Uvod

Prostata specifični antigen (PSA) je protein čija se razina može mjeriti u serumu. Njegovo porijeklo je gotovo u cijelosti iz tkiva prostate, a povišene razine u serumu mogu upućivati na različita stanja, primarno na rak prostate. PSA vrijednosti mogu biti povišene kod upale prostate, kod uvećanja prostate u benignoj hiperplaziji prostate (BHP) kao i nekim drugim slučajevima (npr. nakon spolnog odnosa ili nakon vožnje bicikla). Otkriće i široka primjena PSA testiranja uvelike je doprinijelo ranom otkrivanju raku prostate, ali je i unijelo neke kontroverze kao i kliničke nedoumice.

Ponajprije zahvaljujući PSA rak prostate otkrivamo većinom u ranom stadiju bolesti. Danas je rak prostate najčešća maligna bolesti muškaraca u razvijenom svijetu i u RH. U Hrvatskoj je 2017. godine registrirano 2794 novooboljelih od raka prostate. Iste godine je i 785 bolesnika s rakom prostate umrlo.

Vrijednosti PSA i uloga multiparametrijske magnetne rezonancije prostate (mpMR)

Preporuke za prvo mjerenje PSA su učiniti ga kod muškaraca nakon 50. godine života. U slučaju pozitivne obiteljske anamneze (srodnik u prvoj liniji koji ima dokazan rak prostate) preporuka je učiniti PSA nakon 45. godine života. Velika švedska studija koja je uključivala 51.897 braće od 32.807 muškaraca s dokazanim rakom prostate pokazala je:

• Muškarci koji imaju brata s rakom prostate imaju dva puta veći rizik za rak prostate od opće populacije. Imaju 30% rizika za dijagnozu raka prostate u usporedbi s 13% za muškarce bez obiteljske anamneze.
• Muškarci koji imaju brata s rakom prostate imaju 9% rizika za agresivni rak prostate do 75. godine života u usporedbi s 5% za druge muškarce.
• Muškarci koji imaju brata i oca s rakom prostate imaju tri puta veći rizik za rak prostate nego muškarci iz opće populacije. Imaju 48% šanse za rak prostate u usporedbi s 13% za ostale muškarce.
• Muškarci koji imaju brata i oca s rakom prostate imaju 14% šanse za agresivni rak prostate do 75. godine života u usporedbi s 5% za druge muškarce.

Kod tumačenja granične vrijednosti PSA dogovorno uzimamo 4 ng/ml kao povišenu vrijednosti PSA. Važno je uočiti kako i muškarci s nižim vrijednostima PSA mogu imati rak prostate. Tako npr. u slučaju vrijednosti PSA 2,1-3,0 ng/ml rizik za rak prostate je 23,9%, a u slučaju PSA 3,1-4,0 rizik za rak prostate je 26,9.

Ono što nam je poznato iz naše višegodišnje kliničke prakse je da pacijenti sa PSA u takozvanoj sivoj zoni 4-10 ng/ml na biopsiji prostate imaju rak u 40-45% slučajeva. A kako se povećava vrijednosti PSA iznad 10 ng/ml, znatno raste i vjerojatnost otkrivanja raka prostate.

Ovdje je važno spomenuti kako u modernoj dijagnostici raka prostate danas neizostavnu ulogu ima mpMR. Prvenstveno nam je mpMR pomogao u dijagnostici bolesnika koji imaju perzistentno povišene ili rastuće vrijednosti PSA, a negativne ranije biopsije. Također mpMR je, u slučaju kada ga je moguće učiniti, pokazao vrijednost i kod bolesnika prije prve biopsije prostate. Svakako, urolog treba imati iskustvo i znanje tumačenja snimaka mpMR te imati uvid u same snimke prije biopsije kako bi mogao uzeti adekvatne ciljane biopsijske cilindre prostate.

PSA i BHP

U sklopu redovitog urološkog pregleda, kao i liječenja bolesnika s tegobama mokrenja, PSA predstavlja dio preporučenih pretraga. Zbog toga nam je važno znati kako tumačiti vrijednosti PSA kao i dinamiku kretanja vrijednosti.

Po aktualnim smjernicama Europskog urološkog društva bolesnici koji u sklopu pregleda imaju veći rizik za razvoj raka prostate su oni sa PSA > 1 ng/ml u 40-im godinama života ili sa PSA > 2 ng/ml u 60-im godinama života. Kod njih je preporuka ponavljati PSA vrijednosti u dvogodišnjim intervalima. Kod ostalih pacijenta preporuka je ponavljati PSA u 8 godišnjim intervalima.

Kod bolesnika s tegobama mokrenja i BHP-om bitno nam je pratiti dinamiku vrijednosti PSA. Ako pri redovitim pregledima primijetimo porast vrijednosti iznad referentnih vrijednosti, potrebno je razmotriti biopsiju prostate. Svakako su preporuke ponoviti nalaz PSA ili učiniti dodatne pretrage (digitorektalni pregled, mpMR…) te ne donositi odluke temeljem samo jedne povišene vrijednosti PSA.

Dio bolesnika prima 5-alfa reduktaza inhibitore (5ARI) u terapiji BHP-a. Kod ovih bolesnika trebamo imati na umu da 5ARI lijekovi smanjuju vrijednost PSA za otprilike 50% nakon 6 mjeseci liječenja. Tako da kod njih u pravilu izmjerenu vrijednosti PSA podvostručavamo.

Varijacije i ograničenja PSA

Neki kliničari smatraju kako je korisno mjeriti gustoću PSA (engl. PSA density), tj. omjer vrijednosti PSA i veličine prostate. Naime, poznato nam je kako PSA gustoća < 0,15 ng/ml/cc upućuje na rak niskog rizika.

Omjer slobodnog i ukupnog PSA može pomoći u odluci o potrebi za biopsijom prostate. Naime, u slučaju niskog postotka slobodnog PSA može biti veća šansa za dijagnozu raka prostate.

Također, brzina porasta PSA (engl. PSA velocity) kroz vrijeme može upućivati na prisutnost raka kao i agresivnijeg oblika raka prostate.

Kao ograničenje određivanja PSA treba znati kako PSA može biti povišen i u drugim stanjim npr. prostatitisu, također, PSA normalo i očekivano raste s dobi. Na razinu PSA utječu pojedini lijekovi i kemoterapeutici. Ponekad su u sklopu laboratorijske greške moguće povišene vrijednosti PSA, stoga ih je uvijek potrebno potvrditi dodatnim nalazom. Također, postoje i muškarci kod kojih dijagnosticiramo rak prostate uz relativne niske vrijednosti PSA.

Po nekim studijama oko 25% dijagnosticiranih bolesnika s rakom prostate ne bi imalo kliničke simptome raka. O ovom problemu pretjeranog dijagnosticiranja raka prostate temeljem PSA testiranja dosta je raspravljano. Uz dobru kliničku praksu možemo smanjiti udio pretjeranog dijagnosticiranja, a svakako uz korištenje aktivnog nadzora kao modaliteta liječenja smanjujemo problem pretjeranog liječenja raka prostate.

PSA i rak prostate

Osim što je PSA olakšao ranu dijagnostiku raka prostate, ima i neprocjenjivu ulogu u određivanju rizika i stadija bolesti i najvažnije u sklopu praćenja učinka terapije.

Prije odluke o liječenju raka prostate uz nalaz digitorektalnog pregleda i Gleasonovog zbroja na biopsiji prostate, PSA je ključan za određivanje grupe rizika. Tako da u slučaju PSA vrijednosti > 20 ng/ml svakako trebamo razmotriti i učiniti dodatne slikovne pretrage kako bismo isključili metastaze raka prostate.

Nadalje, PSA ima bitnu ulogu i u odluci za aktivni nadzor bolesnika s rakom prostate. Kod odluke za aktivni nadzor osim Gleasonovog zbroja 3+3=6, cT1c-cT2a stadija preporuka je PSA < 10 ng/ml, a po nekim autorima i gustoća PSA < 0,15 ng/ml/cc.

Kod bolesnika nakon radikalne prostatektomije PSA bi trebao biti gotovo nemjerljiv. Kod bolesnika sa PSA < 0,01 ng/ml nakon radikalne prostatektomije vjerojatnost biokemijskog relapsa (BCR) je 4% u dvije godine. S druge strane, kod bolesnika s PSA > 0,05 ng/ml 67% bolesnika nema BCR nakon 5 godina. Dinamiku kontrolnih pregleda i određivanja PSA vrijednosti određujemo temeljem niza kriterija.

Kad PSA dostigne dvije uzastopne vrijednosti PSA > 0,2 ng/ml svakako bi trebalo uključiti salvage modalitete liječenje. Danas je preporuka već kod početnog rasta PSA i prije 0,2 ng/ml kod odabranih pacijenata razmisliti o provođenju salvage modaliteta liječenja.

Kod bolesnika nakon radioterapija PSA postepeno pada čak i do tri godine. Ovisno o postignutoj nadir (najnižoj) vrijednosti moguće je predvidjeti konačne ishode liječenja. Kao dobar prognostički čimbenik smatra se nadir PSA < 0,5 ng/ml.

Povratom bolesti smatra se kad PSA naraste za 2 ng/ml više od nadir vrijednosti. U ovom slučaju vrijeme udvostručenja od 13 mjeseci upućuje na lokalni povrat bolesti, dok vrijeme udvostručenja od 3 mjeseca upućuje na udaljeni povrat bolesti.

Zaključak

Određivanje PSA predstavlja integralni dio urološke obrade radi smetnji mokrenja i dijagnostike raka prostate. Primarno se koristi kao alat u probiru raka prostate, a najveću korist je pokazao u sklopu praćenja rezultata liječenja. Ovdje su obrađene najčešće dileme s kojim se susrećemo u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Kako bismo povećali preciznost dijagnostike preporuka je pažljivo pratiti dinamiku kretanja vrijednosti PSA, a bolesnika adekvatno informirati kao bi smanjili njegov strah.

Literatura

1. Bratt O, Drevin L, Akre O, Garmo H, Stattin P. Family History and Probability of Prostate Cancer, Differentiated by Risk Category: A Nationwide Population-Based Study. J Natl Cancer Inst. 2016;108(10).
2. Croatian National Cancer Registry. Cancer incidence in Croatia 2017. Bulletin No 42. Zagreb: Croatian National Institute of Public Health; 2020.
3. Kulis T, Krhen I, Kastelan Z, Znaor A. Trends in prostate cancer incidence and mortality in Croatia, 1988-2008. Croat Med J. 2012;53(2):109-14.
4. Kulis T, Zekulic T, Alduk AM, Lusic M, Bulimbasic S, Ferencak V, et al. Targeted prostate biopsy using a cognitive fusion of multiparametric magnetic resonance imaging and transrectal ultrasound in patients with previously negative systematic biopsies and non-suspicious digital rectal exam. Croat Med J. 2020;61(1):49-54.
5. Loeb S, Bruinsma SM, Nicholson J, Briganti A, Pickles T, Kakehi Y, et al. Active surveillance for prostate cancer: a systematic review of clinicopathologic variables and biomarkers for risk stratification. Eur Urol. 2015;67(4):619-26.
6. Mottet N, van den Bergh RCN, Briers E, Cornford P, De Santis M, Fanti S, et al. EAU - ESTRO - ESUR - SIOG Guidelines on Prostate Cancer 2020.  European Association of Urology Guidelines 2020 Edition. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam 2020. Arnhem, The Netherlands: European Association of Urology Guidelines Office; 2020.
7. Ray ME, Thames HD, Levy LB, Horwitz EM, Kupelian PA, Martinez AA, et al. PSA nadir predicts biochemical and distant failures after external beam radiotherapy for prostate cancer: a multi-institutional analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;64(4):1140-50.
8. Shen S, Lepor H, Yaffee R, Taneja SS. Ultrasensitive serum prostate specific antigen nadir accurately predicts the risk of early relapse after radical prostatectomy. J Urol. 2005;173(3):777-80.
9. Teeter AE, Griffin K, Howard LE, Aronson WJ, Terris MK, Kane CJ, et al. Does Early Prostate Specific Antigen Doubling Time after Radical Prostatectomy, Calculated Prior to Prostate Specific Antigen Recurrence, Correlate with Prostate Cancer Outcomes? A Report from the SEARCH Database Group. J Urol. 2018;199(3):713-8.
10. Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Parnes HL, et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter. N Engl J Med. 2004;350(22):2239-46.