Uvod

Membranska nefropatija česti je uzrok nefrotskog sindroma u odraslih bolesnika. O nefrotskoj proteinuriji govorimo u bolesnika s 24h proteinurijom većom od 3g ili omjerom proteina i kreatinina u jednokratnom urinu većem od 3g/g. Sama nefrotska proteinurija nije dovoljan kriterij nefrotskog sindroma, već bolesnik mora imati i edeme te hipoalbuminemiju i hiperlipidemiju. Bolesnici se liječniku najčešće javljaju baš zbog edema. Često nisu odmah prepoznati već se prije pomišlja na češće uzroke edema nogu npr. srčano popuštanje. Semikvantitavna analiza urina (test-traka) vrijedna je metoda probira u kojoj se može vidjeti proteinurija te tako dovesti do bržeg upućivanja bolesnika nefrologu.

Bolesti glomerula mogu biti primarne ili sekundarne. Sekundarne se javljaju uz infekcije (npr. HBV, HCV,…), tumore i lijekove. Razlikovanje glomerularnih bolesti koje se manifestiraju nefrotskim sindromom i identifikacija patogeneze (primarne ili sekundarne) važno je u planiranju liječenja. 

Prikaz bolesnika

Muškarac u dobi od 50 godina javio se u hitnu službu u 8. mj 2014. zbog naglo nastalog otoka obje potkoljenice i podbuhlosti lica. Do tada nije teže bolovao. U fizikalnom statusu , verificirani su edemi obje potkoljenice i blagi perirobitalni edemi. Izmjeren je krvni tlak 180/90mmHg na obje ruke. Krvna slika, koagulacija i rutinska biokemija (K, Na, AST, ALT, GGT, amilaza, CRP) bili su uredni. Bubrežna funkcija bila je uredna (kreatinin 78 µmol/L, urea 6 mmol/L), ali prisutan je bio patološki nalaz urina: proteinurija semikvantitavno +++ na test traci, u sedimentu urina hijalini i fino granulirani cilindri te omjer protein/kreatinn 22 g/g u jednokratnom urinu. Postavljena je dijagnoza nefrotskog sindroma i pacijent je zaprimljen na bolničko liječenje.

Po primitku na odjel započeto je liječenje nefrotskog sindroma (diuretici, albumini, ACE inhibitori, statin i tromboprofilaksa zbog hipoalbuminemije) i učinjena je biopsija bubrega. Patohistološki je postavljena dijagnoza membranske nefropatije. Tijekom boravka učinjena je obrada mogućih sekundarnih uzroka membranske nefropatije (markeri hepatitisa, HIV, ANA; ANCA, anti-GBM, C3 i C4, uz morfološku, laboratorijsku i endoskopsku obradu radi isključenja maligne bolesti). Verificiran je samo preboljeli hepatitis B uz PCR negativnu viremiju te nije nađeno elemenata za sekundarni oblik membranske nefropatije. Započeta je specifična imunosupresivna terapija ciklosporinom i kortikosteroidima uz nastavak suportivne terapije na što dolazi do značajnog smanjenja proteinurije, oporavka vrijednosti albumina i poboljšanja nalaza.

U daljnjem ambulantnom praćenju do 12. mjeseca 2014. godine dolazi do potpune remisije bolesti, kreatinin 115 µmol/l i protein /kreatinin u jednokratnom urinu 0,8 g/g. Naknadno pristiže nalaz elektronske mikroskopije koji govori za membranski glomerulonefritis/glomerulopatiju stadij II. S obzirom da su uz supepitelne imune depozite prisutni i brojni mezangijski te supendotelni imuni depoziti, patohistološki je prvenstveno dolazio u obzir sekundarni oblik membranske nefropatije. Zbog nedostatne specifičnosti i osjetljivosti patohistološkog nalaza u razlikovanju primarne i sekundarne membranske nefropatije, ponovljena je morfološka obrada i laboratorijska obrada sekundarnih oblika koja je bila uredna. U ambulantom praćenju provedeno je postupno snižavanje doze kortikosteroida, a kasnije i ciklosporina. U 6. mjesecu 2015. uredna bubrežna funkcija, kreatinin 92 µmol/l uz potpunu remisiju proteinurije te je posve prekinut ciklosporin. Nastavljene su ambulantne kontrole. U 12. mjesecu 2016. ponovna pojava proteinurije p/c 2,6 g/g, albumini 47, kreatinin 96 µmol/l, uz antiproteinuričku terapiju ramiprilom 2,5 mg. U tome trenutku radilo se o pacijentu koji je do tada bio u dugotrajnoj remisiji. Učinjena su i protutijela na fosfolipaza A2 receptor (anti-PLA2R) koja su pristigla negativna te se radilo o imunološkoj remisiji. Zbog sumnje na moguću reaktivaciju hepatitisa B kao okidača za relaps bolesti, ponovljen je i PCR HBV DNA koja je bila negativna. Obzirom na nenefrotsku proteinuriju i posljedično nizak rizik za pogoršanje bubrežne funkcije, temeljem svih učinjenih nalaza, uključujući anti-PLA2R, nismo se odlučili za uvođenje imunosupresivne terapije. Nastavljeno je ambulantno praćenje uz terapiju ACEI (ramipiril 2,5mg dnevno, više doze pacijent nije tolerirao zbog hipotenzije). U 1. mjesecu 2018. na redovitoj kontroli pacijent je bio bez subjektivnih tegoba, bez edema, dobre bubrežne funkcije, kreatinin 92µmo/L, uz p/c: 1,8 g bez potrebe za specifičnom imunosupresivnom terapijom.

Rasprava

Uzroci sekundarne membranske nefropatije mogu biti infekcije, maligne bolesti, autoimune bolesti ili lijekovi. Kronične infekcije virusom hepatitisa B ili hepatitisa C dobro su poznati uzroci sekundarne membranske nefropatije. U našeg bolesnika nije se radilo o aktivnoj infekciji što je potvrđeno ponovljeno negativnim PCR na HBV DNA, kao i prisutnim antiHBs protutijelima. Obzirom na tešku kliničku sliku, generalizirane edeme i velik rizik komplikacija nefrotskog sindroma, odlučeno je započeti sa specifičnim imunosupresivnim liječenjem.

Zaključak

Odluku o eventualnom uvođenju i trenutku početka imunosupresivne terapije mora se donijeti ovisno o težini kliničke slike, učinjenoj obradi te bubrežnoj funkciji svakog pojedinog bolesnika. U liječenju bolesnika s membranskom nefropatijom, kao i drugim glomerulopatijama, ne smiju se zanemariti ni temeljne mjere liječenja: optimalna regulacija tlaka, fizička aktivnost, terapija dislipidemije i prestanak pušenja. Po prestanku specifične imunosupresivne terapije bolesnik mora ostati u redovitom praćenju zbog mogućnosti relapsa bolesti.  

Literatura

1. Couser WG. Primary Membranous Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(6):983-997. doi:10.2215/CJN.11761116.

2. Beck LH, Bonegio RGB, Lambeau G, et al. M-Type Phospholipase A 2 Receptor as Target Antigen in Idiopathic Membranous Nephropathy. N Engl J Med. 2009;361(1):11-21. doi:10.1056/NEJMoa0810457.

3. Kupin WL. Viral-Associated GN: Hepatitis B and Other Viral Infections. Clin J Am Soc Nephrol. 2017;12(9):1529-1533. doi:10.2215/CJN.09180816.

4. Bomback AS. Management of Membranous Nephropathy in the PLA2R Era. Clin J