Dijagnostika

Temeljna pretraga kojom se postavlja dijagnoza membranske nefropatije (MN) je biopsija bubrega. Karakterističan nalaz svjetlosne mikroskopije ukazuje na zadebljanje glomerularne membrane uz normalnu celularnost, na imunofluorescenciji dominantno odlaganje IgG i C3 duž kapilarnih stijenki i subepitelnu lokalizaciju imunih depozita vidljivu na elektronskoj mikroskopiji (1). Kako se MN smatra autoimunom bolešću gdje se cirkulirajuća protutijela specifično vežu za antigen podocita velik istraživački napor uložen je u identifikaciju mogućih antigena (2). Tako su identificirani inicijalno različiti antigeni poput neutralne endopeptidaze, aldoza reduktaze i superoksid dismutaze no bez uniformnog značenja u većine bolesnika s MN dok se uloga alfa enolaze intenzivno istražuje zbog njezinog prisustva i u primarnoj i u sekundarnoj membranskoj nefropatiji (3 − 5). Recentno otkriće cirkulirajućih antitijela na trombospondin (THSD7A) ukazalo je na dodatnih 5 − 10% bolesnika s idiopatskom MN (6).

Diferencijacija primarne i sekundarne membranske nefropatije

Membranska nefropatija se može javiti u sklopu različitih infektivnih (hepatitis B, C ) i sistemskih bolesti (npr SLE), ali i kod korištenja lijekova (penicilamin, soli zlata) i što je osobito važno kao paraneoplastička manifestacija

Važan korak u dijagnostici bolesnika s MN je diferencijacija primarne od sekundarne MN. Naime MN se može javiti u sklopu različitih infektivnih (hepatitis B, C ) i sistemskih bolesti (npr SLE), ali i kod korištenja lijekova (penicilamin, soli zlata) i što je osobito važno kao paraneoplastička manifestacija (7). To je značajno kod starijih osoba kod kojih je taj rizik oko 20% prema 4% kod onih mlađih od 60 godina. Treba misliti na karcinom pluća, prostate, kolona ili hematološki malignitet (8). U razlikovanju primarne od sekundarne MN u sklopu malignih bolesti kad je u pitanju histološki nalaz možemo naći depozite IgG1 i povećan broj upalnih stanica u glomerulu (9). No ono što s većom sigurnošću govori u prilog primarne MN prezentirali su 2009. godine Beck i suradnici publikacijom rezultata studije u kojoj su indentificirali antitijala na receptor za fosfolipazu A2 u podocitima glomerula u preko 70 % bolesnika s membranskom nefropatijom (10). Nakon ovog početnog otkrića uslijedile su i druge studije identificirajući ova antitijela u rasponu do 50 − 86 bolesnika s MN (11). Slične rezultate našli smo i u studiji provedenoj u našoj zemlji gdje su antitijela na receptor za fosfolipazu A2 identificirana u oko 60% bolesnika s MN (12). Navedeno otkriće predstavljalo je značajan napredak u dijagnostici primarne MN jer navedena protutijela nisu nađena ili su prisutna u znatno manjem postotku u sekundarnim oblicima MN a nema ih u drugim vrstama glomerulonefritisa (11).

Promjena algoritma zbrinjavanja bolesnika s membranskom nefropatijom

Otkriće protutijela na PLA2R značajno je promijenilo dijagnostički pristup MN. Vrlo brzo postao je komercijalno dostupan kit za određivanje PLA2R protutijela metodom indirektne imunofluorescencije i ELISA metodom što je dovelo do promjene algoritma zbrinjavanja bolesnika s MN s obzirom da je pokazano da titar antitijela korelira s aktivnošću bolesti i predviđa prognozu i odgovor na liječenje, predviđa tijek bolesti nakon liječenja i povrat bolesti nakon transplantacije (slika 1).

Smanjivanje titra antitijela prethodi padu proteinurije što je omogućilo diferenciranje bolesnika koji će odgovoriti na liječenje (13 − 15). Određivanje PLA2R na podocitima u bioptičkom uzorku također može pomoći u dijagnostici MN (16). Premda je otkriće protutijela na PLA2R pobudilo optimizam u poboljšanu dijagnostiku bolesnika s memebrankom nefropatijom treba imati na umu da ta protutijela nisu pozitivna u svih bolesnika kao i da postoje rezultati gdje su ta protutijela nađena u malom postotku i u drugim bolestima što ukazuje na potrebu kritičkog i individualnog pristupa svakom bolesniku"

Liječenje

Temeljne mjere koje se primjenjuju kod svih bolesnika s proteinuričnom glomerulopatijom uključujući i one koji imaju nizak rizik progresije bolesti sastoje se od regulacije sistoličkog tlaka do 120-129 mmHg, primjene ACE inhibitora ili ARB, restrikcije unosa soli, unosa proteina oko 0,8g/kg tjelesne težine dnevno, liječenja hiperlidemije, prestanka pušenja.

S danas dostupnom imunosupresivnom terapijom manje od 10% bolesnika s primarnom membranskom nefropatijom će progredirati u završnu fazu kronične bubrežne insuficijencije. Dostupne su razne terapijske opcije koje treba primijeniti ovisno o karakteristikama bolesnika a jedan od tih parametara koje svakako treba uzeti u obzir su protutijela na PLA2R koja omogućuju individualan pristup liječenju svakog bolesnika. Drugi je parametar specifičan prirodni tijek bolesti kod kojeg trećina bolesnika može ići u spontanu remisiju, trećina će imati perzistentnu proteinuriju, a trećina će progredirati prema  kroničnoj bubrežnoj insuficijenciji zbog čega su važni prediktivni modeli rizika progresije bolesti temeljem kojih se može odrediti pristup liječenju (npr. Toronto renal risk score, Nizozemski model…). Treći je čimbenik diferencijacija primarne i sekundarne MN za što smo rekli da protutijela na PLA2R mogu imati ključnu ulogu (17).

Temeljne mjere koje se primjenjuju kod svih bolesnika s proteinuričnom glomerulopatijom uključujući i one koji imaju nizak rizik progresije bolesti sastoje se od regulacije sistoličkog tlaka do 120-129 mmHg, primjene ACE inhibitora ili ARB, restrikcije unosa soli, unosa proteina oko 0,8g/kg tjelesne težine dnevno, liječenja hiperlidemije, prestanka pušenja (18).

Inicijalno liječenje

Kao incijalno liječenje preporuča se kombinacija kortikosteroida i ciklofosfamida (tzv. Ponticelli protokol) ili ako postoji kontraindikacija može se započeti i inhibitorima kalcineurina uz nisku dozu kortikosterida koje u tom slučaju treba davati do 6 mjeseci odnosno ukinuti nakon tog roka ako se ne postigne parcijalna ili kompletna remisija.

S obzirom na prirodni tijek bolesti smjernice za liječenje glomerulonefritisa preporučuju uvođenje imunosupresivnog liječenja u slučaju da je proteinurija >4 g/dU minimalno 6 mjeseci i/ili postoje komplikacije nefrotskog sindroma i/ili dolazi do porasta serumskog kreatinina >30% (18). Ne slažu se svi s tim inicijalnim ekspektativnim stavom zbog rizika od pogoršanja renalne funkcije i komplikacija nefrotskog sindroma te se često s terapijom kreće odmah po dijagnozi MN. Kao incijalno liječenje preporuča se kombinacija kortikosteroida i ciklofosfamida (tzv. Ponticelli protokol) ili ako postoji kontraindikacija može se započeti i inhibitorima kalcineurina uz nisku dozu kortikosterida koje u tom slučaju treba davati do 6 mjeseci odnosno ukinuti nakon tog roka ako se ne postigne parcijalna ili kompletna remisija. Imunosupresivna terapija se ne preporuča kod bolesnika s eGFR trajno <30 ml/min ili u bolesnika koji prema UZV nalazu imaju kronično promijenjene bubrege < 8 cm u duljem promjeru ili imaju neku po život opasnu infekciju (18).

Praćenje bolesnika i liječenje relapsa

Nakon završene terapije potrebno je 6 mjeseci praćenje prije ocjene remisije, relapsa ili rezistentne bolesti. U slučaju relapsa ponavlja se incijalni ciklus s kojim je postignuta remisija ali samo jednom ako se radi o ciklofosfamidu, a alternativa je liječenje mikofenolat mofetilom, ili rituksimabom. Rituksimab se pokazao kao dobra terapijska opcija u liječenju MN što je pokazao Rugenenti u studiji na 100 bolesnika s idiopatskom MN i visokim rizikom progresije u ESRD a kod kojih je u 2/3 postignuta parcijalna ili kompletna remisija (19). Slične rezultate smo dobili i u hrvatskoj multicentričnoj studiji o učinku rituksimaba u rezistentnim formama primarnog glomerulonefritisa. U bolesnika s MN remisija je postignuta u 80% slučajeva (20). Waldeman i sur. su predložili algoritam liječenja MN i mjesto rituksimaba koji bi po njima bio alternativni izbor kao prvi lijek kod bolesnika visokog rizika, kao terapija relapsa kao i terapija za rezistentnu bolest što nije još široko prihvaćeno s obzirom da ne postoje randomizirane kliničke studije koje bi to potvrdile (slika 2) (21). Zbog toga je potreban individualni pristup svakom bolesniku i optimalan odabir terapije s obzirom na rizik progresije bolesti i komorbiditete bolesnika. Osim navedenih terapijskih opcija u obzir se može uzeti i davanje ACTH kod rezistentnih bolesnika koji je pokazao određene povoljne učinke na smanjivanje proteinurije u pojedinim studijama (22).

Profilaktička antikoagulantna terapija

U liječenju bolesnika s MN treba imati na umu da postoji povećan rizik od tromboembolijskog incidenta u pacijenata s nefrotskim sindromom i hipoalbuminemijom < 25 g/l te drugim rizičnim čimbenikom za tromboemboliju u kojem slučaju je prema KDIGO smjernicama indicirano uvođenje profilaktičke antikoagulante terapije (18). Razvijeni su i online kalkulatori rizika/koristi od primjene antikoagulante terapije u bolesnika s MN koji mogu pomoći u odluci kojeg bolesnika liječiti (www.gntools.com).

Zaključno

U zaključku možemo reći da je zadnjih godina zabilježen napredak u dijagnostici i liječenju bolesnika s membranskom nefropatijom. Otkrićem PLA2R  protutijela omogućena je bolja stratifikacija rizičnih bolesnika, prilagodba sheme liječenja i prognoza. Također se uvođenjem rituksimaba postigao terapijski odgovor u bolesnika rezistentnih na uobičajene sheme liječenje, a dobra učinkovitost i niska učestalost nuspojava doveli su rituksimab na poziciju u kojoj se razmatra i kao mogući lijek prvog izbora kod selekcioniranih bolesnika s visokim rizikom progresije bolesti. Budućnost će pokazati značajnost novootkivenih ciljnih antigena kao što je trombospondin kao i poziciju i redoslijed postojećih shema imunosupresivnog liječenja u smislu definiranja indukcijske terapije i lijekova za održavanje remisije bolesti.

Literatura

1. Schwartz MM. Membranous glomerulonephritis. In: Jennette JC, Olson JL, Schwartz MM (eds). Heptinstall’s Pathology of the Kidney, 6th edn, vol. 1. Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2007, pp 205–251.
2. Cahen R, Francois B, Trolliet P i sur. Aetiology of membranous glomerulonephritis: a prospective study of 82 adult patients. Nephrol Dial Transplant 1989; 4: 172–180.
3. Debiec H, Guigonis V, Mougenot B, i sur. Antenatal membranous glomerulonephritis due to anti-neutral endopeptidase antibodies. N Engl J Med. 2002 Jun 27;346(26):2053-60.
4. Ronco P, Debiec H. Antigen identification in membranous nephropathy moves toward targeted monitoring and new therapy. J Am Soc Nephrol. 2010 Apr;21(4):564-9.
5. Kimura Y, Miura N, Debiec H, i sur. Circulating antibodies to α-enolase and phospholipase A(2) receptor and composition of glomerular deposits in Japanese patients with primary or secondary membranous nephropathy. Clin Exp Nephrol. 2017 Feb;21(1):117-126
6. Tomas NM, Meyer-Schwesinger C, von Spiegel H, i sur. A Heterologous Model of Thrombospondin Type 1 Domain-Containing 7A-Associated Membranous Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2017 Nov;28(11):3262-3277
7. Floege J, Amann K. Primary glomerulonephritides. Lancet 2016:387:2036-48
8. Leeaphorn N, Kue APP, Thamcharoen N, Ungprasert P, Stokes MB,Knight EL. Prevalence of cancer in membranous nephropathy:a systematic review and meta-analysis of observational studies.Am J Nephrol 2014; 40: 29–35
9. Murtas C, Ghiggeri GM. Membranous glomerulonephritis: histological and serological features to differentiate cancer-related and non-related forms. J Nephrol. 2016 Aug;29(4):469-78.
10. Beck LH Jr, Bonegio RG, Lambeau G, i sur. M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med. 2009 Jul 2;361(1):11-21
11. Hofstra JM, Wetzels JF. Anti-PLA 2R antibodies in membranous nephropathy: ready for routine clinical practice? Ned J Med 2012;7 0(3):109-113
12. Laganović M, Horvatić I, Bubić I, i i sur. Clinical characteristics and prognosis of patients with primary membranous nephropathy regarding presence of anti PLA2R antibodies – a Croatian multicenter  study . Nephrol Dial Transplant 2017;32(3):502
13. Radice A, Trezzi B, Maggiore U, i sur. Clinical usefulness of autoantibodies to M-type phospholipase A2 receptor (PLA2R) for monitoring disease activity in idiopathic membranous nephropathy (IMN). Autoimmun Rev. 2016 Feb;15(2):146-54
14. Kanigicherla D, Gummadova J, McKenzie EA, i sur. Anti-PLA2R antibodies measured by ELISA predict long-term outcome in a prevalent population of patients with idiopathic membranous nephropathy. Kidney Int. 2013 May;83(5):940-8.
15. Kattah A, Ayalon R, Beck LH Jr, i sur.. Anti-phospholipase A(2) receptor antibodies in recurrent membranous nephropathy. Am J Transplant 2015; 15: 1349–59.
16. Svobodova B, Honsova E, Ronco P, Tesar V, Debiec H. Kidney biopsy is a sensitive tool for retrospective diagnosis of PLA2R-related membranous nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2013 Jul;28(7):1839-44
17. Cattran  D, Brenchley P. Membranous nephropathy: thinking through the therapeutic options. Nephrol Dial Transplant (2017) 32: i22–i29
18. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney Int 2012;2(2):186-197
19. Ruggenenti P, Cravedi P, Chianca A, i sur. Rituximab in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 1416–25.
20. Laganović M, Knotek M, Galešić K i sur, Rituximab treatment in resistant primary glomerulo-nephritis: a Croatian clinical retrospective study. Nephrol Dial Transplant 2016;31 (1): 398–399
21. Waldman M, Austin HA. Treatment of Idiopathic Membranous Nephropathy J Am Soc Nephrol 2012; 23: 1617–1630.
22. Hladunewich MA, Cattran D, Beck LH i sur. A pilot study to determine the dose and Effectiveness of adrenocorticotrophic hormone (H.P. ActharVR Gel) in nephrotic syndrome due to idiopathic membranous nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2014; 29: 1570–1577