Izbor terapije ovisi o kliničkim okolnostima i prisutnim komplikacijama, sukladno svojstvima bolesnika i pojedinih lijekova. Primjenom sve većeg broja novih lijekova različitih svojstava, načina primjene, mehanizma djelovanja i toksičnosti već je moguće prilagođavanje terapije, kako svojstvima bolesti, tako i svojstvima samog bolesnika, tj. općem stanju i komorbiditetima koji mogu ograničavati primjenu odgovarajućeg lijeka ili favorizirati primjenu drugog lijeka.

Pri tome se preporuke za posebne situacije mogu svesti na sljedeće:

• za sve situacije preferiraju se protokoli s dva ili tri lijeka, a izbor ovisi o karakteristikama bolesnika i poznatoj toksičnosti određenog lijeka;
• potreba za primjenom peroralne terapije (npr. zbog udaljenosti od bolnice) – talidomid i lenalidomid;
• visok ISS stadij (III) ili nepovoljne citogenetske abnormalnosti – bortezomib, budući da se pokazao djelotvornim u tim situacijama (1, 2)
• bubrežna insuficijencija (20-40% novodijagnosticiranih,(3)) značajno utječe na izbor terapije. U ovih bolesnika primjena lenalidomida povećava rizik mijelosupresije (4) jer se lenalidomid nepromijenjen izlučuje urinom, a smanjeni klirens kreatinina produžava poluživot lenalidomida (5). Zbog toga je potrebna prilagodba doze lenalidomida u skladu s intenzitetom bubrežnog oštećenja.
• Bortezomib se ne izlučuje urinom, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, stoga se terapija bortezomibom preporuča u ovih bolesnika. Osim toga, bortezomib brzo ispoljava svoj učinak i moguć je oporavak bubrežne funkcije u značajnog broja bolesnika (4, 6 − 8).
• Visoke doze deksametazona, doksorubicina, ciklofosfamida i talidomida također su  moguća terapija u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, ali i lenalidomid uz smanjenje doze (9). 
• U liječenju bolesnika s relapsnim/refraktornim MM treba uzeti u obzir djelotvornost i dužinu odgovora na prethodnu terapiju te toksičnost prethodno primijenjenih lijekova, kako je opisano u odgovarajućem poglavlju.
• Na odluku o izboru terapije može utjecati i rizik za razvoj tromboembolijskih komplikacija. Premda monoterapija talidomidom ili lenalidomidom ne nosi povećan rizik VTE, kombinacija s deksametazonom ili doksorubicinom značajno povećava rizik, te je u tom slučaju potrebna profilaktička primjena niskomolekularnog heparina, varfarina ili acetilsalicilne kiseline (10 − 12). U bolesnika s visokim rizikom ove lijekove treba izbjegavati,  odnosno primijeniti bortezomib ili druge lijekove uz koje nije povezan rizik tromboembolijskih komplikacija. 

Liječenje mijeloma visokog rizika

Citogenetsko testiranje postalo rutinski dio obrade bolesnika s novodijagnosticiranim mijelomom, prvenstveno metodom FISH, s ciljem identifikacije genskih i kromosomskih abnormalnosti koje su prediktori lošeg odgovora na terapiju i nepovoljnog ishoda liječenja.

Bolesnici s uznapredovalom bolešću i/ili visokim rizikom za progresiju mogu se u velikoj mjeri prepoznati korištenjem parametara koji su uključeni u Durie-Salmonovu klasifikaciju i u ISS prognostički sustav, koji su već opisani u odgovarajućim člancima koji su već objavljeni. Na temelju ovih sustava donosi se odluka o početku liječenja (simptomatski ili asimptomatski MM) te se može procijeniti uspjeh određenih kombinacija lijekova, no ne u dovoljnoj mjeri da bi se terapija mogla značajnije individualizirati. To znači da ovi „staging“, odnosno prognostički sustavi ne omogućavaju precizniji izbor lijekova ili kombinacija lijekova koje bi za odgovarajuću skupinu bolesnika donosila bitnu prednost. Značajniju promjenu je donijelo otkriće citogenetskih abnormalnosti koje se javljaju u značajnog dijela bolesnika i koje ukazuju na lošiju prognozu, prvenstveno zbog primarne rezistencije na do sada poznate i primjenjivane lijekove. Zbog toga je citogenetsko testiranje postalo rutinski dio obrade bolesnika s novodijagnosticiranim mijelomom, prvenstveno metodom FISH, s ciljem identifikacije genskih i kromosomskih abnormalnosti koje su prediktori lošeg odgovora na terapiju i nepovoljnog ishoda liječenja.  

Najčešće identificirane promjene su 14q32 translokacije, 13q delecije, 17p delecije i abnormalnosti kromosoma 1. FISH analizom otkrivaju se t(4;14), t(14;16), del 13, del 17p i amplifikacija 1, što je uglavnom dovoljno za rutinsku primjenu, a u kariogramu se još može identificirati del 13, koja u tom slučaju ima veće prognostičko značenje nego u analizi FISH metodom.

Poznavanje značenja ovih dovelo je do dopunjavanja prognostičkih sustava za MM citogenetskim abnormalnostima, što je opširnije opisano u odgovarajućim objavljenim člancima. Predložen je model za predviđanje rizika rane smrti od MM koji uključuje tri varijable: laktatna dehidrogenaza (LDH), internacionalni sustav stupnjevanja (ISS) i citogenetika loše prognoze (13). Također, metodom profiliranja gena postavljen je sustav koji putem detekcije 17 bitno alteriranih gena može pomoći u identifikaciji bolesnika s visokim rizikom ranog relapsa i skraćenog ukupnog preživljenja (14).

Osnovno pitanje je mogu li ove abnormalnosti biti putokaz za izbor odgovarajućeg lijeka ili kombinacije lijekova. U dosadašnjim kliničkim istraživanjima utvrđeno je da je najbolja terapija za bolesnike s t(4;14) kombinacija lijekova koja uključuje bortezomib, nakon koje slijedi ATMS (15 − 17).

U nekoliko drugih kliničkih istraživanja evaluiran je učinak terapije koja je sadržavala bortezomib i lenalidomid na citogenetske abnormalnosti. Rezultati dvije studije upućuju na to da ove kombinacije mogu smanjiti nepovoljan utjecaj citogenetskih abnormalnosti (8, 18), što znači da bolesnici s novodijagnosticiranim MM u kojih su nađeni određeni genetski faktori rizika mogu povoljno odgovoriti na liječenje bortezomibom i lenalidomidom, bilo samima ili u kombinaciji. Daljnja istraživanja su u tijeku. Učinak citogenetskih abnormalnosti na liječenje bolesnika s relapsnim/refraktornim MM je manje poznat (15, 19 − 21). 

Liječenje starijih bolesnika i bolesnika s komorbiditetom

Kvaliteta života je bitna te treba nastojati provoditi ambulantno liječenje. Pri terapiji treba izbjegavati ekscesivnu toksičnost, pažljivo pratiti terapiju i pojavu mogućih nuspojava te smanjivati dozu lijekova.

Stariji bolesnici osjetljiviji su na toksičnost lijekova, imaju smanjene fizičke rezerve. Cilj terapije u tih bolesnika je i dalje postići visoku stopu odgovora, ali uz održanu kvalitetu života. Kvaliteta života je bitna te treba nastojati provoditi ambulantno liječenje. Pri terapiji treba izbjegavati ekscesivnu toksičnost, pažljivo pratiti terapiju i pojavu mogućih nuspojava te smanjivati dozu lijekova prema preporukama, naročito u bolesnika s niskim provedbenim (performance) statusom i u ranim fazama liječenja. U izboru terapije treba znati da veća doza lijeka nije uvijek djelotvornija, što najbolje pokazuju iskustva s niskim i visokim dozama deksametazona. Simptomatska i potporna terapija ostaje bitan dio liječenja. Prema tome, terapiju treba prilagođavati dobi i općem stanju, prema prisutnom komorbiditetu ili faktorima rizika za morbiditet (bubrežna insuficijencija, DVT-VTE, neuropatija, mijelosupresija), prema nepovoljnim prognostičkim pokazateljima (citogenetika, ISS stadij, β2 mikroglobulin , anemija) i konačno, prema očekivanoj toksičnosti specifičnog lijeka (npr. talidomid, bortezomib – neuropatija, lenalidomid – mijelosupresija i sl.).

U tablici 1 navedene su preporuke za smanjenje doze standardnih lijekova prema dobi bolesnika (22).

Tablica 1. Preporuke za smanjenje doze lijekova za liječenje mijeloma prema dobi bolesnika (22)

Lijek	Mlađi od 65 godina	65-75 godina	Stariji od 75 godina
deksametazon per os	40 mg/dan dane 1-4, 15-18, sv. 4 tj.; ili 40 mg/dan dane 1, 8,15, 22, sv. 4 tj.	40 mg/dan dane 1, 8, 15, 22, sv. 4 tj.	20 mg/dan dane 1, 8, 15, 22, sv. 4 tj.
melfalan per os	0.25 mg/kg dane 1-4, sv. 4. tj.	0.25 mg/kg dane 1-4, sv. 6 tj. ili 0.18 mg/kg dane 1-4, sv. 4 tj.	0.18 mg/kg dane 1-4, sv. 6 tj. ili 0.13 mg/kg dane 1-4, svaka 4 tj.
ciklofosfamid per os	300 mg/m2 dane 1, 8, 15, 22, sv. 4 tj.	300 mg/m2 dane 1, 8, 15, sv. 4 tj. ili 50 mg/dan dane 1-21, sv. 4 tj.	50 mg/dan dane 1-21 sv. 4 tj. ili 50 mg svaki drugi dan dane 1-21, sv. 4 tjedna
talidomid per os	200 mg/dan, kontinuirano	100 ili 200 mg/dan, kontinuirano	50 do 100 mg/dan, kontinuirano
lenalidomid per os	25 mg/dan dane 1-21, sv. 4 tj.	15 do 25 mg/dan dane 1-21, sv. 4 tj.	10 do 25 mg/dan dane 1-21, sv. 4 tj.
bortezomib i.v. bolus	1.3 mg/m2 dane 1, 4, 8, 11, sv. 3 tj.	1.3 mg/m2 dane 1, 4, 8, 11, sv. 3 tj. ili 1.3 mg/m2 dane 1, 8, 15, 22, sv. 5 tj.	1.0 do 1.3 mg/m2 dane 1, 8, 15, 22, sv. 5 tj.

Literatura

1. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. Extended follow-up of a phase II trial in relapsed, refractory multiple myeloma: final time-to-event results from the SUMMIT trial. Cancer. 2006a;106:1316-1319.
2. Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H, et al. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM 2005-01 phase III trial. J Clin Oncol. 2010;28:4621-4629.
3. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc. 2003;78:21-33.
4. Roussou M, Kastritis E, Migkou M et. al. Treatment of patients with multiple myeloma complicated by renal failure with bortezomib-based regimens. Leuk Lymphoma. 2008 May;49(5):890-5. doi: 10.1080/10428190801930506.
5. Weber DM, Chen C, Niesvizky R, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med. 2007;357:2133-2142.
6. Chanan-Khan AA, Lee K. Pegylated liposomal doxorubicin and immunomodulatory drug combinations in multiple myeloma: rationale and clinical experience. Clin Lymphoma Myeloma. 2007;7 Suppl 4:S163-9.
7. Morabito F, Gentile M, Mazzone C et al. Safety and efficacy of bortezomib-melphalan-prednisone-thalidomide followed by bortezomib-thalidomide maintenance (VMPT-VT) versus bortezomib-melphalan-prednisone (VMP) in untreated multiple myeloma patients with renal impairment. Blood. 2011;118(22):5759-66. doi: 10.1182/blood-2011-05-353995.
8. Dimopoulos MA, Kastritis E, Christoulas D, et al. Treatment of patients with relapsed/refractory multiple myeloma with lenalidomide and dexamethasone with or without bortezomib: prospective evaluation of the impact of cytogenetic abnormalities and of previous therapies. Leukemia. 2010;24:1769-1778
9. Palumbo A, Rajkumar SV, San Miguel JF, et al. International Myeloma Working Group consensus statement for the management, treatment, and supportive care of patients with myeloma not eligible for standard autologous stem-cell transplantation. J Clin Oncol. 2014a;32:587-600
10. Wijermans P, Schaafsma M, Termorshuizen F, et al. Phase III study of the value of thalidomide added to melphalan plus prednisone in elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma: the HOVON 49 Study. J Clin Oncol. 2010;28:3160-3166.
11. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander NS, et al. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2010;11:29-37.
12. Palumbo A, Facon T, Sonneveld P, et al. Thalidomide for treatment of multiple myeloma: 10 years later. Blood. 2008;111:3968-3977.
13. Moreau P, Cavo M, Sonneveld P, et al. Combination of international scoring system 3, high lactate dehydrogenase, and t(4;14) and/or del(17p) identifies patients with multiple myeloma (MM) treated with front-line autologous stem-cell transplantation at high risk of early MM progression-related death. J Clin Oncol. 2014;32:2173-2180.
14. Wu P, Walker BA, Broyl A, et al. A gene expression based predictor for high risk myeloma treated with intensive therapy and autologous stem cell rescue. Leuk Lymphoma. 2015;56:594-601.
15. Avet-Loiseau H, Leleu X, Roussel M, et al. Bortezomib plus dexamethasone induction improves outcome of patients with t(4;14) myeloma but not outcome of patients with del(17p). J Clin Oncol. 2010;28:4630-4634.
16. Cavo M, Sonneveld P, Moreau P, et al. Impact of bortezomib incorporated into autotransplantation on outcomes of MM patients with high-risk cytogenetics: an integrated analysis of 1610 patients enrolled in four european phase 3 studies. Program and abstracts of the 55th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 7-10, 2013; New Orleans, Louisiana. Abstract S1155.
17. Sonneveld P, Schmidt-Wolf IG, van der Holt B, et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/GMMG-HD4 trial. J Clin Oncol. 2012;30:2946-2955.
18. Richardson PG, Weller E, Lonial S, et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 2010b;116:679-686.
19. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med. 2008;359:906-917.
20. Shaughnessy JD, Zhou Y, Haessler J, et al. TP53 deletion is not an adverse feature in multiple myeloma treated with total therapy 3. Br J Haematol. 2009;147:347-351.
21. Kapoor P, Kumar S, Fonseca R, et al. Impact of risk stratification on outcome among patients with multiple myeloma receiving initial therapy with lenalidomide and dexamethasone. Blood. 2009;114:518-521.
22. Palumbo A, Abnderson K. Multiple myeloma N Engl J Med 2011a Mar 17;364(11):1046-60. doi: 10.1056/NEJMra1011442.