Liječenje treba započeti kada se jave simptomi i znaci bolesti kao što su hiperkalcemija, renalna insuficijencija, anemija ili lezije kostiju (tzv. CRAB simptomi) (1, 3) (Vidi tablicu 2. u članku Multipli mijelom – klinička slika). U bolesnika s asimptomatskim MM u kojih se nađu blage koštane abnormalnosti ili osteopenija može se razmotriti terapija bisfosfonatima.

U oko 50% bolesnika s asimptomatskim MM, bolest će unutar 5 godina progredirati u aktivni, simptomatski MM (4). Zbog toga je u više kliničkih istraživanja ispitivana djelotvornost ranog započinjanja liječenja u bolesnika s asimptomatskim mijelomom visokog rizika za progresiju. Za sada je takav pristup još uvijek kontroverzan (5 - 8).

U studijama u kojima je ispitivana učinkovitost ranog liječenja bisfosfonatima ili talidomidom, rezultati nisu pokazali prednost u usporedbi s praćenjem (9 - 12). Međutim, primjenom kombinacije lenalidomida i deksametazona kao uvodne terapije te održavanjem lenalidomidom, Mateos i sur. (5) pokazali su prednost koja se očitovala u povećanju vremena do progresije bolesti i poboljšanju ukupnog preživljenja bolesnika s asimptomatskim MM visokog rizika. Ipak, produžena primjena lenalidomida nosi rizik nuspojava, uključujući i potencijalni rizik pojave sekundarne maligne bolesti, zbog čega ovaj pristup još nije prihvaćen u rutinskom liječenju.

Liječenje simptomatskog mijeloma

Simptomatski mijelom treba svakako liječiti. Liječenje MM velikim dijelom ovisi o stanju bolesnika, tj. o njegovom općem stanju, komorbiditetu i dobi. Pri donošenju odluke o terapiji koja će se primijeniti u pojedinog bolesnika, važno je stoga dobro raspraviti terapijske opcije s bolesnikom, razmotriti funkcije drugih organa u tijelu kako bismo procijenili koliko agresivnu terapiju bolesnik može podnijeti te procijeniti je li  kandidat za terapiju transplantacijom koštane srži odnosno perifernih matičnih hematopoetskih stanica. Za bolesnike sa simptomatskim MM početna terapija se dakle određuje prema svojstvima bolesnika:  je li sposoban za ATMS, prisutni komorbiditeti, provedbeni status (performance score) uzevši u obzir i karakteristike same bolesti kao što je prisutnost bubrežne insuficijencije, procjena rizika prema citogenetskim abnormalnostima i sl. (1).

Kod bolesnika mlađih od 65 godina (ovisno o tjelesnom stanju i starijih), dobrog općeg stanja, sa zadovoljavajućom funkcijom svih organskih sustava, terapijski pristup se sastoji od uvodnog liječenja kojim se nastoji smanjiti tumorska masa, potom primjene visokih doza melfalana i transplantacije autolognih hematopoetskih matičnih stanica. U nekih bolesnika, ovisno o odgovoru, provode se i dvije uzastopne transplantacije, tzv. tandem transplantacija. Stariji bolesnici (> 65 godina) ili oni s ozbiljnijim komorbiditetom i/ili oštećenom funkcijom organskih sustava liječe se konvencionalnom terapijom različitog intenziteta. Na slici 1. prikazan je opći pristup liječenju multiplog mijeloma.

 

Prije transplantacije treba detaljno razmotriti bolesnikovu kardiovaskularnu, plućnu, jetrenu i bubrežnu funkciju kako bi se procijenila podobnost za primjenu visokodozne terapije. Oštećena bubrežna funkcija u vrijeme transplantacije nije kontraindikacija za liječenje ATMS, no može rezultirati nešto lošijim očekivanim rezultatom i lošijim preživljenjem nakon ATMS (13). U bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega, kao i u starijih bolesnika te mlađih bolesnika s komorbiditetom, nužno je smanjenje doze visokodozne terapije (1).

Liječenje multiplog mijeloma imunomodulatornim lijekovima

Liječenje multiplog mijeloma imunomodulatornim lijekovima

Liječenje multiplog mijeloma bitno je poboljšano uvođenjem imunomodulatornih lijekova kao što su talidomid i lenalidomid te inhibitora proteasoma, bortezomiba. Medijan preživljenja bolesnika liječenih konvencionalnom terapijom prije je iznosio oko 2 do 3 godine. Primjenom transplantacije matičnih stanica i novih lijekova, imunomodulatora i inhibitora proteasoma, značajno je poboljšano preživljenje te medijan iznosi oko 7 pa i do 10 godina.

Početkom devedesetih godina u mnogim centrima ATMS postaje standardan pristup liječenju MM, kada primjena jedne ili dvije ATMS pokazuje superioran rezultat u odnosu na konvencionalnu kemoterapiju (14 - 18). Preživljenje bolesnika nakon 5 godina iznosilo je 52% u transplantiranih, u usporedbi s 12% u onih liječenih konvencionalnom terapijom, s jednakom smrtnošću od 3% u obje skupine (14). Primjena tandem transplantacije evaluirana je u francuskoj studiji koja je pokazala  bolje preživljenje bolesnika liječenih s dvije ATMS (17). Kasnija analiza rezultata utvrdila je da je rezultat bolji samo u skupini bolesnika koji nisu postigli kompletnu remisiju (KR) ili vrlo dobru parcijalnu remisiju (VDPR) nakon prve transplantacije, što je donekle promijenilo pristup dvostrukoj transplantaciji.

Za razliku od rezultata prijašnje terapije, gdje je postizanje kompletne remisije bio relativno rijedak rezultat, primjenom nove strategije liječenja MM kombinacijom ATMS i novih lijekova kompletna remisija postiže se u velikog broja bolesnika. Postizanje KR ili VDPR cilj je liječenja transplantacijom u kombinaciji s novim lijekovima jer je krajnji ishod liječenja bolesnika koji postignu KR ili VDPR znatno bolji. Svi novi lijekovi pokazuju superioran rezultat konvencionalnoj kemoterapiji i inkorporirani su u liječenje bolesnika prije i nakon transplantacije, kao uvodna terapija,terapija konsolidacije ili održavanja te u relapsu/progresiji bolesti. U svakom stadiju tijeka bolesti može se razmotriti i uključenje bolesnika u kliničku studiju i provođenje eksperimentalne terapije.Bitno je naglasiti da u uvodnoj terapiji bolesnika koji će se liječiti transplantacijom ne treba koristiti alkilirajuće agense kao što je melfalan jer oni kompromitiraju mobilizaciju i prikupljanje zdravih matičnih stanica.

Bolesnici koji nisu prikladni za liječenje transplantacijom liječe se protokolima u kojima se obično kombiniraju novi lijekovi s konvencionalnim agensima kao što su kortikosteroidi i alkilirajući agensi. 

Procjena odgovora - EBMT kriteriji

Najčešće upotrebljavani kriteriji odgovora na terapiju su tzv. EBMT kriteriji razvijeni od strane European Group for Blood and Marrow Transplantation (Tablica 1) (13) te kriteriji International Myeloma Working Group (IMWG) (1, 19).

Osnovni parmetar procjene odgovora prije i nakon terapije u MM  razine su monoklonskog proteina (M-protein) u serumu i/ili u urinu i intenzitet infiltracije koštane srži plazma stanicama. Uz to, kriteriji su i odnos slobodnih lakih lanaca u serumu i njihovo izlučivanje u urinu (Tablica 1).

Tablica 1. Kriteriji odgovora na terapiju Europske grupe za transplantaciju krvi i koštane srži (EBMT) (13).

Odgovor	Kriteriji odgovora
Kompletna remisija (KR)	Potrebni kriteriji uključuju: Nestanak originalnog M-proteina iz krvi i urina u barem dva određivanja tijekom najmanje 6 tjedana metodom imunofiksacije < 5% plazma stanica u koštanoj srži u barem 2 određivanja tijekom najmanje 6 tjedana Veličina i broj litičkih lezija nije povećana (razvoj kompresijske frakture ne isključuje odgovor) Nestanak mekotkivnih plazmocitoma tijekom barem 6 tjedana
Parcijalna remisija (PR)	PR uključuje bolesnike u kojih su ispunjeni neki, ali ne svi kriteriji KR i zadovoljavaju sve kriterije za PR Potrebni kriteriji uključuju: ≥ 50% smanjena razina M-proteina u serumu u barem 2 određivanja u razmaku od 6 tjedana 24-satno izlučivanje lakih lanaca u urinu smanjeno za > 90% ili < 200 mg u barem 2 određivanja u razmaku od 6 tjedana Mekotkivni plazmocitomi smanjeni za ≥ 50% (kliničkom ili prikladnom radiološkom pretragom  veličina i broj litičkih lezija nisu povećane, razvoj kompresijskih fraktura ne isključuje odgovor)
Minimalni odgovor (MO) (eng. Minimal Response, MR)	MO uključuje bolesnike u kojih su ispunjeni neki, ali ne svi kriteriji za PR i zadovoljavaju sve kriterije za MO Potrebni kriteriji uključuju: smanjenje  razine M-proteina u serumu od 25% do 49% u barem 2 određivanja smanjenje  izlučivanja  lakih lanaca u 24-satnom urinu od 50% do 89% (kojejoš uvijek prelazi 200 mg/24 sata) u barem dva određivanja u razmaku od 6 tjedana Veličina mekotkivnih plazmocitoma smanjena za 25% do 49% (klinički ili prikladnom radiološkom metodom veličina i broj litičkih lezija nije povećana, razvoj kompresijskih fraktura ne isključuje odgovor)
Nema promjene (NP)	Ne ispunjava kriterije za MO niti za PB
Progresija bolesti (PB) za bolesnike koji nisu bili u KR	Zahtijeva 1 ili više sljedećih kriterija:  porast razine M-proteina u serumu >25% s istovremenim apsolutnim porastom od barem 5 g/L potvrđeno ponovljenom pretragom 1-3 tjedna kasnije povećanje  ekskrecije lakih lanaca u 24-satnom urinu >25% s istovremenim apsolutnim porastom od ≥ 200 mg/24 sata potvrđeno ponovljnom pretragom 1-3 tjedna kasnije povećanje broja plazma stanica u aspiratu ili biopsiji koštane srži >25%  s istovremenim apsolutnim brojem ≥ 10% Povećanje veličine postojećih litičkih lezija ili mekotkivnih plazmocitoma Pojava novih litičkih lezija ili mekotkivnih plazmocitoma (ne uključuje kompresivne frakture) Hiperkalcemija (korigirani serumcki Ca2+ > 11.5 mg/dL ili 2.8 mmol/L koji se ne može pripisati drugim uzrocima)
Relaps iz KR	Zahtijeva barem 1 od sljedećeg: Pojava M-proteina u serumu imunofiksacijom ili elektroforezom potvrđena barem još jednom 6 tjedana poslije, isključen  oligoklonalni imunološki oporavak > 5% plazma stanica u aspiratu ili biopsiji koštane srži Pojava novih litičkih lezija, mekotkivnih plazmocitoma ili povećanje veličine rezidualnih koštanih lezija (ne uključuje kompresivne frakture) Hiperkalcemija (korigirani serumski Ca2+ >11.5 mg/dL ili 2.8 mmol/L koji se ne može pripisati drugim uzrocima)

Procjena odgovora na terapiju

Za bolesnike s prisutnom ekstramedularnom bolešću, a također i za one s oligosekretornom ili nesekretornom bolešću, važnu ulogu u procjeni odgovora mogu imati slikovne metode, radiološke snimke skeleta, PET/CT cijelog tijela ili MRI cijelog tijela.

U bolesnika s postignutom KR još uvijek je prisutna značajna količina bolesti koja je izvor ranijeg ili kasnijeg relapsa. Radi izbora prikladne terapije i strategije liječenja razvijeni  su osjetljiviji testovi i metode detekcije minimalne ostatne bolesti (eng. minimal residual disease, MRD).

Kliničke studije u kojima se odgovor na terapiju procjenjivao na temelju ovih metoda, odnosno gdje je procjenjivana dubina odgovora i prisutnost minimalne rezudualne bolesti (MRD), pokazale su da bolesnici koji uz suvremenu terapiju postignu stanje nedetektabilne MRD imaju izrazito dobru prognozu i nisku incidenciju relapsa tijekom praćenja (20, 21). 

U jedinstvenim kriterijima odgovora razvijenim od strane IMWG (Tablica 2) uz dio EBMT kriterija  uključene su procjene odgovora na terapiju na temelju novih i znatno sofisticiranijih metoda detekcije ostatne bolesti.  Tim metodama može se procijeniti dublji odgovor, ali i  odgovor u bolesnika s nesekretornom ili oligosekretornom bolešću , utvrđujući prisutnost ili odsutnost klonalnih plazma stanica u koštanoj srži (1, 19, 22). Multiparametarska protočna citometrija može otkriti 1 klonalnu stanicu u 10⁴ normalnih stanica (23). Uz multiparametarsku protočnu citometriju, u ove kriterije uključena je i za alele specifična oligonukleotidna reakcija lančane polimeraze (ASO-PCR) kojom se može otkriti 1 klonalna stanica  u 10⁵ normalnih stanica. Od te dvije metode, ASO-PCR ima veću osjetljivost, ali je multiparametarska protočna citometrija lakša za primjenu i ima kraće vrijeme obrade (23, 24). 

Tablica 2. Jedinstveni kriteriji odgovora International Myeloma Working Group (IMWG) 1, 19)

Kompletna remisija (KR)	Negativna imunofiksacija u serumu i urinu Odsustvo plazmocitoma Koštana srž s manje od 5% plazma stanica
Stroga kompletna remisija (sKR)	Ispunjava kriterije za KR Plus Normalan omjer slobodnih lakih lanaca u serumu   Odsutnost klonalnih plazma stanica u koštanoj srži metodom imunohistokemije i imunofenotipizacije
Imunofenotipska KR	Ispunjava kriterije za sKR Plus Odsutnost fenotipski aberantnih klonalnih stanica Analizirano ukupno ≥ 1 milijun stanica koštane srži
Molekularna KR	Ispunjava kriterije za KR Plus Negativna ASO-PCR
Vrlo dobra parcijalna remisija (VDPR)	Prisutnost  proteina u serumu ili urinu metodom imunofiksacije, ali ne i elektroforeze ili smanjenje M komponente u serumu ≥ 90% plus M komponenta u urinu < 100 mg/24 sata
Parcijalna remisija (PR)	Smanjenje M proteina u serumu od barem 50% Smanjenje proteina u 24-satnom urinu za ≥ 90% ili < 200 mg/24 sata

ASO-PCR, allele-specific oligonucleoside polymerase chain reaction; sCR, stringent complete response

Literatura

1. Palumbo A, Rajkumar SV, San Miguel JF, et al. International Myeloma Working Group consensus statement for the management, treatment, and supportive care of patients with myeloma not eligible for standard autologous stem-cell transplantation. J Clin Oncol. 2014a;32:587-600
2. NCCN smjernice
3. Moreau P, San Miguel J, Ludwig H, et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24(suppl 6):vi133-vi137.
4. Kyle RA, Rajkumar SV. Epidemiology of the plasma-cell disorders. Best Pract Res Clin Haematol. 2007;20:637-664.
5. Mateos MV, Hernández MT, Giraldo P, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk smoldering multiple myeloma. N Engl J Med. 2013;369:438-447.
6. Dispenzieri A, Stewart AK, Chanan-Khan A, et al. Smoldering multiple myeloma requiring treatment: time for a new definition? Blood. 2013;122:4172-4181.
7. Ghobrial IM. Revisiting treatment paradigms in high-risk smoldering multiple myeloma: out with the old, in with the new? Leuk Lymphoma. 2013;54:2328-2330.
8. Fawole A, Abonour R, Stender M, et al. Is it time for preemptive drug treatment of asymptomatic (smoldering) multiple myeloma? Leuk Lymphoma. 2014
9. D'Arena G, Gobbi PG, Broglia C, et al. Pamidronate versus observation in asymptomatic myeloma: final results with long-term follow-up of a randomized study. Leuk Lymphoma. 2011;52:771-775.
10. Musto P, Petrucci MT, Bringhen S, et al. A multicenter, randomized clinical trial comparing zoledronic acid versus observation in patients with asymptomatic myeloma. Cancer. 2008;113:1588-1595.
11. Detweiler-Short K, Hayman S, Gertz MA, et al. Long-term results of single-agent thalidomide as initial therapy for asymptomatic (smoldering or indolent) myeloma. Am J Hematol. 2010;85:737-740
12. Witzig TE, Laumann KM, Lacy MQ, et al. A phase III randomized trial of thalidomide plus zoledronic acid versus zoledronic acid alone in patients with asymptomatic multiple myeloma. Leukemia. 2013;27:220-225.
13. Blade J, Samson D, Reece D, et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and Marrow Transplant. Br J Haematol. 1998;102:1115-1123.
14. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Français du Myélome. N Engl J Med. 1996;335:91-97.
15. Barlogie B, Tricot GJ, van Rhee F et al. Long-term outcome results of the first tandem autotransplant trial for multiple myeloma. Br J Haematol 2006;135:158-164.
16. Child JA, Morgan GJ, Davies FE i sur. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;348:1875-1883.
17. Attal M, Harousseau JL, Facon T i sur. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003;349:2495-2502.
18. Barlogie B, Tricot GJ, van Rhee F et al. Long-term outcome results of the first tandem autotransplant trial for multiple myeloma. Br J Haematol 2006;135:158-164.
19. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006;20:1467-1473.
20. Paiva B1, Gutiérrez NC, Rosiñol L i sur. High-risk cytogenetics and persistent minimal residual disease by multiparameter flow cytometry predict unsustained complete response after autologous stem cell transplantation in multiple myeloma. Blood. 2012;119(3):687-91. doi: 10.1182/blood-2011-07-370460.
21. Rawstron AC, Child JA, de Tute RM i sur. Minimal residual disease assessed by multiparameter flow cytometry in multiple myeloma: impact on outcome in the Medical Research Council Myeloma IX Study. J Clin Oncol. 2013 Jul 10;31(20):2540-7. doi: 10.1200/JCO.2012.46.2119.
22. Rajkumar SV. Treatment of multiple myeloma. Nat Rev Clin Oncol. 2011b;8:479-491.
23. Puig N, Sarasquete ME, Balanzategui A, et al. Critical evaluation of ASO RQ-PCR for minimal residual disease evaluation in multiple myeloma. A comparative analysis with flow cytometry. Leukemia. 2014;28:391-397.
24. Munshi NC, Anderson KC. Minimal residual disease in multiple myeloma. J Clin Oncol. 2013;31:2523-2526. unshi 2013,