazija, uključujući parafazične pogreške, najčešći su jezični simptomi migrenske aure.

 

Kada je prisutna jednostrana motorička slabost s aurom, dijagnoza je "hemiplegična migrena". Motorna slabost hemiplegične migrene najčešće zahvaća šaku i ruku.

Kada je prisutna jednostrana motorička slabost s aurom, dijagnoza je "hemiplegična migrena". Motorna slabost hemiplegične migrene najčešće zahvaća šaku i ruku. Uz hemiparezu, mora postojati barem još jedan simptom aure, uključujući vizualni, senzorni ili jezično/govorni simptom. Kao i kod svih migrenskih aura, simptomi aure hemiplegične migrene se sporo šire tijekom nekoliko minuta, pri čemu se svaki simptom povlači unutar 60 minuta.

Kada se aura sastoji od najmanje dva simptoma moždanog debla, ali nema motoričkih ili retinalnih simptoma, dijagnoza je "migrena s aurom moždanog debla" (prethodno nazvana "bazilarna migrena"). Migrena s aurom moždanog debla sastoji se od kombinacije potpuno reverzibilnih vizualnih , senzornih i jezičnih simptoma s najmanje dva simptoma moždanog debla uključujući dizartriju, vrtoglavicu, tinitus, hipoakuziju, diplopiju, ataksiju i smanjenu razinu svijesti. Svaki simptom aure nestaje unutar 60 minuta.

 

Faza glavobolje

Neliječena faza migrenske glavobolje obično traje od 4 do 72 sata. Kada je napad migrene iscrpljujući i traje dulje od 72 sata, dijagnosticira se status migrenosus.

Migrenska glavobolja je tipično umjerena do jaka jednostrana pulsirajuća bol koja se pogoršava rutinskim fizičkim aktivnostima. Osim glavobolje, bolesnici su preosjetljivi na vizualne, slušne, olfaktorne i somatosenzorne podražaje, što često rezultira time da bolesnik s migrenom želi odmor u mračnoj i tihoj prostoriji. Mučnina, povraćanje i bol u vratu česti su popratni događaji. Migrenska glavobolja se može biti lokalizirana u bilo kojem području glave, dominantno retro i periorbitalna mjesta, frontalnu, okcipitalnu, temporalnu i parijetalnu regiju. Bol je jednostrana u 60-75% bolesnika. Često bol počinje jednostrano, a zatim postaje bilateralna kako napad migrene traje. Bol se najčešće opisuje kao pulsirajuća, ali su česte i druge karakteristike boli. Intenzitet glavobolje se povećava tijekom otprilike 90 minuta prije nego što dosegne umjereni do jak intenzitet. Bol se kod većine bolesnika pojačava tjelesnom aktivnošću. Mirisi često dovode do olfaktorne preosjetljivosti uključuju parfeme, mirise hrane i dim cigareta.

Iskustvo ne bolnih podražaja (npr. pranje lica, češljanje kose) kao bolnih na koži poznato je kao kožna alodinija, koja se razvija u oko dvije trećine bolesnika s migrenom. Prisutnost alodinije tijekom napada obično predviđa manje robustan odgovor na akutne tretmane.

Mučnina je prisutna tijekom napada migrene u većine bolesnika, a povraćanje se javlja u oko polovice.

Neliječena faza migrenske glavobolje obično traje od 4 do 72 sata, a većina nestaje unutar jednog dana ili nakon noćnog sna. Kada je napad migrene iscrpljujući i traje dulje od 72 sata, dijagnosticira se status migrenosus.

 

Postdromalna faza

Za pravilno prepoznavanje, dijagnosticiranje i liječenje migrenskih bolesnika izuzetno je važna suradnja ljekarnika, liječnika obiteljske medicine i specijalista neurologa.

Većina bolesnika s migrenom nastavlja imati simptome migrene i do 24 sata nakon povlačenja migrenske glavobolje. Konstelacija simptoma, koju pacijenti obično nazivaju "migrenski mamurluk", vrlo je slična onim simptomima koji se doživljavaju tijekom premonitorne faze napada migrene. Simptomi često uključuju umor, blagu kognitivnu disfunkciju, atipično raspoloženje, generaliziranu slabost, osjećaj vrtoglavice, ukočenost vrata, preosjetljivost na svjetlo i zvuk te pretjeranu žeđ.

Za pravilno prepoznavanje, dijagnosticiranje i liječenje migrenskih bolesnika izuzetno je važna suradnja ljekarnika, liječnika obiteljske medicine i specijalista neurologa.

Izvor tablica: Darija Mahović, Matea Bračić, Lukrecija Jakuš. Dijagnostički kriteriji i klasifikacija migrene. Medicus 2021;30:39-44

Specijalist neurolog može prema potrebi bolesniku s migrenom prepisati specifičnu akutnu terapiju (triptani) i/ili profilaktičku terapiju.

Profilaktička terapija migrene dijeli se na nespecifičnu (lijekovi koji nisu primarno razvijeni za liječenje migrene) i specifičnu (razvijeni za prevenciju migrene djelovanjem na CGRP i CGRP receptor).

U specifičnu profilaksu migrene spadaju erenumab (djeluje ciljano na CGRP receptor), fremanezumab i galkanezumab (vežu se na ligand).

Rizici neliječenja migrene uključuju kronifikaciju (neadekvatno liječenje akutne migrene može udvostručiti rizik od progresije), glavobolju uzrokovanu prekomjernim uzimanjem lijekova (MOH), te moždani udar.

 

Prikaz bolesnice s glavoboljom

S obzirom na neuspješnost do tada nespecifične profilaktičke terapije migrene, u dogovoru s bolesnicom u terapiju se uvodi fremanezumab u dozi od 225 mg 1 x mjesečno u supkutanoj primjeni.

Radi se o ženi u dobi od 26 godina koja od 10. godine života ima glavobolje koje su se u početku javljale 1x mjesečno, po tipu stezanja, VSA 2-3/10, bez mučnine, foto ili fonofobije i mogle su se kupirati peroralnim nesteroidnim antiinflamatornim lijekovima.

S 20 godina javila se prva glavobolja s jednostranom (desnostranom), retrobulbarnom lokalizacijom, pulsirajućeg karaktera trajanja po nekoliko sati uz koju se javljala mučnina. Prije samog početka glavobolje navodila je čudan osjećaj neizvjesnosti, „kao da će se nešto dogoditi“, ponekad je imala poteškoće i s govorom (u sferi ekspresivne disfazije) koje su prethodile glavobolji. Opisane glavobolje su se nastavile javljati 3 − 4 x mjesečno, pokušaji kupiranja NSAIL lijekovima su bili bezuspješni. Uvedena je triptanska terapija (rizatriptan 5 mg).

Sa 25 godina glavobolje postaju intenzivnije, intenzitetom (VAS 8/10) i pojavnošću (7 − 8 x mjesečno) što bolesnici otežava svakodnevno funkcioniranje. Glavobolje su dalje jednostrane uz pojavu mučnine i povraćanja te foto i fonofobije, te uz intoleranciju fizičke aktivnosti tijekom glavobolje. Glavobolje traju po cijeli dan ako ne uzme rizatriptan. Nakon primjene rizatriptana dolazi do redukcije intenziteta i trajanja glavobolje.  

Učinjena je radioneurološka obrada (MR mozga s MRA) koja je bila uredna.

Radi češće pojavnosti i intenziviranja glavobolja uvedena je profilaktička terapija amitriptilinom do dnevne doze od 100 mg per os kroz 6 mjeseci, međutim, ne dolazi do značajnije redukcije broja glavobolja.

S obzirom na neuspješnost do tada nespecifične profilaktičke terapije migrene, u dogovoru s bolesnicom u terapiju se uvodi fremanezumab u dozi od 225 mg 1 x mjesečno u supkutanoj primjeni.

Na prvoj kontroli nakon 3 mjeseca, bolesnica navodi manju pojavnost glavobolja, što se vidi i prema dnevniku glavobolja (prvi mjesec primjene imala je 6 migrenoznih glavobolja, drugi mjesec 4 glavobolje te zadnji mjesec samo 2 migrenozne glavobolje). Reduciran je i intenzitet glavobolja. Bolesnica je zadovoljna terapijom i ne navodi ozbiljnije nuspojave.

Sljedeća kontrola je planirana za 3 mjeseca.

Rasprava

Temeljna prednost CGRP antitijela proizlazi iz njihovog dugog poluživota koje omogućuje mjesečnu ili rjeđu aplikaciju lijeka, što može značajno poboljšati postojanost liječenja i njegovu učinkovitost.

Migrena je izrazito rasprostranjen i onesposobljavajući neurološki poremećaj koji se manifestira kao povremeni napadaji jake glavobolje i popraćen je pridruženim simptomima ometanja aktivnosti, mučnine/povraćanja i osjetljivosti na svjetlo i zvuk.

Svi klasični oralni preventivni tretmani uključujući tricikličke antidepresive, beta blokatore, 5-HT2 antagoniste, ergote i antiepileptike nisu primarno razvijeni za migrenu i pružaju 50% smanjenje broja mjesečnih dana migrenske boli samo do 45% oboljelih od migrene, te također imaju nisku adherenciju zbog loše podnošljivosti. Postojanost i prestanak uzimanja lijeka ispitani su u retrospektivnoj analizi i rezultati ukazuju na nisku postojanost u početku korištenja lijeka te visoku vjerojatnost prekida liječenja unutar 6 mjeseci.

Zbog temeljne uloge CGRP-a u održavanju neuroinflamacije i središnje senzibilizacije na putu od trigeminalnog ganglija i moždanog debla do viših regija uključenih u patofiziologiju migrene, razvijena su nova monoklonska protutijela prema CGRP-u i njegovom receptoru. Potencijalne dugoročne učinke blokiranja CGRP-a još treba proučiti, ali temeljna prednost ovih antitijela proizlazi iz njihovog dugog poluživota koje omogućuje mjesečnu ili rjeđu aplikaciju lijeka, što može značajno poboljšati postojanost liječenja i njegovu učinkovitost. Stoga, anti-CGRP monoklonska protutijela mogu predstavljati učinkovit alat u terapiji „nereagirajuće“ migrene.

Literatura

1. Kelman, L. (2005), Migraine Pain Location: A Tertiary Care Study of 1283 Migraineurs. Headache: The Journal of Head and Face Pain, 45: 1038-1047. 
2. Wöber-Bingöl C, Wöber C, Karwautz A, Auterith A, Serim M, Zebenholzer K, Aydinkoc K, Kienbacher C, Wanner C, Wessely P. Clinical features of migraine: a cross-sectional study in patients aged three to sixty-nine. Cephalalgia. 2004 Jan;24(1):12-7
3. Lipton RB, Stewart WF, Diamond S, Diamond ML, Reed M. Prevalence and burden of migraine in the United States: data from the American Migraine Study II. Headache. 2001 Jul-Aug;41(7):646-57.
4. Rasmussen B. Epidemiology of Headache. Cephalalgia. 1995;15(1):44-67.
5. Lipton RB, Bigal ME, Diamond M, Freitag F, Reed ML, Stewart WF; AMPP Advisory Group. Migraine prevalence, disease burden, and the need for preventive therapy. Neurology. 2007 Jan 30;68(5):343-9.
6.  Launer LJ, Terwindt GM, Ferrari MD. The prevalence and characteristics of migraine in a population-based cohort: the GEM study. Neurology. 1999 Aug 11;53(3):537-42.
7. Olsen TS. Pathophysiology of the migraine aura: the spreading depression theory. Brain. 1995 Feb;118 ( Pt 1):307-8.
8. Russell, M.B., Iselius, L. & Olesen, J. Inheritance of migraine investigated by complex segregation analysis. Hum Genet 96, 726–730 (1995). 
9. Natoli JL, Manack A, Dean B, Butler Q, Turkel CC, Stovner L, Lipton RB. Global prevalence of chronic migraine: a systematic review. Cephalalgia. 2010 May;30(5):599-609.
10. Eriksen, M., Thomsen, L. and Russell, M. (2004), Prognosis of migraine with aura. Cephalalgia, 24: 18-22.
11. Ashkenazi A, Silberstein S, Jakubowski M, Burstein R. Improved Identification of Allodynic Migraine Patients Using a Questionnaire. Cephalalgia. 2007;27(4):325-329.
12. Bigal ME, Serrano D, Buse D, Scher A, Stewart WF, Lipton RB. Acute migraine medications and evolution from episodic to chronic migraine: a longitudinal population-based study. Headache. 2008 Sep;48(8):1157-68.
13. Stewart WF, Wood C, Reed ML, Roy J, Lipton RB; AMPP Advisory Group. Cumulative lifetime migraine incidence in women and men. Cephalalgia. 2008 Nov;28(11):1170-8.
14. Kelman, L. and Tanis, D. (2006), The relationship between migraine pain and other associated symptoms. Cephalalgia, 26: 548-553. 
15. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia 2018;31:1–211.
16. Vuković, Vlasta; Plavec, Davor; Pavelin, Sanda; Jančuljak, Davor; Ivanković, Mira; Demarin, Vida (2010). Prevalence of Migraine, Probable Migraine and Tension-Type Headache in the Croatian Population. Neuroepidemiology, 35(1), 59–65.
17. Nancy J. Newman & Joseph Jankovic & John C. Mazziotta & Scott L Pomeroy; Bradley and Daroffs Neurology in Clinical Practice, 8^th edition,  2021.
18. D'Amico D, Tepper SJ. Prophylaxis of migraine: general principles and patient acceptance. Neuropsychiatr Dis Treat. 2008 Dec;4(6):1155-67.
19. Hepp Z, Dodick DW, Varon SF, Chia J, Matthew N, Gillard P, Hansen RN, Devine EB. Persistence and switching patterns of oral migraine prophylactic medications among patients with chronic migraine: A retrospective claims analysis. Cephalalgia. 2017 Apr;37(5):470-485.
20. Mahović D, Bračić M, Jakuš L. Dijagnostički kriteriji i klasifikacija migrene. Medicus 2021;30:39-44.