Klinička slika membranske nefropatije

Arterijska hipertenzija obično ne predstavlja velik problem u bolesnika s ranim stadijem membranske nefropatije.

Osnovno obilježje membranske nefropatije je nefrotski sindrom. U bolesnika s potpuno razvijenom kliničkom slikom prisutna je nefrotska proteinurija, hipoalbuminemija i hiperlipidemija, uz generalizirani edem. Hipoalbuminemija i edemi, koji mogu biti vrlo izraženi, ovise o stupnju proteinurije. Hiperlipidemija u bolesnika s membranskom nefropatijom može biti teška i pridonosi ubrzanoj aterosklerozi i krvožilnim komplikacijama (2). Arterijska hipertenzija obično ne predstavlja velik problem u bolesnika s ranim stadijem membranske nefropatije, osim u slučaju značajno pogoršane bubrežne funkcije, ili u bolesnika s preegzistentnom hipertenzijom (2). Nefrotskim sindromom prezentira se 70 − 80% bolesnika. Ostalih 20 − 30% bolesnika ima subnefrotsku, najčešće asimptomatsku proteinuriju (3). U znatnog dijela bolesnika s inicijalno supnefrotskom proteinurijom, tijekom praćenja može doći do pojave nefrotskog sindroma (3).

Bubrežna funkcija i zahvaćenost glomerula

Kao i u drugim bolestima glomerula, i u membranskoj nefropatiji prisutnost polumjeseca povezana je s bržim gubitkom bubrežne funkcije, lošijim odgovorom na liječenje i većim rizikom za završnu kroničnu bubrežnu bolest.

Bubrežna funkcija je pri prezentaciji bolesti u velikog dijela bolesnika očuvana, ili je tek blaže smanjena (1). U oko 25 − 30% bolesnika tijekom bolesti dolazi do pogoršanja bubrežne funkcije. Pod rizikom za pogoršanje bubrežne funkcije su gotovo isključivo bolesnici s nefrotskim sindromom. Osobito je velik rizik za progresiju bubrežne disfunkcije u bolesnika s proteinurijom većom od 8 g/d. Vrlo rijetko je membranska nefropatija udružena s patohistološkim nalazom polumjeseca. Većina bolesnika s membranskom nefropatijom i polumjesecima ima nefrotski sindrom, uz istodobnu prisutnu mikroskopsku hematuriju. U nedavnim istraživanjima, prosječna zahvaćenost glomerula polumjesecima bila je oko 5% (1 − 17%) (4), odnosno 25% (2 − 73%) (5). Najčešće se u takvim slučajevima radi o istodobno prisutnim antineutrofilnim citoplazmatskim protutijelima ili protutijelima na glomerulsku bazalnu membranu, odnosno o sistemskom lupusu. Vrlo rijetko je membranska nefropatija udružena s polumjesecima bez ikakvih znakova koji bi upućivali na sekundarni uzrok. Kao i u drugim bolestima glomerula, i u membranskoj nefropatiji prisutnost polumjeseca povezana je s bržim gubitkom bubrežne funkcije, lošijim odgovorom na liječenje i većim rizikom za završnu kroničnu bubrežnu bolest (4).

Tijek bolesti i prognoza

U oko 15 − 30% bolesnika s membranskom nefropatijom može doći do spontane remisije, najčešće tijekom prve dvije godine od postavljanja dijagnoze.

Oko 40-70% bolesnika s membranskom nefropatijom i perzistentnim nefrotskim sindromom razvije kroničnu završnu bubrežnu bolest unutar 10 godina od početka bolesti (1, 6). Osim stupnja proteinurije, smanjene bubrežne funkcije pri dijagnozi i dužeg trajanja bolesti, neovisni rizik za pogoršanje bubrežne funkcije predstavlja i muški spol (3). U oko 15 − 30% bolesnika s membranskom nefropatijom može doći do spontane remisije, najčešće tijekom prve dvije godine od postavljanja dijagnoze. Spontana remisija nastupa uglavnom u bolesnika sa supnefrotskom ili blažom nefrotskom proteinurijom (3). Bolesnici s membranskom nefropatijom koji razviju djelomičnu ili potpunu remisiju proteinurije, ili imaju perzistentnu supnefrotsku proteinuriju, imaju jako dobru prognozu dugoročnog očuvanja bubrežne funkcije (1, 3). Prema nekim istraživanjima i starija dob bolesnika povezana je s većom vjerojatnošću nastupa spontane remisije (1). U primarnoj membranskoj nefropatiji protutijela na PLA2R obično nestanu iz cirkulacije nekoliko mjeseci prije nastupa remisije (7).

Imunosupresivno liječenje

Suvremeno, učinkovito imunosupresivno liječenje jako je promijenilo očekivani prirodni tijek membranske nefropatije (8). Npr., u nedavnom istraživanju, uz liječenje kombinacijom ciklofosfamida i kortikosteroida, učestalost uznapredovale bubrežne insuficijencije bila je 10%, a svega 3% bolesnika završilo je na kroničnom nadomještanju bubrežne funkcije unutar 10 godina od postavljanja dijagnoze (9). Ipak, usprkos dobrim rezultatima u pogledu postizanja djelomične ili potpune remisije, 10-godišnja smrtnost bolesnika s membranskom nefropatijom bila je oko 50% viša od dobno prilagođene smrtnosti opće populacije (9). Klinički tijek membranske nefropatije, bilo prirodni, bilo nakon provedenog imunosupresivnog liječenja može biti obilježen povremenim relapsima bolesti. I relapsi bolesti s pojavom nefrotskog sindroma povezani su s progresivnim pogoršanjem bubrežne funkcije i rizikom za razvoj završne kronične bubrežne bolesti (1).

Membranska nefropatija nakon transplantacije

Membranska nefropatija recidivira u presađenom bubregu u 10 − 45% bolesnika (7). Slično kliničkoj prezentaciji i tijeku membranske nefropatije nativnih bubrega, i nakon transplantacije se membranska nefropatija može prezentirati nefrotskim sindromom, ili supnefrotskom proteinurijom (7). Pogoršanje funkcije presatka češće je uz nefrotsku proteinuriju.

Membranksa nefropatija i hiperkoagulabilnost

Bolesnici s membranskom nefropatijom pod većim su rizikom za duboku vensku trombozu u odnosu na druge bolesti praćene nefrotskim sindromom, i uz sličnu proteinuriju, odnosno proteinemiju.

Membranska nefropatija je obilježena hiperkoagulabilnošću, koja se manifestira venskim trombozama, ali i povećanom učestalošću arterijske tromboembolijske bolesti (npr. tromboza koronarnih arterija, perifernih arterija i cerebrovaskularne tromboembolije) (10). Rizik od navedenih trombotskih komplikacija najveći je u razdoblju nefrotskog sindroma i povezan je s težinom nefrotskog sindroma. Iako stopa trombotskih komplikacija (osobito venske tromboembolijske bolesti) djelomično ovisi o stupnju proteinurije (prosječno više od 10 g/d u bolesnika s venskom trombozom) i hipoalbuminemije (prosječna razina albumina u bolesnika s trombozom 22 − 25 g/L), bolesnici s membranskom nefropatijom pod većim su rizikom za duboku vensku trombozu u odnosu na druge bolesti praćene nefrotskim sindromom, i uz sličnu proteinuriju, odnosno proteinemiju (2). Naglo pogoršanje bubrežne funkcije u bolesnika s nefrotskim sindromom treba pobuditi sumnju na trombozu bubrežne vene. Prilikom tromboze renalne vene, osim pogoršanja bubrežne funkcije može biti prisutna lumbalna bol i eritrociturija. Različita učestalost kardiovaskularnih i venskih trombotskih komplikacije u pojedinim istraživanjima u bolesnika s membranskom nefropatijom djelomično proizlazi i iz različite definicije kardiovaskularnih i trombotskih događaja u različitim studijama te različitog pristupa profilaksi tromboze. Npr., učestalost tromboza i krvožilnih komplikacija u jednom nedavnom istraživanju iznosilo je 20% (u 6% bolesnika s proteinurijom do 7 g/d i 21% s proteinurijom većom od 7 g/d). S druge strane u istraživanju Lionaki i sur. učestalost venskih tromboza bila je 7% (11).

Literatura

1. Kanigicherla DA, Short CD, Roberts SA, Hamilton P, Nikam M, Harris S, et al. Long-term outcomes of persistent disease and relapse in primary membranous nephropathy. NDT. 2016;31(12):2108-14.
2. Barbour S, Reich H, Cattran D. Short-term complications of membranous nephropathy. Contrib Nephrol. 2013;181:143-51.
3. Hladunewich MA, Troyanov S, Calafati J, Cattran DC, Metropolitan Toronto Glomerulonephritis R. The natural history of the non-nephrotic membranous nephropathy patient. CJASN. 2009;4(9):1417-22.
4. Wang J, Zhu P, Cui Z, Qu Z, Zhang YM, Wang F, et al. Clinical Features and Outcomes in Patients With Membranous Nephropathy and Crescent Formation. Medicine. 2015;94(50):e2294.
5. Rodriguez EF, Nasr SH, Larsen CP, Sethi S, Fidler ME, Cornell LD. Membranous nephropathy with crescents: a series of 19 cases. Am J Kidney Dis. 2014;64(1):66-73.
6. Thompson A, Cattran DC, Blank M, Nachman PH. Complete and Partial Remission as Surrogate End Points in Membranous Nephropathy. JASN. 2015;26(12):2930-7.
7. Francis JM, Beck LH, Jr., Salant DJ. Membranous Nephropathy: A Journey From Bench to Bedside. Am. J. Kidney Dis. 2016;68(1):138-47.
8. Ren S, Wang Y, Xian L, Toyama T, Jardine M, Li G, et al. Comparative effectiveness and tolerance of immunosuppressive treatments for idiopathic membranous nephropathy: A network meta-analysis. PloS one. 2017;12(9):e0184398.
9. van den Brand JA, van Dijk PR, Hofstra JM, Wetzels JF. Long-term outcomes in idiopathic membranous nephropathy using a restrictive treatment strategy. JASN. 2014;25(1):150-8.
10. Lee T, Derebail VK, Kshirsagar AV, Chung Y, Fine JP, Mahoney S, et al. Patients with primary membranous nephropathy are at high risk of cardiovascular events. Kidney Int. 2016;89(5):1111-8.
11. Lionaki S, Derebail VK, Hogan SL, Barbour S, Lee T, Hladunewich M, et al. Venous thromboembolism in patients with membranous nephropathy. CJASN. 2012;7(1):43-51.