Definicija i podjela

Membranski glomerulonefritis (MGN) obilježen je zadebljanjem glomerularne bazalne membrane (GBM), koje je vidljivo pod svjetlosnim mikroskopom i odsutnošću hipercelularnosti glomerula. U ranoj fazi bolesti zadebljanje membrane ne mora biti vidljivo na svjetlosnoj mikroskopiji pa se za dijagnozu koristi nalaz subepitelnih gustih depozita pod elektronskim mikroskopom i nalaz granuliranih depozita (IgG i C3) pod imunofluorescentnim mikroskopom.

Difuzno zadebljanje glomerularne bazalne membrane prvi je opisao Bell (1), dok su subepitelne depozite u obliku šiljaka, primjenjujući bojenje srebrom prvi opisali Spargo i Arnold (2) te nešto kasnije Churg i Ehrenreich (3, 4). Sinonimi za MGN su: membranska nefropatija, epimembranska, perimembranska i transmembranska nefropatija.

Primarni (idiopatski) MGN je primarna bubrežna bolest, ograničena na glomerule i na njega otpada u odraslih osoba 70-85% svih MGN (5-10). U ostalih 15-30 % bolesnika MGN je sekundarni i povezan je s infekcijama, autoimunim bolestima, lijekovima i malignim tumorima (11-12).

Epidemiologija

MGN je među najčešćim glomerulonefritisima. Prema podacima iz različitih registara glomerulonefritisa on je rangiran od drugog mjesta (iza IgA glomerulonefritisa; 13, 14) do petog mjesta (15) po učestalosti od svih glomerulonefritisa. Srednja procijenjena incidencija je 1,2/100000 stanovnika godišnje (16), a podaci iz studija pokazuju raspon incidencije od 0,2/100000 do 1,3/100000 stanovnika godišnje (14, 17-20).

MGN se javlja višestruko češće u odraslih osoba nego u djece te se incidencija u djece procjenjuje na 0,02-0,09/100000 godišnje (21, 22). MGN se još uvijek smatra najčešćim uzrokom nefrotskog sindroma u odraslih osoba (17, 23, 24), iako u nekim radovima raste učestalost primarne FSGS u razvijenim, zapadnim zemljama, koja je u tim radovima najčešći uzrok nefrotskog sindroma (25).

Smatra se da MGN uzrokuje oko 25% nefrotskih sindroma u odraslih osoba (14). MGN se javlja češće u muškaraca nego u žena, otprilike u odnosu 2:1 (14).

Bolest se najčešće javlja između 40. i 50. godine života i oko 80% bolesnika je starije od 40 godina kod otkrivanja bolesti. U bolesnika starijih od 60 godina u 20-30% je bolest sekundarna i to najčešće povezana s zloćudnim tumorima. Nađena je također i povezanost incidencije MGN i nekih HLA antigena i to HLA-DR3 antigena (26-29) i HLA-B8 antigena (29, 30).

Etiologija i patogeneza

MGN se danas smatra autoimunom bolešću, u kojoj nastaju cirkulirajuća autoprotutijela razreda IgG, koja se specifično vežu na antigen na nožicama podocita te stvaraju komplekse antigen-protutijelo in situ i započinju primarnu ozljedu glomerula (31). Beck i sur. (32) su 2009. godine dokazali u serumima 70% ispitivanih bolesnika s primarnim MGN, protutijela na M-tip receptora za fosfolipazu A2 (PLPA2) te njihovu kolokalizaciju u glomerulima s autoprotutijelima u imunim depozitima, čime je dokazano da je autoantigen M-tip receptora za PLPA2. Ovi imuni kompleksi odgovorni su za osnovna patološko-histološka obilježja MGN. Oni su elektronski gusti subepitelni imuni depoziti koji se vide na elektronsko-mikroskopskoj slici, odnosno granulirani pozitivni depoziti IgG na imunofluorescentno-mikroskopskoj slici. U kasnijim istraživanjima našlo se da titar antiPLPA2R protutijela korelira s nastupom, remisijom i relapsom bolesti (33, 34).

PLPA2R pripada obitelji manoza receptora, nalazi se na staničnoj membrani, njegova točna funkcija u podocitima se ne zna, ali vjerojatno sudjeluje u klirensu serumske PLPA2.

U manjeg broja pojedinačnih bolesnika nađena su i autoantitijela na druge podocitne antigene (neutralna endopeptidaza, aldoza reduktaza, superoksid-dizmutaza 2 i α-enolaza), ali bez potvrde o većem kliničkom značaju (33 - 36). Nedavno se u relativno značajnog broja bolesnika (2-5%) izoliralo autoprotutijelo na trombospondinsku domenu tip 1 koja sadrži 7A (THSD7A) (37 - 39). Ako nalazu autoprotutijela u krvi pridodamo i nalaz imunohistokemijskog bojenja navedenih antigena u glomerulima, danas se smatra da oko 85% bolesnika s primarnim MGN ima bolest posredovanu protutijelima na PLPA2R, oko 5% na THSD7A, a preostalih 10% na još danas nepoznati antigen.

Inače, dugo vremena o većini patofizioloških spoznaja u ovoj bolesti, indirektno se zaključivalo iz rezultata i pokusa na eksperimentalnom životinjskom modelu u štakora, koji je razvio Walter Heymann 1959. godine (Heymannov nefritis) (40). On je razvio bubrežnu bolest u štakora, koja je imala patološko-histološka obilježja vrlo slična MGN u ljudi, tako da ih je imunizirao s tkivnom frakcijom antigena iz četkaste prevlake tubularnih epitelnih stanica proksimalnih kanalića bubrega (nazvana je frakcija 1A-Fx1A) - tzv. aktivni Heymannov nefritis, odnosno unosom protutijela na Fx1A, tzv. pasivni Heymannov nefritis.

Posljedično in situ nastalim imunim kompleksima dolazi do aktivacije komplementa sa stvaranjem konačnog produkta aktivacije, C5b-9 kompleksa, koji pak uzrokuje tzv. sublitičku ozljedu (oštećenje) podocita i brojne promjene na subcelularnoj razini. To su aktivacija i prekomjerno stvaranje patogenih molekula - slobodni kisikovi radikali, proteaze, prostanoidi, komponentne izvanstaničnog matriksa, citokini – TGF-β, PDGF, SPARC, transkripcijski čimbenici (NF-κB, p53, faktori rasta i receptori: p21, p27, Rho GTPaze). Posljedično tome dolazi do promjena u metabolizmu podocita, oštećenja membrane podocita i DNA, oštećenja citoskeletnih proteina pukotinaste membrane, kao i promjenu sastava proteina pukotinaste membrane, što pak u konačnici uzrokuje proteinuriju i podocitopeniju (8-9).

Sekundarni membranski glomerulonefritis

Ovaj oblik MGN može se javiti uz infekcije kao što su infekcije virusom hepatitisa B i C, zatim uz sifilis, malariju, parazitarne bolesti te još neke bakterijske infekcije (tablica 1, 41-51). Kod sekundarnnog MGN u nekim slučajevima može se dokazati antigen HBs kad je ova bolest povezana s hepatitisom B. Kod sifilisa dokazani su antigeni Treponeme palidum u depozitima koji se nalaze u glomerulima. (42-46). Sekundarni MGN javlja se i uz autoimune bolesti, najčešće sistemski eritemiski lupus, gdje nastaje kao posljedica stvaranja kompleksa nativne DNA i protutijela na DNA. Ostale autoimune bolesti u kojima se javlja MGN su: reumatoidni artritis, Sjögrenov sindrom, skleroderma, polimiozitis, Gravesova bolest i tireoiditis Hashimoto.

U starijih bolesnika od 60 godina MGN često je udružena s malignim tumorima, najčešće s karcinomom kolona, pluća, zatim s limfomima, ali i uz rijetke tumore kao što je mezoteliom (12, 47, 48). Uspješno liječenje tumora rezultira u kliničkom i histološkom povlačenju MGN, što je potvrda o povezanosti tumora i MGN (12). Dokazi koji govore za ulogu tumora u nastanku MGN proizlazi iz činjenice da antitijela koja se izoliraju iz glomerula reagiraju s tumorskim tkivom. Tako je karcinoembrionski antigen izoliran iz glomerula kod bolesnika s karcinomom kolona, te kod pacijenata s melanomom nađen je antigen melanoma u bubrezima (47-49).

Membranski glomerulonefritis može nastati kod pacijenata koji uzimaju slijedeće lijekove: soli zlata i penicilamin koji se primjenjuju u liječenju reumatoidnog artritisa (50-52). Pokazalo se da navedeni lijekovi izazivaju MGN kod bolesnika koji imaju HLA-DR 3  lokus. Nakon izostanka primjene lijekova, bolest se povlači klinički i biokemijski. Ostali lijekovi koji izazivaju MGN su kaptopril i neseroidni antireumatici. Uzrok MGN udruženog s lijekovima nije poznat, vjerojatno se lijekovi ponašaju kao hapteni.

Tablica 1. Uzroci sekundarnog membranskog glomeruloneritisa

AUTOIMUNE BOLESTI

Sistemski lupus eritematodes

Miješana bolest vezivnog tkiva

Dermatomiozitis

Ankilozirajući spondilitis

Sistemska skleroza

Mijastenija gravis

Hashimoto tireoiditis

Sjoegrenov sindrom

MALIGNI TUMORI

Karcinom pluća

Karcinom kolona

Karcinom dojke

Karcinom jednjaka

Limfomi

Leukemije

Mezoteliom

INFEKCIJE

Hepatitis B

Hepatitis C

Malaria

Schistosomiasis

Filiriasis

Streptokokone

Lepra

LIJEKOVI

Kaptopril

Penicilamin

Nesteroidni antireumatici

Soli zlata

Litij

Formaldehid

Tekst o MGN detaljno je opisao Horvatić u knjizi Bolesti glomerula - primarne i sekundarne (53). 

Literatura

1. Bell ET. Lipoid nephrosis. Am J Pathol 1929;5:587.
2. Spargo B, Arnold JD. Glomerular extrinsic membranous deposits with the nephrotic syndrome. Ann NY Acad Sci 1960;86:1043.
3. Churg J i sur. Idiopathic nephrotic syndrome in adults: a study and classification based on renal biopsies. N Engl J Med 1965;272:16.
4. Ehrenreich T, Churg J. Pathology of membranous nephropathy. In: Sommers SC. editor. Pathology annual. New York: Appleton-Century-Crofts; 1968.p.145-18
5. Coggins CH, Frommer JP, Glassock RJ. Membranous nephropathy. Semin Nephrol 1982;2:264-273.
6. Glassock RJ. Secondary membranous glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 1992;7:64-76.
7. Glassock RJ. Diagnosis and natural course of membranous nephropathy. Semin Nephrol 2003;23:324-332.
8. Ponticelli C. Membranous nephropathy. J Nephrol 2007;20:268-287.
9. Reich H. Cattran D. Membranous nephropathy. In: Davison AM, Cameron JS, Grunfeld J-P, i sur. Oxford textbook of clinical nephrology. Oxford:Oxford University Press; str. 503-522.
10. Schieppati A, Mosconi L, Perna A, i sur. Prognosis of untreated patients with idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 1993;329:85-89
11. Hanko JB, Mullan RN, O'Rourke DM, McNamee PT, Maxwell AP, Courtney AE. The changing pattern of adult primary glomerular disease. Nephrol Dial Transplant 2009;24:3050-3054.
12. Burstein DM, Korbert SM, Scwartz MM. Membranous glomerulonephritis and malignancy. Am J Kidney Dis 1993;22:5.
13. Short CD. Proteinuric glomerular disease. MD Thesis, University of Manchester. Machester, United Kingdom.
14. Schena FP and the Italian Group of Renal Immunopathology. Survey of the Italian Registry of Renal Biopsies. Frequency of the renal diseases for 7 consecutive years. Nephrol Dial Transplant 1997;12:418-426.
15. Briganti EM, Dowling J, Finlay M, i sur. The incidence of biopsy-proven primary glomerulonephritis in Australia. Nephrol Dial Transplant 2001;16:1364-1367.
16. McGrogan A, Franssen FM, de Vries CS. The incidence of primary glomerulonephritis worldwide: a systematic review of the literature. Nephrol Dial Transplant 2011;26:414-430.
17. Covic A, Schiller A, Volovat C, i sur. Epidemiology of renal disease in Romania: a 10 year review of two regional renal biopsy databases. Nephrol Dial Transplant 2006;21:419-424.
18. Rivera F, Lopez-Gomez JM, Perez-Garcia R, Spanish Registry of Glomerulonephritis. Frequency of renal pathology in Spain 1994-1999. Nephrol Dial Transplant 2002;17:1594-1602.
19. Stratta P, Segoloni GP, Canavese C, i sur. Incidence of biopsy-proven primary glomerulonephritis in an Italian Province. Am J Kidey Dis 1996;27:631-639.
20. Coppo R, Gianoglio B, Porcellini MG, Maringhini S. Frequency of renal diseases and clinical Children). Group of Renal Immunopathology of the Italian Society of Pediatric Nephrology and Group of Renal Immunopathology of the Italian Society of Nephrology. Nephrol Dial Transplant 1998;13:293-297.
21. Filler G, Young E, Geier P, Carpenter B, Drukker A, Feber J. Is there really an increase in non-minimal change nephrotic syndrome in children?. Am J Kidney Dis 2003;42:1107-1113.
22. du Buf-Vereijken PWG, Branten AJW, Wetzels JFM. Idiopathic membranous nephropathy: outline and rationale of a treatment strategy. Am J Kidney Dis 2005;46:1012-10.
23. Reichert LJM, Koene RAP, Wetzels JFM. Prognostic factors in idiopathic membranous nephropathy. Am J Kidney Dis 1998;31:1-11.
24. Braden GL, Mulhern JG, O'Shea MH, Nash SV, Ucci AA Jr, Germain MJ. Changing incidence of glomerular disease in adults. Am J Kidney Dis 2000; 35: 878-883.indications for renal biopsy in children (Report of the Italian National Registry of Renal Biopsies
25. Dragovic D, Rosenstock JL, Wahl SJ, Panagopoulos D, DeVita MV, Michelis MF. Increasing incidence of focal segmental glomerulosclerosis and an examination of demografic patterns. Clin Nephrol 2005;63:1-7.
26. Freedman BI, Spray BJ, Dunston GM, Heise ER. HLA associations in end-stage renal disease due to membranous glomerulonephritis: HLA-DR3 association with progressive renal injury. Southeastern Organ Procurement Foundation. Am J Kidney Dis 1994;23:797-802.
27. Klouda PT, Manos J, Acheson EJ, i sur. Strong association between idiopathic membranous nephropathy and HLA-DRW3. Lancet 1979;2:770-771.
28. Ogahara S, Naito S, Abe K, Michinaga I, Arakawa K. Analysis of HLA class II genes in Japanese patients with idiopathic membranous glomerulonephritis. Kidney Int 1992;41:175-182.
29. Mallick NP, Short CD, Manos J. Clinical membranous nephropathy. Nephron 1983;34:209-219.
30. Vaughan RW, Tighe MR, Boki K, i sur. An analysis of HLA class II gene polymorphism in British and Greek idiopathic membranous nephropathy patients. Eur J Immunogenet 1995;22:179-186.
31. Beck LH Jr, Salant DJ. Membranous nephropathy: recent travels and new roads ahead. Kidney Int 2010;77:765-770.
32. Beck LH, Bonegio RGB, Lambeau G, i sur. M-Type Phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 2009; 361:11-21.
33. Ronco P, Debiec H. Membranous glomerulopathy: the evolving story. Curr Opin Nephrol Hypertens 2010;19:254-59.
34. Murtas C, Bruschi M, Candiano C, i sur. Coexistence of different circulating anti-podocyte antibodies in membranous nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:1394-1400.
35. Couser WG. Primary Membranous nephropathy. Clin J Med Nephrol 2017;12:983-997.
36. Debiec H, Guigonis V, Mougenot M, i sur. Antenatal membranous glomerulonephritis due to anti-neutral endopeptidase antibodies. N Engl J Med 2002; 346: 2053–2060.
37. Tomas NM, Beck LH, Meyer-Schwesinger C i sur. Thrombospondin type-1 domain-containing 7A in idiopathic membranous nephropathy. N EngL J Med 2014;371:2277-2287
38. Larsen CP, Cossey LN, Beck LH. THSD7A staining of membranous glomerulopathy in clinical practice reveals cases with dual autoantibody positivity. Mod pathol 2016;29:421-426.
39. Beck LH. PLA2R and THSD7: Disparate Paths to the same Disease? J Am Soc Nephrol 2017;28:2579-2589.
40. Heymann W i sur. Production of nephrotic syndrome in rats by Freunds adjuvant and rat kidney suspension. Proc Soc Exp Biol Med 1959;100:66.
41. Wooley PA i sur. DR antigens and toxic reactions to sodium aurothiomalate and D-penicilamin in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1980;303:300.
42. Wiggelinkhuizen J i sur. Hepatitis B virus associated membranous glomerulonephritis. Arch Dis Child 1983;58:488.
43. Daveda R i sur. Membranous glomerulonephritis in association with hepatitis C virus infection. Am J Kidney Dis 1993;22:452.
44. Hendrickise RG, Adeniyi A. Quartan malarial nephrotic syndrome in children. Kidney Int 1979;16:67.
45. O'Regan S i sur. Treponemal antigens in congenital and acquired syphilitis nephritis. Ann Intern Med 1976;85:325.
46. Iida H i sur. Membranous glomerulonephritis associated with enterococcal endocarditis. Nephron 1985;40:88.
47. Couser WG, Wagonfeld JV, Spargo BH. Glomerular deposition of tumor antigen in membranous nephropathy associated with colonic carcinoma. Am J Med 1974;57:962.
48. Weksler ME I sur. Nephrotic syndrome in malignant melanoma: demonstration of melanoma antigen-antibody complexes in kidney. Kidney Int 1974; 6:112A.
49. Hoxha E, Wiech T, Stahl PR i sur. A mechanism for cancer—associated membranous nephropathy. N Engl J Med 2016;374:1995-1996.
50. Sellars L i sur. Renal biopsy appearance in rheumatoid disease. Clin Nephrol 1983;20:114.
51. Lee JC i sur. Renal lesions asscociated with gold therapy: light and electron microscopic studies. Arthritis Rheum 1965;8:1.
52. Textor SC i sur. Membranous glomerulonepathy associated with captopril therapy. Am J Med 1983;74:70.
53. Horvatić I. Membranski glomerulonefritis. U Bolesti glomerula primarne i sekundarne, 98-108. Galešić K i sur. Medicinska naklada 2014., Zagreb.