Uvod

Posljednjih se godina prekomjerna tjelesna težina i pretjerano uzimanje nesteroidnih protuupalnih lijekova navode se kao sve češći uzroci KBB. Većina bolesnika s KBB nalazi se u stadijima 2 ili 3 i uopće nisu svjesni da boluju od bubrežne bolesti.

Kronična bubrežna bolest (KBB) je obilježena postupnim i nezaustavljivim propadanjem strukture i funkcije bubrega. Prema procjenama istraživača, smatra se da u Europi oko 10% populacije boluje od KBB, pri čemu najmanje 4% populacije ima stadij 3 − 4 KBB, od čega je 20% starije od 65 godina. Najčešći razlozi povećanja učestalosti KBB su starenje populacije uz sve bolju zdravstvenu skrb, ali i porast pojavnosti šećerne bolesti (ŠB) i hipertenzije koja nije zadovoljavajuće regulirana. Posljednjih se godina prekomjerna tjelesna težina i pretjerano uzimanje nesteroidnih protuupalnih lijekova navode se kao sve češći uzroci KBB. Većina bolesnika s KBB nalazi se u stadijima 2 ili 3 i uopće nisu svjesni da boluju od bubrežne bolesti. Obično se liječe kod liječnika obiteljske medicine, dijabetologa ili kardiologa. Kronična bubrežna bolest se na temelju laboratorijskih nalaza dijeli u pet stadija, od kojih su u prvom stadiju prisutne samo promjene u laboratorijskim nalazima, dok je peti stadij najteži i zahtijeva pripremu za nadomještanje bubrežne funkcije te u konačnici dijalizu ili transplantaciju bubrega (Tablica 1).

Tablica 1. Kategorizacija  stadija u kroničnoj bubrežnoj bolesti. GF, glomerularna filtracija

Stadij	Opis	GF ml/min/1,73m²
G1	oštećenje bubrega s normalnom GF	90
G2	oštećenje bubrega s blagim smanjenjem GF	60-89
G3a	oštećenje bubrega s blago do umjereno smanjenim GF	45-59
G3b	umjereno do teško smanjena GF	30-45
G4	teško smanjena GF	15-29
G5	zatajenje bubrega	<15

Prilagođeno prema KDOQI clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2013; 3:5-14.

Indikacije za početak nadomještanja bubrežne funkcije

Transplantacija bubrega se smatra najboljom metodom nadomještanja bubrežne funkcije. Povezuje se s boljom kvalitetom života, ali i značajnim produljujenjem životnog vijeka u usporedbi s dijalizom.

Indikacije za početak nadomještanja bubrežne funkcije ovise o individualnim obilježjima pojedinog bolesnika. Obično je to nalaz hiperkalijemije ili teške metaboličke acidoze koji ne reagiraju na konzervativnu terapiju, uz nisku glomerularnu filtraciju. Dio bolesnika zahtijeva početak nadomještanja bubrežne funkcije zbog razvoja hipervolemije koja ne reagira na maksimalne doze diuretika. Razvoj uremijskih simptoma (primjerice mučnine) također može zahtijevati početak nadomještanja bubrežne funkcije, kao i progresivno propadanje statusa uhranjenosti bolesnika.

Kada se razvije završni stadij KBB bubrežnu se funkciju može nadomjestiti hemodijalizom, peritonealnom dijalizom ili transplantacijom bubrega. Odabir metode ovisi o obilježjima bolesnika, njegovom osobnom odabiru, ali i o mogućnostima koje pojedina zemlja ima u pružanju određenog modaliteta liječenja. Svaka metoda ima svoje prednosti i nedostatke koje je potrebno predočiti bolesniku i pomoći mu prilikom odabira metode. Transplantacija bubrega se smatra najboljom metodom nadomještanja bubrežne funkcije. Povezuje se s boljom kvalitetom života, ali i značajnim produljujenjem životnog vijeka u usporedbi s dijalizom.

Kontraindikacije za transplantaciju

Kontraindikacije za transplantaciju uključuju aktivnu infekciju, zloćudnu bolest, teške neispravljive srčanožilne bolesti, teške bolesti pluća, bolesti s očekivanim preživljenjem kraćim od dvije godine, psihozu koja se ne može kontrolirati lijekovima, ali i nesuradljivost bolesnika.

Predtransplantacijskom obradom se pokušava otkriti i riješiti eventualno postojeće probleme kako se ne bi životno ogrozilo bolesnika nakon operativnog zahvata i izlaganja imunosupresijskoj terapiji.

Osim standardizirane obrade, svakom se bolesniku pristupa ponaosob, te se obrada proširuje prema specifičnim individualnim obilježjima bolesnika.

Preemptivna transplantacija

Dosadašnja istraživanja pokazuju da se najbolji rezultati transplantacije postižu upravo ako je transplantacija učinjena prije ili kratko vrijeme nakon početka liječenja dijalizom.

Bolesnik ne mora biti liječen dijalizom da bi se podvrgao transplantaciji bubrega, već transplanatcija može biti prva nadomjesna bubrežna terapija. U takvim slučajevima govorimo o tzv. preemptivnoj transplantaciji. Ukoliko bolesnik ima živog darovatelja bubrega, takav se zahvat može planirati i učiniti u trenutku kada se procijeni da bi bolesnik trebao započeti s nadomještanjem bubrežne funkcije. Preemptivna je transplantacija moguća i s moždano-mrtve osobe, ali rjeđe obzirom da bolesnici nemaju bodove koji se dobivanju za vrijeme provedeno na dijalizi. Preemptivnom se transplantacijom izbjegava potreba za kreiranjem pristupa za dijalizu (ugradnja peritonealnog katetera ili konstrukcija arteriovenske fistula), izbjegava se kontakt sa stranim materijalima na dijalizi, te se u značajnoj mjeri poboljšava preživljenje. Dosadašnja istraživanja pokazuju da se najbolji rezultati transplantacije postižu upravo ako je transplantacija učinjena prije ili kratko vrijeme nakon početka liječenja dijalizom.

Multiorganska transplantacija

Pojmom multiorganskih transplantacija su obuhvaćene istovremene transplantacije dva ili više organa. Indicirane su kod razvoja završnog stadija zatajivanja funkcije organa. Bubreg se najčešće presađuje u kombinaciji s gušteračom, jetrom ili srcem. Vrlo se rijetko izvode tzv. multivisceralne transplantacije, u kojima se pojedinom bolesniku presađuje nekoliko visceralnih organa (jetra, crijevo, želudac, bubreg i gušterača).

Najšešća multiorganska transplantacija je simultana transplantacija bubrega i gušterače (SPKT). Indicirana je u bolesnika sa šećernom bolesti i završnim stadijem KBB. Iako se prevenstveno primjenjuje u bolesnika s tipom I šećerne bolesti, odlični se rezultati postižu i u bolesnika s tipom II šećerne bolesti. Prepreka učestalijoj uporabi SPKT u tipu II šećerne bolesti je prije svega nedostatak darovatelja. Simultana transplantacija bubrega i jetre je, osim kod zatajivanja funkcije oba organa (zbog primjerice policistične bolesti), indicirana i u bolesnika koji imaju primarni poremećaj u jetri (poput hiperoksalurije tip I) kada bi transplantacija samog bubrega rezultirala brzim gubitkom presađenog organa uslijed osnovne bolesti.

Imunosupresijska terapija

Imunosupresijskom terapijom se potiskuje imunološki sustav domaćina sa ciljem sprječavanja odbacivanja presađenog organa. Primjena imunosupresijske terapije je potrebna tijekom čitavog poslijetransplantacijskog tijeka, pa i nakon povratka na dijalizu kod zatajivanja funkcije presatka kada se potpuno i polagano ukida. Postojanje različitih imunosupresiva omogućuje individualizaciju imunosupresijske terapije ovisno o imunološkom riziku, individualnim obilježjima bolesnika i eventualnom razvoju nuspojava liječenja.

Imunosupresijsku terapiju nakon transplantacije bubrega općenito dijelimo na tzv. indukcijsku terapiju i terapiju održavanja.

Indukcijska terapija

Indukcijska terapija se primjenjuje neposredno prije ili tijekom same transplantacije bubrega. Primjenjuju se različita protutijela kojima je cilj pojačanje imunosupresijskog djelovanja, a daju se i više doza lijekova koji se i inače koriste u terapiji održavanja. Protutijela se dijele na monoklonalna i poliklonalna.

Od poliklonalnih se protutijela uglavnom koriste kunićja poliklonalna protutijela (imunoglobulin protiv T-limfocita, kunićji, za humanu primjenu i kunićji imunoglobulin protiv ljudskih timocita). Prvenstveno se koriste u prevenciji akutnih odbacivanja u bolesnika s visokim imunološkim rizikom kao što su primatelji organa s darovatelja po proširenim kriterijima, darovatelja s nekucajućim srcem, bolesnika s odgođenom funkcijom presatka, senzibiliziranih bolesnika ili kod ponavljanih transplantacija.

Monoklonalna protutijela mogu biti deplecijska ili nedeplecijska. U deplecijska monoklonalna protutijela se ubrajaju alemtuzumab i OKT3 koji se više ne koristi, dok se od nedeplecijskih monkoklonalnih protutijela koristi baziliksimab.

Alemtuzumab (Campath 1H) je humanizirano monoklonalno protutijelo koje se veže na receptor CD52 na T i B limfocitima, ali i na makrofazima, monocitima i NK stanicama. Neželjene pojave liječenja alemtuzumabom uglavnom uključuju leukopeniju. Postoje izvješća o akutnim humoralnim odbacivanjima kod uporabe alemtuzumaba, pojavi autoantitijela ili autoimunih bolesti kod ponovljenih ciklusa liječenja, poput imunotrombocitopenije, hemolitičke anemije i/ili poremećaja rada štitne žlijezde.

Baziliksimab je himerično anti-CD25 nedeplecijsko monoklonsko protutijelo koje se rabi u prevenciji akutnog odbacivanja bubrega. Dobro se podnosi i nisu zabilježene značajnije neželjene pojave primjene lijeka.

Terapija održavanja

Kortikosteroidi se dugo koriste u transplantacijskoj medicini i imaju široki spektar djelovanja na imunološki sustav uz odličnu učinkovitost, ali se njihovom dugotrajnom uporabom u većine bolesnika razvija čitav niz različitih nuspojava koje je potrebno dobro poznavati i pokušati ih prevenirati. Tako se uporabom antiulkusnih lijekova može se prevenirati peptička bolest gastrointestinalnog sustava, a praćenjem elektrolita i glukoze u krvi razvoj potencijalno ugrožavajućih metaboličkih komplikacija. Pojačan apetit s posljedičnom pretilosti je čest uz uporabu kortikosteroida pa je potrebno dijetetsko savjetovanje bolesnika. Neki centri koriste protokole brzog ukidanja kortikosteroida. Takav pristup zahtijeva oprez zbog rizika kasnih, protutijelima posredovanih odbacivanja. Kortikosteroidi se koriste i u liječenju akutnih odbacivanja u tzv. bolus terapiji kada se primjenjuju visoke doze.

Mikofenolat inhibira sintezu purina. Aktivni oblik je mikofenolna kiselina. Lijek je visoko učinkovit i gotovo je posve istisnuo azatioprin iz imunosupresijskih protokola. Najčešće izaziva gastrointestinalne nuspojave koje su obično prolazne i većinom ne zahtijevaju prekid liječenja. Mikofenolat povećava rizik razvoja oportunističkih infekcija, a česte su i citopenije – anemija, leukopenija i/ili trombocitopenija. Treba naglasiti da je mikofenolat teratogen zbog čega se u bolesnica koje planiraju trudnoću barem 6 tjedana ranije mora zamijeniti azatioprinom.

Azatioprin je imunosupresiv koji je desetljećima predstavljao osnovu imunosupresijskih protokola. Interferira sa sintezom purinskih nukleotida. Obično se dobro podnosi, ali zbog svog mehanizma djelovanja često uzrokuje citopenije, osobito leukopeniju i trombocitopeniju. Povećava sklonost infekcijama, te zloćudnim tumorima, vjerojatno zbog mutagenog djelovanja. Treba naglasiti njegovu interakciju s alopurinolom. Kako alopurinol inhibira enzim ksantin oksidazu, dolazi do nakupljanja aktivnih metabolita azatioprina što može izazvati, rijetko i fatalnu, mijelosupresiju. Zbog toga se ne preporučuje njihova istovremena uporaba.

Inhibitori kalcijneurina (CNI, od engl. calcineurin inhibitors) predstavljaju srž imunosupresijskih protokola. Posljednjih godina takrolimus potiskuje ciklosporin obzirom na bolje imunosupresijsko djelovanje. Iako strukturno različiti, CyA i takrolimus dijele mehanizam djelovanja, ali i brojne zajedničke nuspojave.

Ciklosporin A je mali ciklički polipeptid gljivičnog porijekla. Ima uski terapijski prozor (malu terapijsku širinu) zbog čega je potrebno redovito praćenje koncentracije lijeka i prilagodba doze ovisno o izmjerenoj vrijednosti. Ima nefrotoksični učinak izazivajući histološke promjene u presađenom bubregu koje uključuju tubularnu atrofiju i intersticijsku fibrozu uz arteriolopatiju i vaskularne hijaline depozite. Može uzrokovati i trombotičku mikroangiopatiju, hipertenziju te djelovati tubulotoksično uzrokujući hiperkalijemiju i acidozu.

Takrolimus kao i ciklosporin pripada lijekovima uskog terapijskog prozora. Ima pojačan dijabetogeni potencijal osobito kada se rabi u kombinaciji s kortikosteroidima (oko 20% u odnosu na 5% uz CyA), a izaziva i nefrotoksičnost, hipertenziju, hiparkalijemiju, hipomagnezijemiju, alopeciju, proljev, konstipaciju. Povećava sklonost infekcijama i zloćudnim tumorima. Ipak, odlična učinkovitost ga čini osnovom suvremene imunosupresijske terapije nakon transplantacije bubrega.

U skupinu mTOR inhibitora ubrajaju se sirolimus i everolimus. mTOR je serinsko-treoninska proteinaza koja je ključan je element u signalnoj regulaciji unutarstaničnog ciklusa, a djeluje kao nosač drugih proteinskih molekula. mTOR inhibitori nisu nefrotoksični, ali u višim dozama može otežati cijeljenje rane i poticati formiranje limfocela (najvjerojatnije uslijed kočenja proliferacije fibroblasta). Najteže nuspojave su pneumonitis i krvna diskrazija. Često izazivaju proteinuriju i periferne edeme koji mogu biti unilateralni i zahvatiti primjerice samo ruku. Mogu izazvati pojavu osipa, akneiformne eflorescencije po koži, te ulceracije sluznice usne šupljine. Pripadaju skupini lijekova uskog terapijskog prozora.

Ostali imunosupresivi

Rituksimab je himerično (mišje/humano) monoklonalno protutijelo koje se veže na CD20 antigen B-limfocitima. Koristi se u protokolima desenzibilizacije kod HLA i AB0 inkompatibilnih transplantacija bubrega, kod humoralnih odbacivanja, a mogu se koristiti i u indukcijskoj terapiji, u liječenju FSGS  (fokalna segmentalna glomeruloskleroza) i povratu nekih drugih glomerulopatija nakon transplantacije, te u liječenju poslijetransplantacijske limfoproliferativne bolesti.

Belatacept se veže na CD80/CD86 na antigen-prezentirajućim stanicama djelujući kao blokator kostimulacijskog signala i na taj način prevenirajući aktivaciju T-limfocita. Dosadašnja istraživanja pokazuju da je jednako učinkovit kao ciklosporin u kontroli akutnih odbacivanja, ali uz trend smanjivanja opsega kronične disfunkcije presatka, višu glomerularnu filtraciju i odlično preživljenje presatka i primatelja. Najveći do sada poznati problem kod uporabe belatacepta je visoka stopa poslijetransplantacijkih limfoproliferativnih bolesti u EBV negativnih bolesnika što je osobito važno u dječjoj populaciji u kojoj je veliki udio bolesnika seronegativan prije transplantacije.

Intravenski imunoglobulini su visoko pročišćeni preparati globulina koji se dobivaju iz plazme brojnih darovatelja. Primjenjuju se u protokolima desenzibilizacije kao i liječenju akutnih odbacivanja posredovanih protutijelima, a sve više i u bolesnika s BK nefropatijom.

Ekulizumab je humanizirano C5 monoklonalno protutijelo koje inhibira komponentu komplementa 5a, onemogućavajući stvaranje membranskog napadačkog kompleksa C5b-9. Rabi se u transplantaciji bubrega bolesnika s atipičnim hemolitičko-uremijskim sindromom, ali se smatra korisnim i u prevenciji komplementom posredovane ozljede, od imunološki zahtjevnih transplantacija do prevencije odgođene funkcije presatka. Čini se da bi ekulizumab mogao biti koristan u imunološki visoko rizičnim transplantacijama uz pozitivnu križnu reakciju, a pokazao se učinkovitim i u liječenju steroid-rezistentnih akutnih odbacivanja. Visoka cijena predstavlja prepreku njegovoj široj uporabi.

Bortezomib je selektivni inhibitor 26S proteasoma koji uzrokuje apoptozu plazma stanica. Standardno se koristi u liječenju multiplog mijeloma. Nuspojave uključuju slabost, perifernu neuropatiju, vrućicu, gastrointestinalne tegobe, pancitopeniju, herpes zoster, posteriornu reverzibilnu leukoencefalopatiju i druge. Off-label se u nekim transplantacijskim centrima koristi u transplantaciji bubrega u liječenju akutnih humoralnih odbacivanja.