Uvod

Infekcija koronavirusom je infektivna bolest uzrokovana novootkrivenim koronavirusom SARS-CoV-2 ili COVID 19. On pripada obitelji Coronaviridae, jednolančanih RNK virusa koji napadaju ptice i mnoge sisavce, uključujući i ljude. Iako većina humanih koronavirusa (hCoV-229E, OC43, NL63 i HKU1) uzrokuje blage kliničke slike, epidemija dvama beta-koronavirusima, Koronavirusom koji uzrokuje teški akutni respiratorni sindrom (engl. severe acute respiratory syndrome coronavirus) -SARS-CoV i Koronavirusom koji uzrokuje bliskoistočni respiratorni sindrom (engl. Middle East respiratory syndrome coronavirus) - MERS-CoV, bila je karakterizirana visokom smrtnošću od 10%, odnosno 37%. Epidemija COVID 19 virusa je od izbijanja ubrzo poprimila obilježja globalne pandemije. Trenutno je u svijetu više od 19 milijuna oboljelih i oko 730.000 tisuća umrlih od ove bolesti.

Patofiziologija COVID-19 infekcije

Virus se širi aerosolom, dok su drugi putovi transmisije manje značajni. Procijenjena inkubacija traje 2 ─ 14 dana. Iako se spekulira da je prvotno prenesen sa životinje na čovjeka, globalna transmisija virusa posljedica je međuljudskog širenja. SARS-CoV-2 virus primarno pogađa dišni sustav, iako su i drugi organi zahvaćeni. Životni ciklus virusa unutar domaćina sastoji se od 5 faza – prianjanja (vezanja za receptore), prodiranja (endocitozom ili difuzijom), biosinteze (stvaranja virusnih proteina), sazrijevanja (stvaranja novih virusnih čestica) i otpuštanja. Koronavirusi se sastoje od 4 strukturalna proteina: proteina Spike, membranskog proteina, proteina ovojnice i nukleokapsidnog proteina. Spike je glikoprotein koji određuje raznolikost koronavirusa, kao i njihovu prijemljivost za domaćina. Pretpostavlja se da SARS-CoV-2 virus inficira domaćina vežući se za svoj funkcionalni receptor- angiotenzin konvertirajući enzim 2 na stanicama koje ACE-2 eksprimiraju. ACE-2 je izražen u različitim organima - plućima, srcu, bubregu, crijevu i mjehuru, ali i u limfocitima. U bubregu je ACE-2 izražen na četkastoj prevlaci apikalne membrane u proksimalnim kanalićima i podocitima. COVID19 virus uzrokuje aktivaciju makrofaga, povišenu razinu feritina, citokinsku oluju, otpuštanje PAMP (pathogen-associated molecular patterns) i DAMP (damage-associated molecular proteins) molekula. Interakcija između pojačane aktivnosti angiotenzina II, urođenog/stečenog imunosnog sustava, sustava komplementa i koagulacijske kaskade utječe na težinu i ishod bubrežne ozljede.

Klinička slika COVID-19 infekcije

Većina bolesnika inficiranih COVID-19 virusom imaju blažu kliničku sliku samoograničavajuće infekcije dišnog sustava. Najčešći simptomi su povišena tjelesna temperatura, malaksalost, suhi kašalj, nosna kongestija, rinoreja, grlobolja, gušenje i nedostatak zraka, glavobolja, tahipneja, bolovi u mišićima i zglobovima, proljev, povraćanje, mučnina, bolovi u trbuhu i gubitak osjeta. Oko 5% bolesnika razvije tešku kliničku sliku koja uključuje akutni respiratorni distres sindrom, septički šok, multiorgansko zatajenje sve do smrtnog ishoda. Zahvaćanje bubrega je često, a varira od blage proteinurije, koja je zabilježena pri prijemu u više od 40% bolesnika, do kasnih manifestacija - brzoprogresivnog akutnog oštećenja bubrega koje zahtijeva nadomještanje bubrežne funkcije.

COVID-19 i akutno bubrežno oštećenje

Akutno bubrežno oštećenje (ABO) često je u jedinicima intenzivnog liječenja (JIL) među bolesnicima oboljelima od COVID-19 infekcije, s procijenjenom učestalošću oko 20 ─ 40% diljem svijeta. Pokazatelj je težine bolesti i negativni prognostički čimbenika preživljenja, a serumske vrijednosti kreatinina pri prijemu često nisu točan pokazatelj bubrežne funkcije. Oko 20% takvih bolesnika zahtjeva nadomještanje bubrežne funkcije prosječno 15 dana od početka simptoma infekcije. Uzrok nastanka ABO u infekciji koronavirusom je posljedica više čimbenika, a neki od njih su kardiovaskularni komorbiditet, sepsa, hipovolemija i djelovanje nefrotoksina. Nalazi autopsija su pokazali prisutnost virusnih čestica u bubrežnim endotelnim stanicama uzrokujući „endotelitis“, a virus može direktno inficirati podocite i epitelne stanice tubularnih stanica uzrokujući mitohondrijsku disfunkciju, akutnu tubularnu nekrozu, depozite C5b-9 u kanalićima, stvaranje vakuola resorbiranih proteina, kolapsnu glomerulopatiju i proteinuriju. Ne postoji specifična terapija u liječenju akutnog bubrežnog oštećenja nastalog kao komplikacija COVID-19 infekcije, već se primjenjuju mjere intenzivnog liječenja koje uključuje kontinuirane metode nadomještanja bubrežne funkcije, a u nekim slučajevima metode hemoadsorpcije. Indikacije za nadomještanje bubrežne funkcije su oligurija, refraktorna hipervolemija, hiperkalijemija, teška acidoza i azotemija.

COVID-19 i hemodijaliza

Kronična upala i imunodeficijencija obilježja su bolesnika na intermitentnoj hemodijalizi, a nastaju kao posljedica uremije i direktnog kontakta dijalizne membrane s perifernim mononuklearnim stanicama što uzrokuje produkciju proupalnih citokina. Ponavljane hemodijalize mogu dovesti do iscrpljenja T limfocita, a poznato je da je T stanična imunost ključni čimbenik oporavka od SARS-CoV infekcije. Još uvijek nije jasno imaju li dijalizni bolesnici veću stopu obolijevanja i transmisiju virusa te težu kliničku sliku. Prema podacima iz literature, bolesnici s COVID-19 infekcijom na kroničnoj dijalizi u usporedbi s ne- dijaliznim bolesnicima su imali manje izraženu limfopeniju, niže razine upalnih biljega i blažu kliničku prezentaciju. COVID-19 infekcija je karakterizirana porastom D- dimera koji mogu uzrokovati zgrušavanje dijaliznih linija, posebno kod kontinuiranih metoda dijalize.

COVID-19 i transplantacija

Potencijalni donori za transplantaciju organa s dokazanom ili suspektnom akutnom ili unutar 28 dana preboljelom COVID-19 infekcijom, trebaju biti privremeno odbijeni, isto kao i oni koji su bili u kontaktu s oboljelima. Svi potencijalni primatelji organa trebaju biti testirani na COVID-19, anamnestički, radiološki i mikrobiološki, a ukoliko su pozitivni na virus, transplantacija treba biti postponirana. Točno vremensko razdoblje odgode nije poznato, ali se preporuča potpuna rezolucija simptoma i dobivanje negativna dva uzastopna mikrobiološka testa.

Bolesnici s presađenim bubregom su pod povećanim rizikom od COVID-19 infekcije zbog kronične imunosupresivne terapije i priležećih bolesti, a posebno u ranom posttransplantacijskom tijeku. Prilagodba režima imunosupresivnog liječenja treba biti individualna.Generalno se preporuča redukcija doze imunosupresiva, a pritom je prvi korak redukcija antimetabolita (npr. mikofenolat mofetila), posebno u bolesnika s limfopenijom. Savjetuje se izbjeći propisivanje visokih doza kortikosteroida jer su povezane s rasapom virusa.

Prema preporukama Hrvatskog društva za nefrologiju, dijalizu i transplantaciju u oboljelih s blažim simptomima, potrebno je smanjiti koncentraciju kalcijneurinskog inhibitora na  25 ─ 50% prvobitne doze, smanjiti mikofenolat na 50% prvobitne doze ili ga ukinuti, zadržati postojeću dozu steroida, a ukoliko je prisutna hipogamaglobulinemija, ordinirati i v. Ig 10 ─ 30g u jednokratnoj dozi. Svim  bolesnicima s povećanim rizikom preporučuje se potpuno ukidanje kalcijneurinskog inhibitora, mikofenolata ili everolimusa/sirolimusa, uz doziranje steroida u ekvivalentnoj dozi 16-  32 mg metilprednizolona dnevno, a ukoliko je prisutna hipogamaglobulinemija, ordinirati i v. Ig 10-  30 g u jednokratnoj dozi. Od specifične terapije primjenjuje se klorokin 1. dan 500 mg 2 x dnevno, potom 500 mg dnevno, ukupno 5-  10 dana ili hidroksiklorokin 400 mg dva puta dnevno 1. dan, a potom 200 mg 2x dnevno, ako je stopa glomerularne filtracije > 30 ml/min, 250 mg (200 mg hidroksiklorokina) mg/dan uz GFR > 15ml/min i < 30ml/min, a 250 mg (200 mg hidroksiklorokina) svakog drugog dana uz GFR < 15ml/min. Ovi lijekovi primjenjuju se u kombinaciji s antibiotikom, azitromicinom (500 mg 1. dan, 250 mg 2. ─ 5. dan). Moguća je primjena i drugih antivirusnih lijekova.

COVID-19 i glomerularne bolesti

U literaturi se pronalaze oskudni podaci o liječenju glomerularnih bolesti tijekom COVID-19 pandemije. Savjetuje se izbjeći prekomjernu supresiju T stanica i razmotriti primjenu imunosupresiva koji mogu inhibirati mehanizme bubrežne ozljede i citokinsku oluju. Odluka o započinjanju liječenja kod bolesnika s novootkrivenim ili relapsnim glomerulonefritisom i konkomitantnom COVID-19 infekcijom, ovisi o patohistološkom nalazu bubrežne biopsije, glomerularnoj filtraciji, razini proteinurije, očekivanom tijeku bolesti i komorbiditetima. U bolesnika s proteinurijom savjetuje se u terapiju uključiti RAAS inhibitore, a imunosupresivnu terapiju započeti u bolesnika koji imaju rapidno opadanje bubrežne funkcije i teški nefrotski sindrom. U bolesnika koji primaju terapiju održavanja potrebna je individualna procjena rizika i koristi, sukladno vrijednostima leukocita, diferencijalnoj krvnoj slici i razini imunoglobulina. Ne preporuča se nagli prekid uzimanja terapije. U bolesnika koji su u remisiji, savjetuje se kontinuirani tapering terapije. Ako se bolesnik s COVID-19 infekcijom prezentira blagom kliničkom slikom, savjetuje se smanjiti dozu kortikosteroida na ≤ 30 mg/dan i prestanak uzimanja druge imunosupresivne terapije koja smanjuje broj limfocita. Ako se bolesnik prezentira teškom kliničkom slikom COVID-19 infekcije, doza kortikosteroida treba biti minimizirana na 20 mg/dan. COVID-19 infekcija je često povezana s limfopenijom koja može usporiti progresiju imunosno posredovane glomerularne bolesti u slučaju privremenog prekida imunosupresivne terapije.

COVID-19 i ACE inhibitori

Velika se debata vodi oko toga jesu li bolesnici, koji u svojoj kroničnoj terapiji uzimaju inhibitore angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACEI) ili blokatore angiotenzinskih receptora (ARB), pod povećanim rizikom za razvoj težih oblika COVID-19 infekcije. ACE2 je aminopeptidaza, dio renin- angiotenzin- aldosteron sustava, a doprinosi inaktivaciji angiotenzina II, pretvara angiotenzin 1 u angiotenzin (1-9) te angiotenzin 2 u angiotenzin (1-7). ACE inhibitori ne inhibiraju ACE2, a za ARB se u in vitro studijama pokazao da povisuju tkivni izražaj ACE2, iako u humanim studijama to nije potvrđeno. ACE2 ima ulogu receptora za SARS-CoV i SARS-CoV-2 virus. Spekulira se da primjena navedenih lijekova povećava tkivni izražaj i prezentaciju ACE2 na staničnoj površini. Za sada nema jasnih dokaza da je primjena ACEI ili ARB povezana s težom kliničkom slikom COVID-19 infekcije, a neki autori čak ističu mogući pozitivni učinak na ublažavanje plućne ozljede. Prekid uzimanja ovih lijekova u nekih bolesnika može također pogoršati postojeću kardiovaskularnu ili bubrežnu bolest i povisiti smrtnost.

COVID-19 – naša iskustva oboljelih

U KBC-u Split zabilježen je prvi slučaj COVID-19 infekcije u Hrvatskoj među dijaliziranim bolesnicima. Radilo se o 77- godišnjoj bolesnici s kroničnom bubrežnom bolesti na nadomjesnom liječenju intermitentnim hemodijalizama tri puta tjedno od 2015. godine. Bolest se manifestirala zimicom i febrilitetom do 39^oC, bez značajnijih respiratornih tegoba. U kliničkom statusu pri prijemu na bolničko liječenje, bolesnica je bila srednje teškog općeg stanja, eupnoična, urednih vitalnih funkcija i afebrilna nakon antipireze. U laboratorijskim nalazima bilježio se porast reaktanata akutne upale (CRP 60 do najviše 91 g/L, RR <5 g/L), uredne vrijednosti leukocita i diferencijalne krvne slike, osim diskretnog pada broja trombocita pri prijemu (128 x 10⁹/L, RR 158-424 x 10⁹/L) te povišena vrijednosti laktat dehidrogenaze (280 U/L, RR 103-241 U/L). Radiološka snimka torakalnih organa pokazala je upalnu infiltraciju desno bazalno. Kontrolna RTG pluća tri dana nakon prijema pokazala je upalne promjene u srednjem i donjem režnju desnog plućnog krila. Liječena je azitromicinom i vankomicinom, antipireza je provedena uz  paracetamolte je koristila i ostalu kroničnu terapiju. Na primijenjeno liječenje postigao se dobar klinički odgovor, od 10. dana hospitalizacije bolesnica je bila afebrilna. Nakon dva uztastopno negativna brisa (13. i 17. dana hospitalizacije) otpuštena je na nastavak kućne njege.

Liječenje COVID-19

Ne postoji specifični lijek za liječenje COVID-19 infekcije. Učinak većine lijekova analiziran je u hospitaliziranih bolesnika s težom kliničkom slikom. Hidroksiklorokin je antimalarik, široko korišten lijek koji pokazuje direktni antivirusni učinak protiv SARS-CoV2 virusa in vitro. Ipak, ne savjetuje se njegovo korištenje izvan kliničkih studija zbog nedostatka dokaza o jasnoj učinkovitosti i moguće toksičnosti. Hidroksiklorokin se najčešće propisuje u kombinaciji s azitromicinom jer prema nekim studijama postoje naznake da brže i učinkovitije smanjuju virusnu replikaciju. Druge predložene terapijske mogućnosti obuhvaćaju remdesivir - nukelotidni analog, tocilizumab - inhibitor IL 6, favipiravir, interferon beta, lopinavir-ritonavir – anti-HIV proteaza inhibitore. Kortikosteroidi de novo se ne proporučuju, osim ako ne postoji druga indikacija za njihovu primjenu.

Zaključci i preporuke

COVID-19 je još uvijek velika nepoznanica i u patogenetskom i u terapijskom smislu pa jednoznačne preporuke ne postoje. Odrasle osobe starije životne dobi i osobe s kroničnim bolestima, uključujući i bubrežne, imaju povećan rizik za razvoj teže kliničke slike COVID-19 infekcije. Na temelju dosadašnjih saznanja savjetuje se izbjegavanje bliskih kontakata i mjesta s većim brojem ljudi, redovito pranje ruku i nošenje maski. Nesavjetuje se prekidanje niti jedne kronične terapije s ciljem smanjenja rizika od obolijevanja od COVID-19 infekcije ili ublažavanja kliničke slike u oboljelih. Bolesnici koji boluju od arterijske hipertenzije, srčanog popuštanja ili ishemijske kardiomiopatije i istovremene koronavirus infekcije, ne bi trebali prekinuti uzimanje ACEI ili ARB. Bolesnici s funkcionirajućim bubrežnim transplantatom na imunosupresivnom liječenju ili bolesnici koji zbog određenih razloga uzimaju nesteroidne antireumatike također ne bi trebali svojevoljno smanjiti dozu ili prekinuti uzimati terapiju. Bolesnici na dijalizi ne bi smjeli preskakati dijalizne postupke.

Literatura

1. Ronco R, Reis T, Husain-Syed F. Management of Acute Kidney Injury in Patients With COVID-19. Lancet Respir Med. 2020;S2213-2600(20)30229-0.
2. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020; 395(10234): 1417–1418.
3. Batlle D, Soler  MJ, Sparks MA, Hiremath S, South AM, Welling PA et al. COVID-19 and ACE2 in Cardiovascular, Lung, and Kidney Working Group. Acute Kidney Injury in COVID-19: Emerging Evidence of a Distinct Pathophysiology. J Am Soc Nephrol. 2020;4.ASN.2020040419.
4. Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol. 2017;39(5):529-539.
5. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054-1062.
6. Wu D, Yang XO. TH17 responses in cytokine storm of COVID-19: An emerging target of JAK2 inhibitor Fedratinib. J Microbiol Immunol Infect. 2020. pii: S1684-1182(20)30065-7.
7. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506.
8. Yuki K, Fujiogi M, Koutsogiannaki S. COVID-19 pathophysiology: A review. Clin Immunol (Orlan.do, Fla.). 2020;215:108427.
9. Alexandre J, Cracowski JL, Richard  V, Bouhanick  B. Renin-angiotensin-aldosterone System and COVID-19 Infection. Ann Endocrinol (Paris). 2020;S0003-4266(20)30062-7.
10. Mali SM, Thorat BR, Chopade AR. A Viewpoint on Angiotensin-Converting Enzyme 2, Anti-Hypertensives and Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Infect Disord Drug Targets. 2020. doi: 10.2174/1871526520666200511005546. Online ahead of print.
11. Rabb H. Kidney Diseases in the Time of COVID-19: Major Challenges to Patient Care. Clin Invest. 2020;138871.
12. Kronbichler A, Gauckler P, Windpessl  M, Shin  JI, Jha V, Rovin BH. COVID-19: Implications for Immunosuppression in Kidney Disease and Transplantation. Nat Rev Nephrol. 2020;14;1-3.
13. Akalin E, Azzi Y, Bartash R, Seethamraju H, Parides M, Hemmige V et al. Covid-19 and Kidney Transplantation. N Engl J Med. 2020;NEJMc2011117.
14. Zibar L, Knotek M. PREPORUKE HDNDT-a ZA BUBREŽNU PRESADBU I BOLESNIKE S BUBREŽNIM PRESATKOM I ZA SIMULTANU PRESADBU GUŠTERAČE I BUBREGA I BOLESNIKE S PRESAĐENOM GUŠTERAČOM I  BUBREGOM U VEZI S PANDEMIJOM COVID-19. 2020. HDNDT. Dostupno na:    https://www.hdndt.org/system/hdndt/research_articles/files/000/000/003/original/Covid_preporuke_tx_0305.pdf?1589148712