Uvod

Definicija debljine mijenjala se s vremenom i novim spoznajama. Dok su se početne definicije temeljile na indeksu tjelesne mase (ITM) i omjeru struka i bokova, novije su prešle na opseg struka (OS) kao mjeru visceralne pretilosti (1, 2).

Debljina je povezana s povišenim rizikom od nealkoholne masne bolesti jetre (NAFLD). Steatoza se pojavljuje kada je brzina taloženja masnih kiselina iz plazme i njihove sinteze de novo veća od brzine oksidacije tih kiselina i njihova otpuštanja (kao triglicerida u VLDL-u). Stoga prekomjerna količina intrahepatičnog triglicerida čini neravnotežu između složenih interakcija metaboličkih događaja. Prisutnost steatoze povezana je s neravnotežom nepovoljnih promjena u metabolizmu glukoze, masnih kiselina i lipoproteina. Vjerojatno je da su abnormalnosti u metabolizmu masnih kiselina, zajedno s masnim tkivom i sistemskom upalom, ključni čimbenici uključeni u razvoj inzulinske rezistencije, dislipidemije i drugih rizika povezanih s NAFLD-om. Razumijevanje preciznih čimbenika uključenih u patogenezu i patofiziologiju NAFLD-a pružit će važne uvide u mehanizme odgovorne za komplikacije pretilosti (1, 2).

Nealkoholna masna bolest jetre nije jedinstvena bolest, već je to niz jetrenih poremećaja kojima je zajedničko obilježje ekscesivno nakupljanje masti u jetrenom parenhimu. Najjednostavnija forma jest masna jetra: ako u parenhimu jetre kao posljedica masne infiltracije nastane upala, govorimo o nealkoholnom steatohepatitisu (NASH). Obje forme mogu, ali i ne moraju biti praćene fibrozom, a progresija fibroze vodi do ciroze jetre te, naposljetku, do hepatocelularnog karcinoma (HCC). Metabolički sindrom (MetS), čija je komponenta i debljina, povezan je s NAFLD-om na više razina. Dosadašnja su istraživanja pokazala da 91% osoba koje boluju od NAFLD-a ima najmanje jednu komponentu MetS-a, pri čemu je debljina među najčešćima u 60 – 95% ispitanika, šećerna bolest tipa 2 u 28 – 55% te dislipidemija u njih 27 – 92%. Osim toga, prisutnost MetS-a povezana je i sa stupnjem težine NAFLD-a, pri čemu osobe s MetS-om imaju povišen rizik od razvoja NASH-a. Ova se povezanost osobito veže sa stupnjem inzulinske rezistencije (IR), pretpostavljenim temeljnim patofiziološkim čimbenikom MetS-a. Sveukupna dosadašnja istraživanja upućuju na to da je NAFLD zapravo jetrena prezentacija MetS-a (2 – 5).

Patogeneza masne bolesti jetre i debljina

Smatra se da IR ima centralnu ulogu u razvoju NAFLD-a. IR utječe na metabolizam lipida povećavajući periferno oslobađanje slobodnih masnih kiselina. Povišene razine slobodnih masnih kiselina u kombinaciji s hiperinzulinemijom vode razvoju jetrenog IR-a i povećanju sinteze triglicerida u jetri. Posljedično nakupljanje triglicerida u jetri u obliku masnih kapljica u hepatocitima dovodi do nastanka NAFLD-a (6, 7). Uzajamni amplifikacijski učinak IR-a i NAFLD-a (jedno stanje pogoršava drugo) otežava razumijevanje patogeneze NAFLD-a, jer je u takvim okolnostima teško definirati što je ishodišni, a što posljedični čimbenik. Neučinkovitost lijekova usmjerenih k smanjenju IR-a na snižavanje stupnja NAFLD-a pokazala je da IR nije jedinstveni čimbenik koji utječe na nastanak i razvoj NAFLD-a. Oksidativni stres drugi je čimbenik u razvoju NAFLD-a. Neodgovarajuća razgradnja slobodnih masnih kiselina vodi pojačanoj sintezi slobodnih radikala koji reagiraju s lipidnim česticama uzrokujući lipoperoksidaciju, kao i oštećenje niza drugih staničnih sastavnica. Oštećenje mitohondrija uzrokuje oslobađanje proapoptotskih molekula koje, u dovoljnoj količini, mogu uvesti stanicu u apoptozu (8).

Osim intracelularnih, i ekstracelularni čimbenici, a osobito proupalni citokini, utječu na razvoj NAFLD-a. Slobodni lipidi u hepatocitima zahvaljujući svojoj lipofilnosti relativno lako ulaze u stanicu i jezgru te utječu na intracelularne signale. Posljedica toga jest proizvodnja različitih proupalnih citokina (interleukin 6, faktor tumorske nekroze α) koji dodatno pogoršavaju hepatični IR (8).

U jeku istraživanja crijevne mikrobiote zanimljiv je pokušaj povezivanja neuravnoteženosti crijevne mikroflore na patogenezu NAFLD-a. Smatra se da na to ne utječu direktno bakterije, već njihovi metabolički proizvodi. Kao glavni krivci spominju se kratkolančane masne kiseline, bakterijski produkti koji utječu na crijevni motilitet te lipopolisaharidni toksini. Kratkolančane masne kiseline lako se apsorbiraju u crijevni krvotok i time direktno ulaze u jetru (9).

Premda dosadašnja istraživanja pokazuju znatan napredak u pronalaženju pojedinih patogenetskih sastavnica koje sudjeluju u nastanku NAFLD-a, postoje tri teorije koje nastoje objasniti kako NAFLD doista nastaje: teorija dvostrukog udarca, teorija višestrukih udaraca te teorija zasebnog udarca. Sve tri teorije nastale su koreliranjem tumorske patogeneze, gdje je potrebna akumulacija više genskih poremećaja da bi došlo do razvoja bolesti (10).

Patogenetski učinak debljine temelji se na povećanoj metaboličkoj aktivnosti intraabdominalnoga masnog tkiva koje, zbog veće gustoće mitohondrija i posljedično više razine lipolize i glikolize, otpušta veće količine slobodnih masnih kiselina (11). Osim toga, visceralno masno tkivo funkcionira i kao endokrini organ te sudjeluje u lučenju brojnih adipocitokina, na prvome mjestu brojnih proupalnih citokina, koji pridonose metaboličkim poremećajima (slika 1.) (12, 13).

Klinička slika i dijagnostika

Nedostatak kliničkih simptoma, osim visokog ITM-a, te jednostavnih laboratorijskih parametara koji bi korelirali sa stupnjem steatoze i oštećenja jetre temeljni su problemi u dijagnozi i praćenju NAFLD-a. U više od 50% pacijenata s NAFLD-om razina jetrenih enzima u granicama je normale (6). Ultrazvuk jetre (trbuha) jednostavna je, jeftina, ponovljiva i široko rasprostranjena slikovna metoda dijagnosticiranja NAFLD-a te je trenutačno metoda izbora za početnu slikovnu evaluaciju jetrenog parenhima. Osjetljivost u detekciji NAFLD-a iznosi 60 – 94% uz specifičnost 66 – 97%. Ipak, ultrazvuk ima i znatna ograničenja. Osnovni je problem što je ultrazvuk subjektivna metoda. Osim toga, uspješnost prepoznavanja NAFLD-a ovisi o stupnju steatoze te iznosi manje od 50% za niske stupnjeve steatoze, a uz to ima nisku sveukupnu pozitivnu prediktivnu vrijednost od 67%. Naposljetku, uspješnost metode dvojbena je u osoba velike mase (ITM) te je manja od 50% u morbidno pretilih osoba, dakle, kod grupe ispitanika u kojoj se očekuje najveći udio pacijenata s NAFLD-om (8, 9). Zlatni je standard biopsija jetre koja je, međutim, invazivna procedura. Biopsiju jetre treba razmotriti u svih osoba s povišenim rizikom od razvoja uznapredovalih oblika NAFLD-a.

Posljednjih se godina kao baza za određivanje fibroze jetre rabi tranzijentna elastografija koja korelira s parametrom jetrene tvrdoće (engl. liver stiffness measurement – LSM) i bazira se na elastičnom valu izazvanom udarcem te brzini prolaska kroz jetreni parenhim. No, unapređivanjem metode istodobno dobivamo dva rezultata: LSM i kontrolirani atenuacijski parametar (engl. controlled attenuation parameter –CAP) koji nam prikazuje stupanj steatoze jetre. Vrijednosti LSM-a kreću se u rasponu od 1,5 do 75 kPa, pri čemu niže vrijednosti odgovaraju većoj elastičnosti jetre, dok se vrijednosti CAP-a kreću u rasponu od 100 do 400 dB/m, pri čemu više vrijednosti označavaju viši stupanj steatoze. Dva važna čimbenika koja smanjuju uspješnost mjerenja, a nisu modulirana uređajem jesu veličina ispitanika i širina međurebrenih prostora.

Rješenje problema postignuto je razvojem nove sonde s osjetljivijim ultrazvučnim pretvaračem koja uzrokuje nižu frekvenciju elastičnih valova, veću vibracijsku amplitudu te mjerenja na većoj dubini (srednja dubina 5,5 cm) u odnosu prema klasičnoj sondi (srednja dubina 4,5 cm). S obzirom na ciljanu populaciju, nova je sonda dobila naziv XL-sonda, dok je klasična sonda preuzela naziv M-sonda. Ako je ITM ≥ 30 kg/m², preporučljivo je rabiti XL-sondu, imajući na umu da su vrijednosti LSM-a dobivene s pomoću XL-sonde niže za oko 1,4 kPa u odnosu prema onima dobivenima s pomoću M-sonde za isti stadij fibroze (14 – 18).

Uloga vitamina D u NAFLD-u

U današnje se vrijeme mišljenje o vitaminu D promijenilo. Njegov učinak ne očituje se samo u koštanome metabolizmu nego je potvrđeno da ima imunomodulatorno, antifibrotičko i antiinflamatorno djelovanje (19). Jetra je središnji organ sinteze vitamina D gdje se pojavljuje 25-hidroksivitamin (25(OH)D). Isto tako, jetra sintetizira i protein koji ima funkciju nosača vitamina D (engl. vitamin D-binding protein – DBP) (20). Ovaj alfa-2-makroglobulin ima protuupalna i imunomodulatorna svojstva. Nedavno je prepoznato da je nedostatak vitamina D često prisutan u kroničnoj bolesti jetre. Mnogi autori prikazuju povezanost niskih razina vitamina D s komponentama MetS-a, a zabilježeno je da su razine 25(OH)D u serumu obrnuto povezane s ITM-om, sadržajem tjelesne masti, hipertenzijom, IR-om i dijabetesom (slika 2.) (21 – 23).

Štoviše, vitamin D djeluje antiproliferativnim i antifibrotičkim učincima na napredovanje fibroze u NAFLD-u. Ovaj je proces posredovan antagonističkim djelovanjem receptora vitamina D (VDR) na transkripcijski čimbenik SMAD u jetri (22). VDR-ovi se široko eksprimiraju u staničnim stanicama jetre, koje su odgovorne za prekomjerno taloženje izvanstaničnog matriksa što dovodi do uništavanja normalne strukture jetre (24).

Uz povezanost niske razine vitamina D i NAFLD-a te njegove progresije, gore navedena opažanja sugeriraju da bi terapija vitaminom D spriječila napredovanje bolesti (21). Za istraživanje te mogućnosti potrebne su daljnje, dobro osmišljene studije.

Liječenje

Iako je postignut velik napredak u razjašnjavanju epidemiologije i patogeneze NAFLD-a, nema učinkovite terapije u općoj populaciji. Proučavano je više lijekova koji utječu na IR i proupalne medijatore što bi mogli biti odgovorni za napredovanje NASH-a. No, rezultati, zasad, ne zadovoljavaju. Potrebna su dodatna istraživanja kako bi se utvrdila učinkovitost i sigurnost tih lijekova. Sigurno su, osobito u osoba s prekomjernom tjelesnom težinom, nužne dijeta i promjena načina života. Preporuka Svjetske gastroenterološke organizacije za NAFLD / NASH 2016. godine jest gubitak težine od 5 do 10%, s 25% manje kalorija od normalne prehrane. Predloženo je umjereno vježbanje tri do četiri puta na tjedan, kao i odgovarajuća kontrola dijabetesa, hiperlipidemije i drugih kardiovaskularnih rizika (24, 25). Dakako, uz dijetetske mjere, svoju ulogu imaju i intragastrično postavljanje balona i barijatrijska kirurgija.

Zaključak

Debljina odražava generalizirano proupalno stanje s visokim rizikom od metaboličkih komorbiditeta kao što je NAFLD. Dokazi upozoravaju da je visceralna pretilost izravno povezana s razvojem i progresijom NAFLD-a. Najvažniji patološki mehanizmi u jetrenoj steatozi uključuju povećano izlučivanje proinflamatornih citokina i adipokina te oslobađanje slobodnih masnih kiselina u portalni sustav i sistemsku cirkulaciju, uzrokujući dislipidemiju i sistemski IR. Pretili pacijenti s NAFLD-om obično ne pokazuju specifične simptome osim normalne ili umjereno povišene razine jetrenih enzima. Liječenje treba biti usredotočeno na mršavljenje i promjenu načina života, a u rezistentnih bolesnika zbog komplikacija koje ugrožavaju život nužno je, uz daljnje dijetetske mjere, razmišljati i o postavljanju intragastričnog balona i o barijatrijskoj kirurgiji. Još se istražuju brojni lijekovi za liječenje NAFLD-a, uključujući i vitamin D.

Literatura

Milić S, Lulić D, Štimac D. Non-alcoholic fatty liver disease and obesity: biochemical, metabolic and clinical presentations. World J Gastroenterol 2014;20:9330–7. DOI: 10.3748/wjg.v20.i28.9330.
2. Milić S, Stimac D. Nonalcoholic fatty liver disease/steatohepatitis: epidemiology, pathogenesis, clinical presentation and treatment. Dig Dis 2012;30:158–62. DOI: 10.1159/000336669.
3. Fabbrini E, Sullivan S, Klein S. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease: biochemical, metabolic, and clinical implications. Hepatology 2010;51:679–89. DOI: 10.1002/hep.23280.
4. Almeda-Valdés P, Cuevas-Ramos D, Aguilar-Salinas CA. Metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease. Ann Hepatol 2009;8:S18–24.
5. Mikolasevic I, Milic S, Orlic L i sur. Factors associated with significant liver steatosis and fibrosis as assessed by transient elastography in patients with one or more components of the metabolic syndrome. J Diabetes Complications 2016 30(7):1347–53.
6. Kim JK, Fillmore JJ, Chen Y i sur. Tissue-specific overexpression of lipoprotein lipase causes tissue-specific insulin resistance. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:7522–7. DOI: 10.1073/pnas.121164498.
7. Gaggini M, Morelli M, Buzzigoli E i sur. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and its connection with insulin resistance, dyslipidemia, atherosclerosis and coronary heart disease. Nutrients 2013;5:1544–60. DOI: 10.3390/nu5051544.
8. Hotamisligil GS. Endoplasmic reticulum stress and the inflammatory basis of metabolic disease. Cell 2010;140:900–17. DOI: 10.1016/j.cell.2010.02.034.
9. Paolella G, Mandato C, Pierri L i sur. Gut-liver axis and probiotics: their role in non-alcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2014;20:15518–31. DOI: 10.3748/wjg.v20.i42.15518.
10. Kelley CE, Brown AJ, Diehl AM, Setji TL. Review of nonalcoholic fatty liver disease in women with polycystic ovary syndrome. World J Gastroenterol 2014;20:14172–84. DOI: 10.3748/wjg.v20.i39.14172.
11. Bjorntorp P. "Portal" adipose tissue as a generator of risk factors for cardiovascular disease and diabetes. Arteriosclerosis 1990;10:493–6.
12. Ritchie SA, Connell JM. The link between abdominal obesity, metabolic syndrome and cardiovascular disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2007;17:319–26. DOI: 10.1016/j.numecd.2006.07.005.
13. Temple JL, Cordero P, Li J, Nguyen V, Oben JA. A Guide to Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Childhood and Adolescence. Int J Mol Sci 2016;17:947–54. DOI: 10.3390/ijms17060947.
14. Mottin CC, Moretto M, Padoin AV i sur. The role of ultrasound in the diagnosis of hepatic steatosis in morbidly obese patients. Obes Surg 2004;14:635–7. DOI: 10.1381/096089204323093408.
15. Machado MV, Cortez-Pinto H. Non-invasive diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease. A critical appraisal. J Hepatol 2013;58:1007–19. DOI: 10.1016/j.jhep.2012.11.021.
16. Castera L, Forns X, Alberti A. Non-invasive evaluation of liver fibrosis using transient elastography. J Hepatol 2008;48:835–47. DOI: 10.1016/j.jhep.2008.02.008.
17. Afdhal NH. Fibroscan (transient elastography) for the measurement of liver fibrosis. Gastroenterol Hepatol (NY) 2012;8:605–7.
18. Mikolašević I, Milić S, Turk Wensveen T i sur. Nonalcoholic fatty liver disease – A multisystem disease? World J Gastroenterol 2016:22:9488–505. DOI: 10.3748/wjg.v22.i43.9488.
19. Han YP, Kong M, Zheng S i sur. Vitamin D in liver disease: from mechanisms to clinical trials. J Gastroenterol Hepatol 2013;28:49–55. DOI: 10.1111/jgh.12016.
20. Strange RC, Shipman KE, Ramachandran S. Metabolic syndrome: A review of the role of vitamin D in mediating susceptibility and outcome. World J Diabetes 2015;6:896–911. DOI: 10.4239/wjd.v6.i7.896.
21. Targher G, Bertolini L, Scala L i sur. Association between serum 25-hydroxyvitamin D3 concentrations and liver histology in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2007;17:517–24. DOI: 10.1016/j.numecd.2006.04.002.
22. Dasarathy J, Periyalwar P, Allampati S i sur. Hypovitaminosis D is associated with increased whole body fat mass and greater severity of non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int 2014;34:e118–27. DOI: 10.1111/liv.12312.
23. Wimalawansa SA. Associations of vitamin D with insulin resistance, obesity, type 2 diabetes, and metabolic syndrome. J Steroid Biochem Mol Biol 2018;75:177–89. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2016.09.017.
24. Serfaty L. Management of patients with non-alcoholic steatohepatitis (NASH) in real life. Liver Int 2018;38:52–5. DOI: 10.1111/liv.13637.
25. Milić S, Mikolašević I, Krznarić-Zrnić I i sur. Nonalcoholic steatohepatitis: emerging targeted therapies to optimize treatment options. Drug Des Devel Ther 2015;9:4835–45. DOI: 10.2147/DDDT.S64877.