Općenito o migreni

Uz unilateralnu, pulsirajuću glavobolju javljaju se mučnina, povraćanje, povećana osjetljivost na zvukove, svjetlost, kretanje, mirise i hranu.

Migrena se definira kao primarna, funkcionalna, periodička, srednje jaka do jaka glavobolja koja bez terapije traje između četiri i 72 sata. Aktivacija trigeminovaskularnog sustava uzrokuje oslobađanje neurotransmitora i neuropeptida te dovodi do glavobolja karakterističnih za migrenu. Serotonin i peptid povezan s genom za kalcitonin (CGRP) moduliraju prijenos boli i vaskularni tonus. Po Međunarodnoj klasifikaciji glavobolje 2018. godine migrene se dijele na migrene bez aure i migrene s aurom. Aura je neurološki deficit koji često prethodi glavobolji. Najčešća je vidna aura uz gubitak dijela vidnog polja ili isprekidane linije u vidnom polju. Bolesnik može imati osjećaj utrnulosti ili mravinjanja pojedinog dijela tijela ili može imati smetnje govora. Nakon aure slijedi glavobolja. Uz unilateralnu, pulsirajuću glavobolju javljaju se mučnina, povraćanje, povećana osjetljivost na zvukove, svjetlost, kretanje, mirise i hranu.

Liječenje migrene

Liječenje migrene usmjereno je na prekidanje boli ili na prevenciju napadaja. Glavni pristup liječenja akutne migrene ranije je bila stupnjevita terapija koja se primjenjivala ovisno o težini migrenoznog napadaja, intenzitetu boli i stupnju onesposobljenja. Stupnjeviti pristup podrazumijeva prvu liniju liječenja neopioidnim analgeticima, nesteroidnim protuupalnim lijekovima i drugim bezreceptnim lijekovima. Bolesnike je važno savjetovati da lijek uzmu na početku napadaja u dovoljno visokoj dozi. Doze nekih analgetika su: paracetamola 1000 mg, ibuprofena 200 − 800 mg, acetilsalicilatne kiseline 1000 mg, naproksena 500 − 1000 mg, diklofenaka 50 − 100 mg. Tijekom primjene acetilsalicilatne kiseline, ibuprofena, naproksena kao i diklofenaka zbog gastrointestinalnih nuspojava nužna je primjena lijekova za gastroprotekciju. Stratificirani pristup terapiji pokazao se učinkovitiji i podrazumijeva primjenu specifičnih antimigrenika, triptana.

Primjena multikomponentnih (kombiniranih) analgetika pokazala je veću učinkovitost od primjene monokomponentnih analgetika. Da bi spriječili razvoj glavobolje uzrokovane prekomjernom uporabom lijekova preporuča se ograničena primjena multikomponentnih analgetika maksimalno 10 dana, a monokomponentnih analgetika 15 dana.

Klinička ispitivanja su proučavala kombinaciju triptana s nesteroidnim protuupalnim lijekovima, posebno kombinacije sumatriptana i naproksena. Sustavni pregledi pokazali su da je kombinacija sumatriptan-naproksen učinkovitija u otklanjanju migrenozne glavobolje od primjene placeba, sumatriptana ili naproksena u monoterapiji. Triptani uzrokuju vazokonstrikciju kranijalnih, ali i koronarnih arterija što predstavlja rizik mogućih kardiovaskularnih nuspojava. Stoga je primjena triptana u kardiovaskularnih bolesnika kontraindicirana. Za pacijente s migrenom i pridruženim kardiovaskularnim bolestima razvijaju se agonisti 5-HT1F receptora bez vazokonstriktorskih učinaka.

U slučajevima kada učestalost napadaja traje dva dana mjesečno ili dulje te ako je terapija pojedinih napada neučinkovita, primjenjuje se klasična (nespecifična) preventivna terapija koja podrazumijeva svakodnevno uzimanje terapije neovisno o napadaju. Preventivna terapija pridonosi smanjenju učestalosti, trajanja i intenziteta migrenozne glavobolje. Najčešći razlog niskog stupnja adherencije prema propisanoj preventivnoj terapiji su nuspojave. Klasična preventivna terapija uključuje antihipertenzive (propranolol, metoprolol, flunarizin), antidepresive (amitriptilin, venlafaksin) i antiepileptike (topiramat, natrijev valproat). U Europi se flunarizin smatra lijekom prvog izora za prevenciju migrene. 

Preventivna terapija mirene

Prema Europskim smjernicama u svrhu specifične preventivne terapije primjenjuje se nova skupina lijekova u bolesnika s više od četiri migrenozna napadaja mjesečno, a u kojih su primijenjena barem dva nespecifična preventivna lijeka koja se ukidaju zbog neučinkovitosti ili nuspojava. Prednost ove terapije jest supkutana aplikacija jednom mjesečno ili jednom u tri mjeseca. Specifična preventivna terapija podrazumijeva monoklonska protutijela koja ciljaju CGRP ili su antagonisti CGRP receptora preko kojih CGRP djeluje. CGRP je prisutan u središnjem i perifernom živčanom sustavu. Modulira prijenos boli i uzrokuje vazodilataciju. Statistički signifikantnu učinkovitost pokazali su erenumab, fremanezumab i galkanezumab. Preventivno liječenje ne mora biti doživotno. Ukoliko primjena samo jednog lijeka ne poboljšava stanje bolesnika primjenjuje se kombinirana terapija. 

Neki bezreceptni lijekovi i dodatci prehrani poput melatonina i probiotika široko se upotrebljavaju u profilaksi migrenoznih glavobolja zbog prihvatljivog profila nuspojava, iako postoje ograničeni dokazi koji podupiru njihovu uporabu kao preventivnu suplementaciju. Stupanj kliničkih dokaza „C“ navodi se za koenzim Q 10, riboflavin i magnezij.

Objavljene su studije o utjecaju kateholamina (noradrenalin, adrenalin i dopamin) te kontraceptiva u nastanku migrene. Nefarmakološke mjere koje su korisne u prevenciji napadaja migrene su izbjegavanje alkohola, kofeina i stresa kao okidača. Čimbenici rizika koji pridonose smanjenju učestalosti i intenziteta napadaja su: gubitak tjelesne mase, uzimanje dovoljno vode, dovoljno sna i prilagodba na stres.

Prikaz bolesnika s glavoboljom

Bolesnik u dobi od 36 godina ima glavobolje od petnaeste godine. Uz glavobolje, godinama ima tremor ruku. Glavobolje su se javljale dva do tri puta mjesečno. Imao je periode od dva do tri mjeseca bez glavobolja. Glavobolje su se javljale u predjelu čela i to više na desnoj strani uz mučninu, ponekad praćene povraćanjem. Glavoboljama je prethodila vidna aura uz smetnje vida, titranja pred očima i suženja vidnog polja. U obiteljskoj anamnezi otac i baka imali su glavobolje.

Bolesnik od tada godinama uzima simptomatsku farmakoterapiju. U migrenoznim atakama uzimao je sumatriptan te nesteroidne protuupalne lijekove, najčešće diklofenak i ibuprofen. Prije dvije godine u farmakoterapiji migrenoznih ataka sumatriptan je zamijenjen zolmitriptanom. U farmakoterapiji je uz zolmitriptan imao paracetamol ili ibuprofen s pantoprazolom, a kod izražene mučnine i povraćanja tietilperazin. Godinama je imao dvije do tri migrenske glavobolje mjesečno.

U posljednje tri godine bolesnik ima propisan proporanolol u profilaktičkoj terapiji. Propranolol je u prvom tjednu terapije uveden dva puta na dan u dozama od 20 mg. Sljedeći tjedan povećana je jutarnja i večernja doza na 40 mg. Unutar prvih devet mjeseci glavobolje su bile rjeđe i manje izražene bez smetnji vida. Nakon deset mjeseci profilaktičke terapije imao je jednu migrenoznu glavobolju uz smetnje vida i suženje vidnog polja. Jedna migrenozna glavobolja javila se i u sljedećem mjesecu terapije. Glavobolji je također prethodila vidna aura uz smetnje vida, suženje vidnog polja i titranje pred očima u trajanju od sat vremena. Nakon godine dana terapije propranololom, bolesnik je u sljedeća tri mjeseca imao četiri blaže glavobolje u kojima je uzimao zolmitriptan te ibuprofen s pantoprazolom.

LIJEK	DOZIRANJE	INDIKACIJA
propranolol tbl. 40 mg	1, 0, 1	profilaksa migrene
zolmitriptan rasp. tbl. 2,5 mg	po potrebi	akutni napad migrene
tietilperazin čepić 6,5 mg	po potrebi	mučnina, povraćanje
ibuprofen film. tbl. 600 mg	po potrebi	akutni napad migrene
pantoprazol 20 mg	po potrebi	gastroptrotekcija

U daljnjem periodu bolesnik nije imao migrenozne glavobolje, a tremor ruku se smanjio. Nakon tri godine profilaktičke terapije propranololom, isti se ukida iz terapije.

Najčešće korištena skupina lijekova u profilaktičkom liječenju migrene su beta-blokatori. Kod 50 % bolesnika dovode do smanjenja učestalosti napadaja za više od 50 %. Dokazi upućuju na učinkovitost neselektivnog beta-blokatora propranolola i selektivnog beta-blokatora metoprolola. Mehanizmi antimigrenskog djelovanja nisu posve objašnjeni. Liječenje ne mora biti doživotno.

Tablete propranolola najbolje je primijeniti prije obroka dva ili tri puta dnevno. Tableta se može razdijeliti na dvije jednake doze. Terapiju propranolom treba započeti s najnižom dozom uz postupno povećanje u tjednim intervalima. Primjereni terapijski odgovor obično se iskazuje u rasponu ukupnih dnevnih doza od 80 − 160 mg. Također, isključivanje propranolola provodi se polako i postupno. Doze se postupno smanjuju svakih nekoliko dana, a liječenje se može prekinuti tek nakon najmanje dva tjedna. Tablete propranolola sadrže laktozu pa ih bolesnici s nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze/galaktoze  ne smiju uzimati.

Propranolol se brzo apsorbira te za 60 do 90 minuta doseže maksimalne koncentracije u plazmi. Od 90 do 95 % se veže za proteine plazme. Mali dio nemetaboliziranog lijeka i metaboliti izlučuju se urinom. 

Propranolol se metabolizira putem CYP2D6, CYP1A2 i CYP2C19. Potreban je oprez kod istodobne primjene s lijekovima koji utječu na metabolizam propranolola preko tih enzima citokroma P450 zbog mogućih klinički značajnih interakcija, pojave toksičnosti te promjene  učinkovitosti lijekova. Moguće su interakcije s lijekovima kao što su imipramin, klorpromazin, ciprofloksacin, flukonazol, fluoksetin, fluvoksamin, diazepam, izoniazid, ritonavir, fenitoin, fenobarbital, teofilin, kinidin, propafenon, rifampicin, varfarin, tioridazin, nifedipin, lacidipin. Potrebno je prilagoditi doze lijekova. Pušenje duhana može umanjiti učinke beta-blokatora. Ukoliko bolesnik nastavi s pušenjem potrebno je povećati dozu beta blokatora ili primijeniti odgovarajući kardioselektivni beta blokator.

Propranolol je neselektivni blokator beta adrenergičkih receptora. U jednakoj mjeri djeluje na beta-1 adrenergičke receptore (srčane) i beta-2 adrenergičke receptore (bronhijalni, glatki mišići krvnih žila). Zbog beta adrenergičke blokade povećava se otpor u dišnim putovima zbog bronhokonstrikcije.

Najčešće ozbiljne nuspojave posljedica su blokade beta adrenergičkih receptora i to: kongestivno zatajivanje srca i bronhospazam. Nuspojave kod primjene beta-blokatora su hipotenzija, bradikardija, bronhospazam, impotencija, pospanost, umor, depresija, poremećaji pamćenja, halucinacije te noćne more.

Kontraindikacije za primjenu propranolola uključuju bronhalnu astmu, kroničnu opstruktivnu bolest pluća, istodobnu primjenu MAO inhibitora, zatajenje srca, tešku sinusnu bradikardiju, AV blok drugog ili trećeg stupnja, kardiogeni šok te dijabetes. Primjena propranolola i MAO inhibitora je kontraindicirana zbog moguće pojave izrazite hipotenzije. Kod terapije s haloperidololm zabilježene su teška hipotenzija i srčani zastoj. Hipotenzivni učinak se povećava s istodobnom primjenom drugih antihipertenzivnih lijekova, diuretika, tricikličkih antidepresiva, nitroglicerina i vazodilatatora. Oprez je potreban u istodobnoj primjeni s antiaritmicima kao što je lidokain, amiodaron, verapamil ili nifedipin čija primjena može dovesti do teške hipotenzije, bradikardije i srčanog zatajenja. Potreban je oprez kod istodobne primjene propranolola i hipoglikemijskih lijekova. Propranolol može smanjiti klirens i povisiti plazmatske koncentracije varfarina. Propranolol inhibira metabolizam rizatriptana te mu značajno može  povisiti plazmatske koncentracije. Primjena treba biti odvojena za dva sata. Preporuča se redukcija doze. Fluvoksamin inhibira oksidativni metabolizam i povisuje koncentraciju propranolola u plazmi što može rezultirati teškom tahikardijom. Propranolol smanjuje klirens i posljedično povisuje koncentraciju teofilina u plazmi.

Preporučenu dozu zolmitriptana od 2,5 mg potrebno je uzeti na početku migrenozne glavobolje. Kada se simptomi migrene ponovno pojave unutar 24 sata može se uzeti druga doza. Ukoliko učinak doze od 2,5 mg nije zadovoljavajući, slijedeći napadaji mogu se liječiti dozom od 5 mg. Ukupna dnevna doza ne bi trebala prijeći 10 mg. Zolmitriptan nije indiciran u sprječavanju migrene. Treba izbjegavati primjenu drugih 5HT1B/1D agonista unutar 24 sata od primjene zolmitriptana. Tablete zolmitriptana sadrže laktozu. Bolesnici s poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek. Zolmitriptan se ne preporuča kod djece, adolescenata te bolesnika iznad 65 godina. Potreban je oprez u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre i bubrega.

Učinak zolmitriptana primijećen je već jedan sat nakon primjene u 40 − 50 % bolesnika dok je kod 75 − 80 % bolesnika primijećen nakon četiri sata. Kod 45 % bolesnika potpuni prestanak glavobolje zabilježen je dva sata nakon primijenjene doze. Zolmitriptan se metabolizira putem CYP1A2 te su moguće interakcije s inhibitorima ili induktorima tog jetrenog enzima.  

Zolmitriptan je kontraindiciran kod umjerene ili teške hipertenzije te blage nekontrolirane hipertenzije. Ne bi se smio primjenjivati kod bolesnika koji su preboljeli moždani udar ili tranzitorni ishemični napad.

Triptani su agonisti 5-HT1B i 5-HT1D serotoninskih receptora. Serotonin (5-hidroksitriptamin, 5-HT) je identificiran i opisan 1948. godine. Tek su 1984. godine identificirani serotoninski receptori. Serotoninski receptori prisutni su i u ljudskom očnom tkivu te u unutarnjem uhu. Povezuje ih se s vidnim i audiovestibularnim simptomima povezanim s migrenom. Postoji sedam podtipova (5-HT1 - 5-HT7) od kojih su 5-HT1, 5-HT2 i 5-HT3 receptori uključeni u nocicepciju budući da su izraženi u senzornim neuronima. 5HT1B i 5-HT1D receptori nalaze se na ljudskim trigeminalnim ganglijima i trigeminalnim živcima. Na trigeminalnim živcima su 5-HT1D receptori koji se protežu periferno do duralne vaskulature i centralno do trigeminalnih jezgri moždanog debla.

Zbog periferne lokalizacije 5-HT1D receptora inhibiraju trigeminalne živce i sprječavaju otpuštanje vazoaktivnog neuropeptida. Na taj način centralno prekidaju prijenos signala boli od krvnih žila do osjetilnih neurona smještenih u moždanom deblu. Pretpostavlja se da triptani djeluju preko tri mehanizma. Periferno blokiraju oslobađanje CGRP i tvari P, moduliraju neurone drugog reda u trigeminovaskularnom putu i dovode do vazokonstrikcije. Periferno, aktivnost triptana na serotoninskim 5-HT1B receptorima dovodi do vazokonstrikcije i smanjuje bol izazvanu kranijalnom vazodilatacijom. Aktivacija 5-HT1D receptora na okončinama trigeminalnih živaca blokira oslobađanje vazoaktivnih peptida, uključujući CGRP i tvar P koji pridonose razvoju neurogene upale. Centralno, triptani smanjuju aktivaciju neurona drugog reda u trigeminalnoj jezgri te otežavaju širenje nociceptivnih signala u više regije mozga.

Terapijski učinci ibuprofena rezultat su inhibitornog učinka na ciklooksigenazu. Tako dolazi do smanjenja sinteze prostaglandina te ublažavanja boli, upale i povišene tjelesne temperature. Bolesnike je važno savjetovati da lijek uzmu na početku napadaja u dovoljno visokoj dozi. Ukupna dnevna doza ne smije premašiti 2400 mg u podijeljenim dozama. Ibuprofen se treba uzeti s dosta vode, ne smije se drobiti ili lomiti. Kako bi se postigao brži početak djelovanja može se uzeti na prazan želudac. Zbog povećanog rizika od nuspojava u probavnom sustavu potrebno je primijeniti kombiniranu terapiju sa zaštitnim lijekovima npr. inhibitorima protonske pumpe. Treba razmotriti smanjenje doze ibuprofena ako se istodobno primjenjuje s potentnim inhibitorom CYP2C9 npr. vorikonazolom i flukonazololm. Kontraindiciran je u bolesnika s teškim zatajenjem srca, bubrega ili jetre te aktivnim ili recidivirajućim peptičkim vrijedom kao i krvarenjem iz gastrointestinalnog sustava.

 

Ljekarnička skrb uključuje provjeravanje stupnja adherencije te savjetovanje o dobrobiti preventivne terapije. Naime, u slučajevima kada učestalost napadaja migrene traje dva dana mjesečno ili dulje te ako je terapija pojedinih napada neučinkovita primjenjuje se preventivna terapija. Ona podrazumijeva svakodnevno uzimanje terapije neovisno o napadaju. Preventivna terapija pridonosi smanjenju učestalosti, trajanja i intenziteta migrenozne glavobolje. Učinkovitom preventivnom terapijom podrazumijeva se smanjenje učestalosti migrenoznih glavobolja za ≥ 50 %.  Preventivna terapija uključuje lijekove iz različitih skupina lijekova i to: antihipertenzive (propranolol, metoprolol, flunarizin), antidepresive (amitriptilin, venlafaksin) i antiepileptike (topiramat, natrijev valproat). Najčešći razlog niskog stupnja adherencije prema propisanoj preventivnoj terapiji su nuspojave. Bolesniku treba objasniti koje nuspojave može očekivati i kako se treba ponašati ako se pojave te kako ih prijaviti. Valja istaknuti korist farmakoterapije koja nadmašuje rizike. Važno je savjetovati da u slučaju migrenozne glavobolje treba uzeti simptomatsku terapiju triptanima na početku napadaja. Ukoliko je potrebno, treba u farmakoterapiju dodati nesteroidni protuupalni lijek u dovoljno visokoj dozi uz uzimanje lijeka sa svrhom gastroprotekcije.

Prikaz bolesnice s glavoboljom

Bolesnica u dobi od 50 godina je unazad dvadesetak godina imala glavobolje. Glavobolje su bile izraženije kod promjene vremena. Uzimala je nesteroidne protuupalne lijekove, najčešće ibuprofen u ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg do 1200 mg. Nekada je na prvi znak nadolazećeg napada uzimala 825 mg naproksena, a poslije 30 minuta 275 mg naproksena te pantoprazol 20 mg. Tada je imala tri do četiri glavobolje mjesečno. Glavobolje su se javljale u lijevoj ili desnoj strani glave, nekada čeono, a nekada na potiljku. Bol je bila pulsirajuća uz mučninu, fonofobiju, fotofobiju i povraćanje. U propisanoj farmakoterapiji imala je rizatriptan 5 mg, metoklopramid  i analgetike po potrebi, najčešće ibuprofen uz pantoprazol. Posljednjih nekoliko mjeseci glavobolje su bile učestalije, nekada i do deset puta mjesečno. Prije glavobolje nije imala smetnje vida ni govora. Terapiju je uzimala čim bi osjetila mučninu i imala osjećaj da će ju jače zaboljeti glava. Posljednja dva mjeseca je u svakodnevnu farmakoterapiju uveden amitriptilin za prevenciju mignenoznih glavobolja. U prvom mjesecu terapije amitriptilinom glavobolje su bile rjeđe i manje izražene. Terapija amitriptilinom nastavljena je, a bolesnica do sada nije imala značajne glavobolje kao ni potrebu za analgetikom. 

LIJEK	DOZIRANJE	INDIKACIJA
amitriptilin 10 mg	0, 0, 2	prevencija migrene
metoklopramid 10 mg	po potrebi	poboljšanje apsorpcije oralnih analgetika, mučnina
rizatriptan 5 mg	po potrebi	akutni napad migrene
naproksen 275 mg	po potrebi	akutni napad migrene
pantoprazol 20 mg	po potrebi	gastroprotekcija

Terapija amitriptilinom započinje nižom dozom navečer prije spavanja. Antidepresivi učinkoviti u prevenciji glavobolje djeluju kao inhibitori ponovnog povrata serotonina i noradrenalina ili su antagonisti 5 HT-2 receptora. Bolesnici s istovremenom depresijom često imaju veće doze ovih lijekova za liječenje depresije. Raspon doza je velik i mora biti individualiziran. Amitriptilin, primarno metaboliziraju izoenzimi CYP2D6 i CYP2C19 jetrenog citokroma P450, koji su polimorfni. Drugi izoenzimi uključeni u metabolizam amitriptilina su CYP3A4, CYP1A2 i CYP2C9. Tablete amitriptilina sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze, ne bi smjeli uzimati ovaj lijek. Nuspojave koje se javljaju su suha usta, konstipacija, vrtoglavica, zamagljen vid, tahikardija i urinarna retencija. Opisana je učinkovitost venlafaksina i drugih inhibitora ponovne pohrane serotonona i noradrenalina koji se mogu koristiti kao lijekovi drugog izbora.

U slučaju migrenoznih ataka propisan je rizatriptan uz nesteroidne protuupalne lijekove. Kod izražene mučnine preporučen je metoklopramid. Za bolesnike koji imaju tešku mučninu prikladniji oblik triptana je oralni liofilizat. Bolesnike treba uputiti da aluminijsku vrećicu s bliserom u kojem je rizatriptan otvore neposredno prije primjene. Blister se tada izvadi i otvori suhim rukama. Oralni liofilizat položi se na jezik te se pričeka dok se ne otopi i proguta sa slinom. Primjenjuje se doza od 5 mg. Ukoliko se ponovno pojavi glavobolja nakon što je ublažen početni napadaj, može se primijeniti još jedna doza. Razmak između doza mora biti najmanje dva sata, a unutar 24 sata ne smije se uzeti više od dvije doze. Preporučena doza je 10 mg. Potencijalno klinički važna interakcija rizatriptana i metabolita propranolola zahtijeva smanjenje doze na 5 mg. Također, bolesnici koji uzimaju propranolol, primjenu rizatriptana trebaju odgoditi za najmanje dva sata nakon uzimanja propranolola. Rizatriptan inhibira citokrom P450 2D6. Treba razmotriti mogućnost interakcija pri istovremenoj primjeni rizatriptana sa supstratima CYP2D6. Opisani su slučajevi serotoninskog sindroma pri istovremenoj primjeni triptana sa selektivnim inhibitorima ponovnog unosa serotonina ili inhibitora ponovnog unosa noradrenalina.

Važna pomoćna terapija su antiemetici. Metoklopramid posjeduje kolinomimetička i dopaminergička svojstva. Metoklopramid se može dodati terapiji triptanima ili nesteroidnim upalnim lijekovima te osim za liječenje mučnine može pojačati apsorpciju tih lijekova. Kod primjene metoklopramida, mora se poštovati minimalni razmak od šest sati između dvije doze.

Pružanje ljekarničke skrbi podrazumijeva objašnjavanje primjene lijeka koji je antidepresiv, ali se svakodnevno primjenjuje i u svrhu prevencije migrenoznih napadaja. Bolesnica ima visok stupanj adherencije, razumije korist farmakoterapije u odnosu na rizik što pridonosi terapijskom uspjehu.

Literatura

1. Bozoghlanian M, Vasudevan SV. Overview of migraine treatment. Pain Manage, 2012, 2(4), 399-414.
2. Charles A. The pathophysiology of migraine: implications for clinical management. Lancet Neurol, 2018, 17(2), 174-182.
3. Ćurković Katić A, Mihalj M, Repić 2.Buličić A, Vidović M, Titlić M; Profilaksa migrene - prikaz literature. Acta Med Croatica, 2020, 74, 83-89. 
4. Evers S, Afra J, Frese A, Goadsby PJ, Linde M, May A, Sandor PS; European Federation of Neurological Societies. EFNS guideline on the drug treatment of migraine - revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol, 2009, 16(9), 968-981.
5. .Jančuljak D, Dijagnostički i terapijski pristup pri glavoboljama; Medicus, 2019, 28(1), 47-57.
6. Lipton RB, Bigal ME, Diamond M, Freitag F, Reed ML, Stewart WF; AMPP Advisory Group. Migraine prevalence, disease burden, and the need for preventive therapy. Neurology, 2007, 68(5), 343-349.
7. Lipton RB, Silberstein SD, Episodic and chronic migraine headache: breaking down barriers to optimal treatment and prevention. Headache, 2015, 55, 103-122.
8. Ong JJY, De Felice M. Migraine Tretment: Current Acute Medications and Their Potential Mechanisms of Action. Neurotherapeutics, 2018, 15(2), 274-290.
9. Ong JJY, Wei DY, Goadsby PJ. Recent advances in Pharmacotherapy for migraine Prevention: From Pathophysiology to New Drugs. Drugs, 2018, 78(4), 411-437.
10. Tepper SJ, Rapoport AM, Sheftell FD. Mechanisms of action of the 5-HT1B/1D receptor agonists. Arch Neurol, 2002, 59(7), 1084-1088.
11. Tso AR, Goadsby PJ. Anti-CGRP Monoclonal Antibodies: the Next Era of Migraine Prevention? Curr Treat Options Neurol, 2017, 19(8), 27.