Primjena acetilsalicilne kiseline

Klinička ispitivanja su dokazala koristan učinak antiagregacijske terapije nakon perkutane koronarne angioplastike gdje njena uporaba smanjuje rizik na pola.

Prije nekoliko godina objavljeno je kliničko ispitivanje u kojem je uspoređivana primjena ASK u dozama 81 i 325 mg te placeba u prevenciji kolorektalnog adenoma. Prema tom ispitivanju uporaba 81 mg ASK tijekom tri godine u usporedbi s placebom dovodi do 19%-tne redukcije nastanka kolorektalnog adenoma, odnosno 41%-tne redukcije uznapredovalih neoplazmi (adenomi već od 1 cm u promjeru, tubuloviloznih ili viloznih osobina, ozbiljna displazija, invazivni karcinom), dok primjena 325 mg ASK dovodi do redukcije rizika za 4% i 17% u usporedbi s placebom. Pri tome je broj ozbiljnih krvarenja (koja su zahtijevala hospitalizaciju) bio 5 u skupini s placebom, 8 u skupini koje je primala 81 mg ASK te 6 u onoj koje je primala 325 mg ASK (svaka skupina je imala oko 370 ispitanika).

S obzirom da je brojnim studijama dokazana korist primjene ASK u primarnoj i sekundarnoj kardiovaskularnoj prevenciji, za očekivati je korist njene primjene i u indikacijama koje nisu izravno ispitivane, odnosno u kojima na manjim skupinama bolesnika nije dokazan učinak.

Na primjer, klinička ispitivanja su dokazala koristan učinak antiagregacijske terapije nakon perkutane koronarne angioplastike gdje njena uporaba smanjuje rizik na pola, dok taj učinak nije nađen u bolesnika podvrgnutih kirurškom kardiovaskularnom premoštenju. Ipak, na osnovu ovih rezultata ne bi bilo dobro zaključiti da antiagregacijsku terapiju ne treba primjenjivati nakon kardiokirurške revaskularizacije, poglavito jer je dokazano da primjena ASK dovodi do značajnog smanjena trombotske okluzije koronarnih premosnica.

Isto tako, premda je u kliničkim ispitivanjima nađeno da primjena acetilsalicilne kiseline u dijabetičara (uglavnom onih bez infarkta miokarda ili moždanog udara u anamnezi) dovodi do relativno skromne redukcije (za 7%) kardiovaskularnih komplikacija, bilo bi loše zaključiti da antiagregacijska terapija ne treba tim bolesnicima. Poglavito što je u kliničkim ispitivanjima dokazano da je primjena acetilsalicilne kiseline učinkovita u kardiovaskularnoj prevenciji bez obzira da li bolesnici imaju dijabetes ili ne. Također je dokazano da primjena ASK u dijabetičara nije povezana s većim rizikom od krvarenja (uključivo intraokularnih) u odnosu na bolesnike bez dijabetesa.

Stoga možemo zaključiti da je primjena ASK, iako nema čvrste potvrde u kliničkim ispitivanjima, opravdana u dijabetičara kao i u nedijabetičara s velikim rizikom zbog postojeće kardiovaskularne bolesti (npr. stanje nakon operacije aortokoronarnog premoštenja ili bolesnici s zatajenjem srca) te da korist primjene ASK u tim indikacija premašuju moguću štetu (posebno rizik od krvarenja). Ovaj stav se može odnositi i na sve skupine bolesnika s kardiovaskularnim rizikom, premda je naravno puno bolje da to bude potvrđeno kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Na primjer, bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega su visokorizični za infarkt srca ili moždani udar, ali također imaju visok rizik od krvarenja.

Učinak različitih doza acetilsalicilne kiseline

Postojeća saznanja podupiru uporabu doze 75-150 mg ASK na dan u dugotrajnoj kardiovaskularnoj prevenciji. U stanjima gdje je nužan brzi antiagregacijski učinak (akutni infarkt miokarda, akutni ishemijski moždani udar, nestabilna angina pektoris) potrebno je dati dozu od 150-300 mg ASK koja je dostatna za brzu i potpunu inhibiciju tromboksanom posredovane agregacije trombocita.

Predmnijevalo se je da su doze ASK niže od 75 mg učinkovitije i imaju manju gastrointestinalnu toksičnost nego veće doze, jer ne utječu na prostaciklin («dobri» prostaglandin koji djeluje antiagregacijski i vazodilatatorno). No to mišljenje nije potvrđeno u kliničkim ispitivanjima koja su izravno uspoređivala učinak doza acetilsalicilne kiseline većih i manjih od 75 mg na dan, premda su doze ASK manje od 75 mg bile rjeđe upotrebljavane u tim ispitivanjima nego doze 75-150 mg dnevno. U studijama koje su uspoređivale uporabu ASK u odnosu na placebo, redukcija velikih kardiovaskularnih događaja je bila: 19%-tna s 500-1500 mg ASK dnevno, 26%-tna sa 160-325 mg te 32%-tna sa 75-150 mg ASK na dan, dok su doze ASK manje od 75 mg imale 13%-tnu redukciju velikih kardiovaskularnih događaja.

U studiji koja je izravno uspoređivala visoke i niske doze ASK u kardiovaskularnoj protekciji nakon karotidne endarterektomije, broj velikih kardiovaskularnih događaja (infarkt srca, moždani udar, smrt) bio je značajno manji u skupini koja je primala ASK u dozi 81-325 mg dnevno u odnosu na onu koja je primala 625-1300 mg ASK na dan.

U kliničkim ispitivanjima koja su uspoređivala uporabu ASK u usporedbi s placebom rizik velikog ekstrakranijalnog krvarenja je bio sličan sa svim dozama ASK manjim od 325 mg dnevno (2,5% u dozi 75-325 mg; 1,8% u dozi <75 mg – bez statističke značajnosti).

Stoga postojeća saznanja podupiru uporabu doze 75-150 mg ASK na dan u dugotrajnoj kardiovaskularnoj prevenciji. U stanjima gdje je nužan brzi antiagregacijski učinak (akutni infarkt miokarda, akutni ishemijski moždani udar, nestabilna angina pektoris) potrebno je dati dozu od 150-300 mg ASK koja je dostatna za brzu i potpunu inhibiciju tromboksanom posredovane agregacije trombocita.

Indikacije i osvrt na stvarnu primjenu ASK

Uporaba ASK u indikacijama u kojima je jasno dokazana njena korist još uvijek nije odgovarajuća. Tako je u jednom ispitivanju koje je lani provedeno u OB Zadar, svega 8% bolesnika koji su u bolnicu upućeni zbog stenokardije, dobilo od svog liječnika acetilsalicilnu kiselinu prije dolaska u bolnicu, premda je to preporuka u svim smjernicama za liječenje koronarne bolesti jer je dokazano da primjenom jedne tablete od 300 mg ASK za 25% smanjujemo smrtnost od akutnog infarkta srca.

U ovom trenutku ASK je indicirana za prevenciju i liječenje ishemijskog moždanog udara, tranzitorne ishemijske cerebralne atake, akutnog infarkta miokarda, nestabilne angine pektoris, stabilne angine pektoris, periferne arterijske okluzivne bolesti te pri revaskularizacijskim zahvatima. Usprkos dokazanoj koristi primjene acetilsalicilne kiseline u ovim indikacijama, ASK se još ne upotrebljava u svih bolesnika kojima je potrebna. Jedan od razloga za to je strah od mogućih nuspojava lijeka, poglavito gastrointestinalnog krvarenja, kao i ponekad neshvaćanje koristi od uporabe ASK u kardiovaskularnim bolestima.

Brojna ispitivanja su pokazala da je uporaba acetilsalicilne kiseline porasla zadnjih nekoliko godina, ali da još uvijek značajan broj visokorizičnih bolesnika ne dobiva ovu terapiju. Na primjer oko polovine bolesnika s infarktom miokarda, anginom pektoris ili perifernom arterijskom bolesti u anamnezi upotrebljava ASK što se posebno odnosi na starije bolesnika, premda oni imaju veći apsolutni rizik. Uporaba ASK u dijabetičara je još manja tako da prema jednom ispitivanju svega četvrtina dijabetičara s koronarnom bolešću uzima ASK, a bez koronarne bolesti 7 %. U nedavno provedenom ispitivanju u OB Zadar 43% bolesnika s dijabetesom tip II uzima ASK, pritom oni koji imaju potvrđenu kardiovaskularnu bolest uzimaju ASK u 90% slučajeva, dok svega 10% onih bez kardiovaskularne bolesti u anamnezi uzima ASK, iako gotovo svi imaju rizične čimbenike (pušenje, hipertenzije, hiperlipidemija).

Premda svega trećina bolesnika s fibrilacijom atrija uzima oralne antikoagulanse kao najbolju prevenciju embolijskih incidenata u tih bolesnika vjerojatno zbog rizika krvarenja te potrebe za stalnim određivanjem koagulacijskih parametara, od preostalih svega polovina uzima ASK kao najbolju alternativu antikoagulacijskoj terapiji usprkos visokom riziku od moždanog udara u tih bolesnika (posebno starijih).

Isto tako uporaba ASK u indikacijama u kojima je jasno dokazana njena korist još uvijek nije odgovarajuća. Tako je u jednom ispitivanju koje je lani provedeno u OB Zadar, svega 8% bolesnika koji su u bolnicu upućeni zbog stenokardije, dobilo je od svog liječnika acetilsalicilnu kiselinu prije dolaska u bolnicu, premda je to preporuka u svim smjernicama za liječenje koronarne bolesti jer je dokazano da primjenom jedne tablete od 300 mg ASK za 25% smanjujemo smrtnost od akutnog infarkta srca.

Da bi povećali uporabu ASK u prevenciji i liječenju kardiovaskularnih bolesti koje su sada u Hrvatskoj najveći javnozdravstveni problem (52,8 % ukupnog godišnjeg mortaliteta 2002. godine), potrebno je bolje razumijevanja odnosa potencijalne koristi terapije u odnosu na moguću štetu.

Nuspojave ASK

Nuspojave se najčešće javljaju pri primjeni većih doza ASK u analgetske i antipiretske svrhe, dok primjena u dozi od 75 do 100 mg dnevno koja se rabi u kardiovaskularnoj protekciji rijetko dovodi do ozbiljnijih nuspojava.

Nuspojave ASK su dobro poznate. Velika većina njih je blaga i rijetka, a najozbiljnije su gastrointestinalne komplikacije kao perforacija, ulkusi i krvarenje. Također intracerebralno krvarenje je jedna od najozbiljnijih nuspojava primjene, a rijetko se javljaju reakcije preosjetljivosti (npr. poznata je «aspirinska» astma), elevacija jetrenih enzima, oštećenje renalne funkcije ili hipoglikemija.

Ove nuspojave se najčešće javljaju pri primjeni većih doza ASK u analgetske i antipiretske svrhe, dok primjena u dozi od 75 do 100 mg dnevno koja se rabi u kardiovaskularnoj protekciji rijetko dovodi do ozbiljnijih nuspojava. Najčešća ozbiljna nuspojava je gastrointestinalno krvarenje, na čiji nastanak utječe više činitelja uključujući dozu i dužinu uzimanja lijeka, uporabu drugih lijekova, dob bolesnika, druge bolesti, infekciju  Heliobacter pylori te ulkusnu anamnezu. Ne tako često, ali zbog svojih posljedica opasno, je cerebralno krvarenje.

Fatalno gastrointestinalno krvarenje nastaje u jednog od 5000-6000 bolesnika koji upotrebljavaju ASK u kardiovaskularnoj protekciji. Kada se usporedi s 25%-tnom redukcijom u incidenciji kardiovaskularnih incidenata primjenom ASK u sekundarnoj prevenciji, vidljivo je kolika je veća korist u odnosu na štetu pri uporabi u sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesnika. Rizik od primjene je vjerojatno isti i u primarnoj prevenciji (postoji manje podataka), a za vjerovati je da je i manji jer ga u primarnoj prevenciji uzimaju bolesnici koji su uvjetno rečeno zdraviji.

Rizik od cerebralne hemoragije je za 56% viši u bolesnika koji uzimaju ASK što je na granici statističke značajnosti. Tako je metaanaliza primjene acetilsalicilne kiseline u primarnoj i sekundarnoj prevenciji pokazala podjednak rizik, a to znači mogućnost nastanka hemoragičnog moždanog inzulta u 12 bolesnika više na 10.000 pacijenata koji uzimaju ASK u odnosu na placebo.

Usporedba koristi i rizika primjene ASK u kardiovaskularnim indikacijama

Kliničarima se preporuča da koriste najnižu dozu ASK učinkovitu u svakom kliničkom entitetu, a dokazanu dobro kontroliranom randomiziranom kliničkom studijom.

Korist od primjene ASK u sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesti jednaka je onoj kao i pri primjene beta-blokatora te ACE-inhibitora. Naravno, pritom su moguće nuspojave, primarno povećana mogućnost gastrointestinalnog krvarenja, zbog temeljnog učinka acetilsalicilne kiseline, a to je inhibicija sinteze prostaglandina.

U sekundarnoj prevenciji liječeći 67 bolesnika acetilsalicilnom kiselinom u dozi od 100 mg za sprječavanje novog infarkta miokarda ili moždanog udara, spašavamo jedan život uz mogućnost da jedan od stotinu bolesnika ima nefatalno gastrointestinalno krvarenje. Prema drugoj analizi, uporabom niskih doza acetilsalicilne kiseline sprječavamo 2 cerebrovaskularna inzulta uz cijenu jednog gastrointestinalnog krvarenja s tim da korist primjene također nadilazi moguću štetu od cerebralne hemoragije.

Podatci iz primarne prevencije također pokazuju korist primjene niskih doza acetilsalilne kiseline. Usprkos nešto većoj incidenciji cerebralnog krvarenja, korist od primjene acetilsalicilne kiseline u dozi od 100mg daleko premašuje štetu od mogućih krvarenja. Prema tome, podaci o mogućim nuspojavama terapije niskim dozama acetilsalicilne kiseline su isti u primarnoj i sekundarnoj prevenciji, premda veću apsolutnu korist od prevencije ASK u dozi od 100mg imaju bolesnici koji su već imali neki kardiovaskularni incident u usporedbi s zdravim osobama.

Stoga će u primarnoj prevenciji veću korist od primjene ASK od 100 mg imati osobe s inače velikim kardiovaskularnim čimbenicima rizika (mogućim kardiovaskularnim mortalitetom većim od 5% u desetogodišnjem periodu prema europskim i hrvatskim smjernicama za prevenciju kardiovaskularnih bolesti). U toj skupini mogu se naći osobe s većim ukupnim rizikom nego neki bolesnici s već doživljenim kardiovaskularnim događajem. Prevencija acetilsalicilnom kiselinom ima povoljan odnos koristi i štete u osoba čiji je desetogodišnji rizik veći od 4%, a može se smatrati sigurnom ako je taj rizik veći od 3% uz istovremenu kontrolu krvnog tlaka što bližoj vrijednostima 140/90 mmHg.

Acetilsalicilna kiselina se preporuča u svim kliničkim stanjima u kojima inhibicija agregacije trombocita ima povoljan učinak uz prihvatljiv rizik. Poznavajući potencijal ASK da uzrokuje o dozi ovisnu inhibiciju gastrointestinalne citoprotekcije i endotelne tromborezistencije, kliničarima se preporuča da koriste najnižu dozu ASK učinkovitu u svakom kliničkom entitetu, a dokazanu dobro kontroliranom randomiziranom kliničkom studijom (50 mg TIA i profilaksa ishemijskog moždanog udara, 75 mg nestabilna i stabilna AP, stenoza karotidnih arterija,100 mg policitemija rubra vera, 160 mg akutni infarkt miokarda i akutni ishemijski moždani udar, 325 mg fibrilacija atrija).

Svakodnevna uporaba se preporuča u odnosu na onu svaki drugi dan zbog interindividulane varijabilnosti u trombogenezi što je važan faktor u određivanju obima i dužine inhibicije agregacije trombocita primjenom malih doza ASK. U slučaju potrebe za brzom inhibicijom agregacije trombocita (akutni infarkt miokarda, akutni ishemijski moždani udar) primjenjuje se doza od 160 - 200 mg ASK što omogućuje brzu i kompletnu inhibiciju o tromboksanu ovisne agregacije tombocita.

Literatura

1) Patrono C, Andreotti F, Arnesen H i sur.Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis. Eur Heart J 2011;32(23):2922–32.

2) Patrono C, Rodriguez LA, Landolfi R, Baigent C. Low-Dose Aspirin for the Prevention of Atherothrombosis. N Eng J Med 2005;353:2373–83.

3) Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71–86.

4) Begovec M, Vražić H. Antiagregacijska terapija. MEDICUS 2010. Vol. 19, No. 2, 181 - 90.