Prof. dr. sc. Damir Nemet
26.05.2016.
Nove terapijske mogućnosti promijenile su odnos prema liječenju multiplog mijeloma (MM) u relapsu, odnosno progresiji. Za sada je relaps bolesti još uvijek nezaobilazan događaj, no preživljenje bolesnika nakon prvog relapsa je zadnjih desetak godina dramatično poboljšano te je sada značajan dio ukupnog preživljenja bolesnika s MM. U mlađih bolesnika tijek bolesti nakon prvog relapsa čini 2/3 ukupnog preživljenja, a u starijih bolesnika 1/2 ukupnog preživljenja. Stoga liječenje relapsa ne treba više smatrati palijativnim pristupom, nego značajnim dijelom globalne strategije liječenja.
Liječenjem MM u relapsu/progresiji može se u većine bolesnika postići značajan terapijski rezultat, pa je liječenje u ovim fazama dio opće strategije liječenja, s ciljem održanja dužine i kvalitete života kao kod nemalignih kroničnih bolesti. Izbor terapije prvenstveno ovisi o terapiji koja je primijenjena u prethodnom ciklusu liječenja.
Nakon relapsa postoji više terapijskih opcija, a izbor uglavnom ovisi o tome koju je vrstu terapije i koliko različitih terapijskih linija bolesnik do tada primio, te koliko je trajao odgovor nakon zadnjeg liječenja. Uvijek se preporuča uključivanje bolesnika u klinička ispitivanja.
Niz značajno djelotvornih kombinacija novih i nešto starih lijekova navode se u preporukama stručnih društava. U tablici 1. navedene su kombinacije preporučene za liječenje relapsnog i refraktornog MM (1) koje se temelje na dokazima do sada provedenih kliničkih istraživanja u ovoj populaciji bolesnika.
Tablica 1. Preporučeni protokoli za relapsni i refraktorni MM (NCCN MM)
Kategorija 1 |
Bortezomib |
Bortezomib/liposomalni doksorubicin |
Lenalidomid/deksametazon |
Karfilzomib/lenalidomid/deksametazon |
Panobinostat/bortezomib/deksametazon |
Pomalidomid/deksametazon |
Drugi s preporukom kategorije 2A |
Bortezomib/deksametazon |
Bortezomib/lenalidomid/deksametazon (RVD) |
Bortezomib/talidomid/deksametazon |
Karfilzomib |
Karfilzomib/deksametazon |
Ciklofosfamid/bortezomib/deksametazon |
Ciklofosfamid/lenalidomid/deksametazon |
Deksametazon/ciklofosfamid/etopozid/cisplatina |
Deksametazon/talidomid/cisplatina/doksorubicin/ ciklofosfamid/etopozid ± bortezomib |
Visoke doze ciklofosfamida |
Talidomid/deksametazon |
Komentar: Uz bortezomib obavezna je profilaksa herpes zoster infekcije aciklovirom. Uz lenalidomid i talidomid preporuča se profilaksa tromboembolijskih komplikacija.
U liječenju bolesnika s relapsnim/refraktornim MM prilikom odluke o izboru terapije bitno je razmotriti prethodnu terapiju i trajanje odgovora na tu terapiju. U slučaju refraktornosti ili brze progresije nakon terapije bortezomibom razumno je primijeniti neki od imunomodulatornih agensa. Obratno, bortezomib treba primijeniti u slučaju iste situacije nakon prethodne terapije imunomodulatornim agensom. Za bolesnike koji su refraktorni ili brzo ulaze u relaps nakon terapije IMD agensom i bortezomibom poželjna je terapija karfilzomibom ili pomalidomidom, ako su na raspolaganju.
Međutim, u slučaju relapsa bolesti nakon dužeg perioda remisije nema razloga ne ponoviti prethodno primijenjenu terapiju kojom je postignut dugotrajan povoljan odgovor. Također, u izboru terapije treba uzeti u obzir i toksičnost do tada primijenjene terapije. Obzirom na neurotoksičnost talidomida i bortezomiba, u bolesnika koji su razvili perifernu neuropatiju stupnja 2 s bolovima ili stupnja 3/4 preporučena terapija bi svakako uključivala lenalidomid, a ako su dostupni, i karfilzomib ili pomalidomid.
Inhibitori proteasoma predstavljaju okosnicu liječenja multiplog mijeloma, pa tako i u liječenju bolesnika s relapsnim i refraktornim MM. Trenutno je u rutinskoj primjeni ili u završnim fazama kliničkog ispitivanja još nekoliko djelotvornih lijekova iz skupine inhibitora proteasoma. To su u prvom redu bortezomib i karfilzomib. Iksazomib je vrlo atraktivna terapijska opcija zbog svoje djelotvornosti, ali i zbog peroralne primjene i načina doziranja. U ranijoj fazi ispitivanja su inhibitori proteasoma sljedeće generacije, marizomib i oprozomib (2)
U smjernicama stručnih društava terapija bortezomibom ili kombinacija bortezomiba s drugim agensima preporučena je terapijska opcija za bolesnike s relapsnim i refraktornim MM. Kombinacije uključuju uvijek deksametazon te druge agense kao što su pegilirani ili nepegilirani liposomalni doksorubicin (PAD protokol) i ciklofosfamid (CyBorD protokol) (1, 3).
U temeljnoj studiji iz 2005. godine, bolesnici s relapsnim MM (N=669) randomizirani su u skupine koje su liječene bortezomibom ili deksametazonom (4). Ova studija je prva pokazala značajnu djelotvornost bortezomiba u liječenju relapsnog i refraktornog mijeloma. S produženim vremenom praćenja stopa ukupnog odgovora u bolesnika liječenih bortezomibom iznosila je 43%, dok je stopa KR iznosila 9% (5). Medijan ukupnog preživljenja bio je 29,8 mjeseci u grupi liječenoj bortezomibom i 23,7 mjeseci u grupi liječenoj deksametazonom, unatoč prelasku više od 60% bolesnika s terapije deksametazonom na bortezomib. To je prva studija u kojoj je zapažena djelotvornost bortezomiba i u bolesnika više životne dobi, s renalnom insuficijencijom i nepovoljnom citogenetikom (6).
Važni podaci za sigurniju primjenu bortezomiba proistekli su iz studije Moreau i sur. koja je pokazala da supkutana primjena bortezomiba rezultira jednakom djelotvornošću, ali signifikantno nižom incidencijom nuspojava, uključujući perifernu neuropatiju, u usporedbi s intravenoznom primjenom (7, 8). Na temelju te studije smjernice stručnih društava preporučuju supkutanu primjenu bortezomiba, posebno u bolesnika s perifernom neuropatijom ili u onih s povećanim rizikom razvoja PN (1).
Kombinacijabortezomiba i deksametazona pokazala je odgovor u 18% – 56% bolesnika (9, 10). Dodatak bendamustina poboljšao je postizanje KR na 16% i ukupno preživljenje nakon godine dana na 78% (11). U prospektivnoj studiji faze II kombinacijom bortezomiba, deksametazona i bendamustina postignut je ukupni odgovor u 60,8% bolesnika, a KR je postignuta u 15,2% bolesnika (12).
Dodatak lenalidomida kombinaciji bortezomiba i deksametazona (RVD) može postići odgovor u skoro 60% bolesnika (13)
Liposomalni doksorubicin dizajniran je s ciljem smanjenja kardiotoksičnosti pojačanja njegove djelotvornosti. Kombinacija liposomalnog doksorubicina i bortezomiba uspoređena je sa samim bortezomibom u studiji faze III na 646 bolesnika s relapsnim MM, od kojih je većina prethodno primila dvije ili više linija terapije. Kombinacijom s liposomalnim doksorubicinom postignut je značajno bolji rezultat nego samim bortezomibom (PFS 9,3 naspram 6,5 mjeseci, OS 76% naspram 65%). Dok je mijelosupresija bila izraženija u skupini s doksorubicinom, kardijalna toksičnost je u istoj skupini bila tek umjereno povećana, a periferna neuropatija jednaka u obje skupine (14). Kada su ovoj kombinaciji dodani deksametazon i lenalidomid, stopa KR i PR iznosila je 20,5% ,odnosno 17,9% (15).
Otvorena studija faze II (RETRIEVE) pokazala je na 130 bolesnika da ponovna primjena bortezomiba rezultira ukupnim odgovorom od 40%, bez kumulativne toksičnosti (16). Meta-analiza 23 studije ponovljenog liječenja bortezomibom potvrdila je djelotvornost i dobru podnošljivost u bolesnika s relapsnim MM (17). Na temelju tih podataka 2014. godine je proširena indikacija za primjenu bortezomiba, a odnosi se na njegovu ponovnu primjenu u bolesnika koji su prethodno pokazali povoljan odgovor na terapiju bortezomibom (18).
U najnovijim preporukama NCCN karfilzomib je dobio značajno mjesto u liječenju relapsnog i refraktornog MM, s kategorijom 2A u bolesnika s progresijom bolesti nakon barem dvije prethodne terapije koje su uključivale bortezomib i neki imunomodulatorni agens (NCCN MM). U studiji faze II (PX-171-004, N=129) ispitivana su dva načina doziranja karfilzomiba u bolesnika koji prethodno nisu primali bortezomib, gdje je jedna skupina primala trajno dozu od 20 mg/m2, a druga 20 mg/m2 u ciklisu 1, s eskalacijom doze do 27 mg/m2. Bolesnici su bili prethodno ekstenzivno liječeni. Veći ukupni odgovor i bolji ishod postignuti su primjenom veće doze, tj. 27 mg/m2. Karfilzomib je također pokazao djelotvornost u bolesnika koji su prethodno liječeni bortezomibom i u bolesnika s nepovoljnom citogenetikom (19, 20).
Studija faze III (ENDEAVOR, N=929) uspoređivala je karfilzomib u kombinaciji s niskom dozom deksametazona (Kd) s kombinacijom bortezomiba i niskih doza deksametazona (Vd) u bolesnika s relapsnim MM (21). Bolesnici koji su primali Kd imali su značajno duži medijan PFS (18,7 mjeseci) nego bolesnici liječeni Vd protokolom (9,4 mjeseca) (P<0,0001), a povoljan utjecaj terapije karfilzomibom odrazio se na sve podgrupe, tj. u onih starijih od 75 godina, u bolesnika s poremećenom bubrežnom funkcijom i u prethodno liječenih bolesnika, uključujući one koji su primali bortezomib. Bolesnici u Kd skupini imali su veću incidenciju toksičnosti stupnja ≥3 (hipertenzija, dispneja i zatajivanje srca), no značajno nižu stopu periferne neuropatije. Stopa prekida terapije bila je podjednaka u obje skupine. Zaključak ovog istraživanja je bio da bi kombinacija Kd mogla biti novi standard liječenja bolesnika s relapsnim MM.
Druga važna studija za procjenu uloge karfilzomiba u terapiji relapsnog/refraktornog MM je ASPIRE studija faze II, gdje su bolesnici sa simptomatskim relapsnim i refraktornim MM N=792) randomizirani na terapiju kombinacijom lenalidomida s niskim dozama deksametazona, te sa ili bez karfilzomiba (22, 23). Dodatak karfilzomiba jasno je poboljšao rezultat liječenja u smislu povećanja preživljenja bez znakova bolesti za 8,7 mjeseci (P<0,00001).
Na temelju objavljenih kliničkih istraživanja, FDA je 2015. godine odobrio karfilzomib u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom, u razini kategorije 1, za liječenje bolesnika s relapsnim MM koji su prethodno primili 1-3 linije terapije. (1).
Iksazomib je prvi oralni inhibitor proteasoma odobren za liječenje bolesnika s MM. FDA je u studenom 2015. godine odobrila njegovo korištenje, i to u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom, kod bolesnika koji su prethodno primili barem jednu liniju terapije (FDA iksazomib).
Odobrenje se temelji na rezultatima TOURMALINE –MM1 studije. To je bilo dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze III, u kojem je sudjelovalo 722 bolesnika s relapsnim/refraktornim mijelomom. Bolesnici su randomizirani na terapiju iksazomibom ili placeboom u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom. Skupina koja je primala iksazomib imala je značajno bolje preživljenje bez progresije bolesti u usporedbi s placebo skupinom (20,6 mjeseci naspram 14,7 mjeseci, P =0,012).
Imunomodulatorni agensi (IMID), talidomid, lenalidomid i pomalidomid, u kombinaciji s deksametazonom ili drugim lijekovima pokazali su se djelotvornima u bolesnika s relapsnim/refraktornim MM. Lenalidomid je manje toksičan od talidomida i pomalidomida, a pomalidomid je djelotvoran i u bolesnika koji su refraktorni na lenalidomid (2).
Talidomid predstavlja prikladnu terapijsku opciju i za bolesnike s relapsnim/refraktornim MM, koji prethodnim liječenjem nisu stekli rezistenciju na talidomid. Najčešće se primjenjuje u kombinaciji s deksametazonom, iako je analiza 42 istraživanja faze II, na 1674 bolesnika s relapsnim i refraktorrnim MM, pokazala da monoterapija talidomidom rezultira sveukupnim odgovorom u 29,4% bolesnika i medijanom ukupnog preživljenja od 14 mjeseci (24). Međutim, kombinacija talidomida i deksametazona (TD) postiže veći ukupni odgovor nego sam talidomid (1).
U bolesnika s agresivnim, brzo progredirajućim relapsom, prikladna opcija je kombinacija citostatske terapije nekim od imunomodulatornih lijekova ili inhibitora proteasoma. Takav je protokol TD u kombinaciji s infuzijskom terapijom citostaticima cisplatinom, doksorubicinom, ciklofosfamidom i etopozidom (DT-PACE), koji je dokazano djelotvoran u bolesnika s progresivnom bolešću. Shodno tome, TD i TD-PACE su uvršteni u kategoriju 2A preporuka NCCN.
Sljedeća djelotvorna kombinacija s talidomidom dodatak je bortezomiba TD protokolu. U studiji faze III TD protokol je uspoređen s kombinacijom TD+bortezomib (VTD) u bolesnika s progresivnim ili relapsnim MM. Rezultati su pokazali prednost VTD kombinacije, s dužim vremenom bez progresije i preživljenjem bez progresije (19 mjeseci, odnosno 18,3 mjeseca)u odnosu na TD skupinu (13 mjeseci, odnosno 13,6 mjeseci) (25). Toksičnost je bila izraženija u VTD skupini, uključujući i učestalost periferne neuropatije stupnja 3 (29%, odnosno 12%). Razlika u ukupnom preživljenju nije bila značajna. VTD protokol je također naveden u kategoriji 2A preporuka NCCN.
Imunomodulatorni agensi su uvršteni u smjernicama stručnih društava kao preporuka kategorije 1 za terapiju bolesnika s relapsnim/refraktornim MM. U smjernicama NCCN (NCCN MM) i IMWG (26) kombinacija lenalidomida i deksametazona preporučena je kategorijom 1 kao „salvage“ terapija relapsne/refraktorne bolesti. Također, za bolesnike s relapsnim i refraktornim MM kao kategorija preporuke 2A navode se kombinacije lenalidomida i deksametazona s bortezomibom (RVD) ili s ciklofosfamidom (RCD) (1).
Kombinacija lenalidomida i deksametazona djelotvorna je u bolesnika s MM u relapsu, kako je pokazano u randomiziranim kliničkim ispitivanjima faze III, MM – 009 i MM – 010 (27, 28). Lenalidomid i deksametazon su u ove dvije studije polučili superioran ukupni odgovor u usporedbi s kontrolnom skupinom (u MM-009 61,0% naprema 19,9%, a u MM-010 60% naprema 24%. Primarni cilj obje studije bio je medijan vremena do progresije, i bio je signifikantno duži u skupini liječenoj lenalidomidom i deksametazonom u usporedbi s placebom (u MM-009 11,1 naprema 4,7 mjeseci, a u MM-010 11,3 naprema 4,7 mjeseci).
Obzirom na potencijalnu toksičnost deksametazona, od interesa je bilo ispitati potencijalnu djelotvornost monoterapije lenalidomidom u dozi od 30 mg dnevno u bolesnika s relapsnim i refraktornim MM (N=222). Provedenim istraživanjem utvrđena je dobra djelotvornost i sigurnost primjene lenalidomida u monoterapiji (29).
Bendamustin je jedan od novih/starih lijekova za liječenje limfoproliferativnih bolesti. Tako je i u MM ispitivan bendamustin u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom. U fazi I ispitivanja provedenog u 26 bolesnika s relapsnim i refraktornim MM, primjenom ove kombinacije 63% bolesnika postiglo je barem PR (30).
Kako je već prije opisano, kombinacija lenalidomida, bortezomiba i deksametazona (RVD) djelotvorna je i u liječenju novodijagnosticiranih bolesnika i u onih s relapsnom bolešću. U studiji faze II 64 bolesnika s relapsnim i refraktornim MM liječeno je s 8 ciklusa RVD protokola (13). Stopa ukupnog odgovora iznosila je 86%, a 24% bolesnika postiglo je KR/nKR. Vrijeme do progresije i ukupno preživljenje iznosili su 9,5 mjeseci, odnosno 30,0 mjeseci. (31). Ovaj protokol je pokazao da može prevladati nepovoljne prognostičke pokazatelje, jer je djelotvornost bila jednaka u bolesnika sa standardnom i visokorizičnom bolešću, uključujući visoki ISS stadij i citogenetske abnormalnosti. Toksičnost ove kombinacije bila je prihvatljiva, s minimalnom mijelosupresijom i perifernom neuropatijom te sporadičnim slučajevima duboke venske tromboze.
Lenalidomid se pokazao kao vrlo djelotvoran partner u kombinacijama s monoklonskim protutijelima, elotozumabom, daratumumabom i isatuksimabom (SAR650984) (32-34).
Pomalidomidje oralni imunomodulatorni agens, odobren u kombinaciji s deksametazonom za liječenje bolesnika s relapsnim i refraktornim MM koji su prethodno primili dvije linije terapije, uključujući lenalidomid i bortezomib. U skladu s ovim stoje i preporuke NCCN, a prihvaćeno je i u europskim smjernicama (35). U bolesnika koji ne podnose steroide može se razmotriti terapija samim pomalidomidom.
Dimopoulos i sur. su proveli studiju faze III (MM-003) uspoređujući kombinaciju pomalidomida i niskih doza deksametazona (n=302) s visokim dozama deksametazona (n=153) u bolesnika s relapsnim i refraktornim MM (36). Rezultati su pokazali jasnu korist kombinacije pomalidomida i deksametazona, s medijanom preživljenja bez progresije (PFS) i ukupnog preživljenja (OS) od 4 mjeseca, odnosno 12,7 mjeseci, u usporedbi s 1,9mjeseci i 8,1 mjesec u grupi koja je primala deksametazon (37). Uz to, bolesnici liječeni pomalidomidon imali su bolju kvalitetu života (38).
U nedavno objavljenoj studiji pomalidomid je kombiniran s bortezomibom i deksametazonom pri liječenju relapsnog i refraktornog MM, čime je postignuta visoka stopa ukupnog odgovora od 85% (39).
Dodatak inhibitora deacetilaze histona (HDAC-inhibitor) bortezomibu ima sinergističnu citotoksičnost u MM (40). Kombinacija bortezomiba s bilo kojim od HDAC inhibitora, vorinostatom (41) ili panobinostatom, (42−44) može prevladati refraktornost na sam bortezomib.
FDA je odobrila panobinostat u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom za bolesnike koji su prethodno primili barem dvije linije terapije, uključujuću bortezomib i neki imunomodulatorni agens (45).
Odobrenje je utemeljeno na studiji faze III (PANORAMA-1), u bolesnika prethodno liječenih bortezomibom i jednim imunomodulatornim agensom, koji su primali bortezomib i deksametazon u kombinaciji s panobinostatom ili placebom (46). Kombinacija s panobinostatom pokazala je značajno bolji rezultat. Međutim, toksičnost je bila značajno izražena u skupini liječenoj panobinostatom (slabost, umor, trombocitopenija), pa je terapija morala biti prekinuta u trećine bolesnika.
Elotuzumab je humanizirano IgG1 monoklonsko protutijelo usmjereno protiv signalne aktivacijske molekule limfocita F7 (signaling lymphocytic activation molecule F7, SLAMF7). Ova ciljna molekula je glikoprotein, jako izražen na mijelomskim stanicama i prirođenim ubilačkim stanicama, ali ne na normalnom tkivu (47−49),.
Rezultati otvorenog istraživanja faze III (ELOQUENT-2) u bolesnika s relapsnim i refraktornim MM pokazali su da je dodatak elotuzumaba lenalidomidu i deksametazonu smanjio rizik progresije bolesti za 30% (34). Također, opaženo je statistički i klinički značajno povećanje PFS i ukupnog odgovora. PFS nakon 2 godine iznosilo je 41% uz elotuzumab, a 27% uz placebo. Čini se da kombinacija elotuzumaba s lenalidomidom i deksametazonom prevladava loš utjecaj visokorizične bolesti i starije dobi bolesnika.
Na temelju ovih rezultata FDA je odobrila elotuzumab u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom za liječenje bolesnika s MM koji su primili prethodno 1-3 linije terapije, a vrlo nedavno ga je i EMA odobrila za bolesnike s MM koji su prethodno primili barem jednu liniju terapije.
Daratumumab je humano monoklonsko protutijelo koje se veže na CD38, molekulu koja je uniformno ispoljena na stanicama MM, što je čini pogodnim terapijskim ciljem za imunoterapiju. Vezanjem protutijela za biljeg CD38 dolazi do apoptoze stanice, ali je djelovanje još kompleksnije jer uključuje citotoksičnost posredovanu stanicama i o protutijelima ovisnu staničnu citotoksičnost (50). Daratumumab je odobren za liječenje bolesnika s relapsnim i refraktornim MM koji su prethodno primili barem 3 linije terapije, uključujući inhibitor proteasoma i imunomodularni agens (FDA, EMA). Odobrenje se temeljilo na podacima iz studije faze II (MMY2002) i faze I-II (GEN501) u kojima je zabilježen ukupni odgovor od 29,2% i jednogodišnje ukupno preživljenje od 65% u bolesnika s relapsnim i refraktornim mijelomom (51). U drugoj studiji ukupni odgovor je iznosio 36% (50).
Lijekovi u razvoju su inhibitori proteasoma (marizomib, oprozomib), monoklonska protutijela (elotuzumab, isatuksimab), inhibitori deacetilaze histona (romidepsin, rocilinostat, vorinostat), inhibitori kinaza (imatinib, bevacizumab, cetkusimab), mTOR inhibitori (everolimus, temsirolimus ) i inhibitori BTK (ibrutinib) (2, 52, 53).