Liječenjem MM u relapsu/progresiji može se u većine bolesnika postići značajan terapijski rezultat, pa je liječenje u ovim fazama dio opće strategije liječenja, s ciljem održanja dužine i kvalitete života kao kod nemalignih kroničnih bolesti. Izbor terapije prvenstveno ovisi o terapiji koja je primijenjena u prethodnom ciklusu liječenja.

Nakon relapsa postoji više terapijskih opcija, a izbor uglavnom ovisi o tome koju je vrstu terapije i koliko različitih terapijskih linija bolesnik do tada primio, te koliko je trajao odgovor nakon zadnjeg liječenja. Uvijek se preporuča uključivanje bolesnika u klinička ispitivanja.

Niz značajno djelotvornih kombinacija novih i nešto starih lijekova navode se u preporukama stručnih društava. U tablici 1. navedene su kombinacije preporučene za liječenje relapsnog i refraktornog MM (1) koje se temelje na dokazima do sada provedenih kliničkih istraživanja u ovoj populaciji bolesnika. 

Tablica 1. Preporučeni protokoli za relapsni i refraktorni MM (NCCN MM)

Kategorija 1

Bortezomib

Bortezomib/liposomalni doksorubicin

Lenalidomid/deksametazon

Karfilzomib/lenalidomid/deksametazon

Panobinostat/bortezomib/deksametazon

Pomalidomid/deksametazon

Drugi s preporukom kategorije 2A

Bortezomib/deksametazon

Bortezomib/lenalidomid/deksametazon (RVD)

Bortezomib/talidomid/deksametazon

Karfilzomib

Karfilzomib/deksametazon

Ciklofosfamid/bortezomib/deksametazon

Ciklofosfamid/lenalidomid/deksametazon

Deksametazon/ciklofosfamid/etopozid/cisplatina

Deksametazon/talidomid/cisplatina/doksorubicin/ ciklofosfamid/etopozid ± bortezomib

Visoke doze ciklofosfamida

Talidomid/deksametazon

Komentar: Uz bortezomib obavezna je profilaksa herpes zoster infekcije aciklovirom. Uz lenalidomid i talidomid preporuča se profilaksa tromboembolijskih komplikacija.

Mogućnosti liječenja bolesnika s relapsnim/refraktornim MM

U liječenju bolesnika s relapsnim/refraktornim MM prilikom odluke o izboru terapije bitno je razmotriti prethodnu terapiju i trajanje odgovora na tu terapiju. U slučaju refraktornosti ili brze progresije nakon terapije bortezomibom razumno je primijeniti neki od imunomodulatornih agensa. Obratno, bortezomib treba primijeniti u slučaju iste situacije nakon prethodne terapije imunomodulatornim agensom. Za bolesnike koji su refraktorni ili brzo ulaze u relaps nakon terapije IMD agensom i bortezomibom poželjna je terapija karfilzomibom ili pomalidomidom, ako su na raspolaganju.

Međutim, u slučaju relapsa bolesti nakon dužeg perioda remisije nema razloga ne ponoviti prethodno primijenjenu  terapiju kojom je postignut dugotrajan povoljan odgovor. Također, u izboru terapije treba uzeti u obzir i toksičnost do tada primijenjene terapije. Obzirom na neurotoksičnost talidomida i bortezomiba, u bolesnika koji su razvili perifernu neuropatiju stupnja 2 s bolovima ili stupnja 3/4 preporučena terapija bi svakako uključivala lenalidomid, a ako su dostupni, i karfilzomib ili pomalidomid.

Inhibitori proteasoma u terapiji relapsnog i refraktornog mijeloma

Inhibitori proteasoma predstavljaju okosnicu liječenja multiplog mijeloma, pa tako i u liječenju bolesnika s relapsnim i refraktornim MM. Trenutno je u rutinskoj primjeni ili u završnim fazama kliničkog ispitivanja još nekoliko djelotvornih lijekova iz skupine inhibitora proteasoma. To su u prvom redu bortezomib i karfilzomib. Iksazomib je vrlo atraktivna terapijska opcija zbog svoje djelotvornosti, ali i zbog peroralne primjene i načina doziranja. U ranijoj fazi ispitivanja su inhibitori proteasoma sljedeće generacije, marizomib i oprozomib (2) 

Kombinacije s bortezomibom

U smjernicama stručnih društava terapija bortezomibom ili kombinacija bortezomiba s drugim agensima preporučena je terapijska opcija za bolesnike s relapsnim i refraktornim MM. Kombinacije uključuju uvijek deksametazon te druge agense kao što su pegilirani ili nepegilirani liposomalni doksorubicin (PAD protokol) i ciklofosfamid (CyBorD protokol) (1, 3).

U temeljnoj studiji iz 2005. godine, bolesnici s relapsnim MM (N=669) randomizirani su u skupine koje su liječene bortezomibom ili deksametazonom (4). Ova studija je prva pokazala značajnu djelotvornost bortezomiba u liječenju relapsnog i refraktornog mijeloma. S produženim vremenom praćenja stopa ukupnog odgovora u bolesnika liječenih bortezomibom iznosila je 43%, dok je stopa KR iznosila 9% (5). Medijan ukupnog preživljenja bio je 29,8 mjeseci u grupi  liječenoj bortezomibom i 23,7 mjeseci u grupi liječenoj deksametazonom, unatoč prelasku više od 60% bolesnika s terapije deksametazonom na bortezomib. To je prva studija u kojoj je zapažena djelotvornost bortezomiba i u bolesnika više životne dobi, s renalnom insuficijencijom i nepovoljnom citogenetikom (6).

Važni podaci za sigurniju primjenu bortezomiba proistekli su iz studije Moreau i sur. koja je pokazala da supkutana primjena bortezomiba rezultira jednakom djelotvornošću, ali signifikantno nižom incidencijom nuspojava, uključujući perifernu neuropatiju, u usporedbi s intravenoznom primjenom (7, 8). Na temelju te studije smjernice stručnih društava preporučuju supkutanu primjenu bortezomiba, posebno u bolesnika s perifernom neuropatijom ili u onih s povećanim rizikom razvoja PN (1).

Bortezomib, deksametazon, bendamustin, lenalidomid

Kombinacijabortezomiba i deksametazona pokazala je odgovor u 18% – 56% bolesnika (9, 10). Dodatak bendamustina poboljšao je postizanje KR na 16% i ukupno preživljenje nakon godine dana na 78% (11). U prospektivnoj studiji faze II kombinacijom bortezomiba, deksametazona i bendamustina postignut je ukupni odgovor u 60,8% bolesnika, a KR je postignuta u 15,2% bolesnika (12).

Dodatak lenalidomida kombinaciji bortezomiba i deksametazona (RVD) može postići odgovor u skoro 60% bolesnika (13)

Liposomalni doksorubicin dizajniran je s ciljem smanjenja kardiotoksičnosti pojačanja njegove djelotvornosti. Kombinacija liposomalnog doksorubicina i bortezomiba uspoređena je sa samim bortezomibom u studiji faze III na 646 bolesnika s relapsnim MM, od kojih je većina prethodno primila dvije ili više linija terapije. Kombinacijom s liposomalnim doksorubicinom postignut je značajno bolji rezultat nego samim bortezomibom (PFS 9,3 naspram 6,5 mjeseci, OS 76% naspram 65%). Dok je mijelosupresija bila izraženija u skupini s doksorubicinom, kardijalna toksičnost je u istoj skupini bila tek umjereno povećana, a periferna neuropatija jednaka u obje skupine (14). Kada su ovoj kombinaciji dodani deksametazon i lenalidomid, stopa KR i PR iznosila je 20,5% ,odnosno 17,9% (15). 

Ponovljeno liječenje bortezomibom

Otvorena studija faze II (RETRIEVE) pokazala je na 130 bolesnika da ponovna primjena bortezomiba rezultira ukupnim odgovorom od 40%, bez kumulativne toksičnosti (16). Meta-analiza 23 studije ponovljenog  liječenja bortezomibom potvrdila je djelotvornost i dobru podnošljivost u bolesnika s relapsnim MM (17). Na temelju tih podataka 2014. godine je proširena indikacija za primjenu bortezomiba, a odnosi se na njegovu ponovnu primjenu u bolesnika koji su prethodno pokazali povoljan odgovor na terapiju bortezomibom (18). 

Primjena karfilzomiba u relapsnom i refraktornom mijelomu

U najnovijim preporukama NCCN karfilzomib je dobio značajno mjesto u liječenju relapsnog i refraktornog MM, s kategorijom 2A u bolesnika s progresijom bolesti nakon barem dvije prethodne terapije koje su uključivale bortezomib i neki imunomodulatorni agens (NCCN MM). U studiji faze II (PX-171-004, N=129) ispitivana su dva načina doziranja karfilzomiba u bolesnika koji prethodno nisu primali bortezomib, gdje je jedna skupina primala trajno dozu od 20 mg/m², a druga 20 mg/m² u ciklisu 1, s eskalacijom doze do 27 mg/m². Bolesnici su bili prethodno ekstenzivno liječeni. Veći ukupni odgovor i bolji ishod postignuti su primjenom veće doze, tj. 27 mg/m².  Karfilzomib je također pokazao djelotvornost  u bolesnika koji su prethodno liječeni  bortezomibom i u bolesnika s nepovoljnom citogenetikom (19, 20).

Studija faze III (ENDEAVOR, N=929) uspoređivala je karfilzomib u kombinaciji s niskom dozom deksametazona (Kd) s kombinacijom bortezomiba i niskih doza deksametazona (Vd) u bolesnika s relapsnim MM (21). Bolesnici koji su primali Kd imali su značajno duži medijan PFS (18,7 mjeseci) nego bolesnici liječeni Vd protokolom (9,4 mjeseca) (P<0,0001), a povoljan utjecaj terapije karfilzomibom odrazio se na sve podgrupe, tj. u onih starijih od 75 godina, u bolesnika s poremećenom bubrežnom funkcijom i u prethodno liječenih bolesnika, uključujući one koji su primali bortezomib. Bolesnici u Kd skupini imali su veću incidenciju toksičnosti stupnja ≥3 (hipertenzija, dispneja i zatajivanje srca), no značajno nižu stopu periferne neuropatije. Stopa prekida terapije bila je podjednaka u obje skupine. Zaključak ovog istraživanja je bio da bi kombinacija Kd mogla biti novi standard liječenja bolesnika s relapsnim MM.

Druga važna studija za procjenu uloge karfilzomiba u terapiji relapsnog/refraktornog MM je ASPIRE studija faze II, gdje su bolesnici sa simptomatskim relapsnim i refraktornim MM N=792) randomizirani na terapiju kombinacijom lenalidomida s niskim dozama deksametazona, te sa ili bez karfilzomiba (22, 23). Dodatak karfilzomiba jasno je poboljšao rezultat liječenja u smislu povećanja preživljenja bez znakova bolesti za 8,7 mjeseci (P<0,00001).

Na temelju objavljenih kliničkih istraživanja, FDA je 2015. godine odobrio karfilzomib u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom, u razini kategorije 1, za liječenje bolesnika s relapsnim MM koji su prethodno primili 1-3 linije terapije. (1).

Iksazomib u terapiji relapsnog i refraktornog MM

Iksazomib je prvi oralni inhibitor proteasoma odobren za liječenje bolesnika s MM. FDA je u studenom 2015. godine odobrila njegovo korištenje, i to u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom, kod bolesnika koji su prethodno primili barem jednu liniju terapije (FDA iksazomib).

Odobrenje se temelji na rezultatima TOURMALINE –MM1 studije. To je bilo dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze III, u kojem je sudjelovalo 722 bolesnika s relapsnim/refraktornim mijelomom. Bolesnici su randomizirani na terapiju iksazomibom ili placeboom u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom. Skupina koja je primala iksazomib imala je značajno bolje preživljenje bez progresije bolesti u usporedbi s placebo skupinom (20,6 mjeseci naspram 14,7 mjeseci, P =0,012). 

Imunomodulatorni agensi

Imunomodulatorni agensi (IMID), talidomid, lenalidomid i pomalidomid, u kombinaciji s deksametazonom ili drugim lijekovima pokazali su se djelotvornima u bolesnika s relapsnim/refraktornim MM. Lenalidomid je manje toksičan od talidomida i pomalidomida, a pomalidomid je djelotvoran i u bolesnika koji su refraktorni na lenalidomid (2). 

Kombinacije s talidomidom

Talidomid predstavlja prikladnu terapijsku opciju i za bolesnike s relapsnim/refraktornim MM, koji prethodnim liječenjem nisu stekli rezistenciju na talidomid. Najčešće se primjenjuje u kombinaciji s deksametazonom, iako je analiza 42 istraživanja faze II, na 1674 bolesnika s relapsnim i refraktorrnim MM, pokazala da monoterapija talidomidom rezultira sveukupnim odgovorom u 29,4% bolesnika i medijanom ukupnog preživljenja od 14 mjeseci (24). Međutim, kombinacija talidomida i deksametazona (TD) postiže veći ukupni odgovor nego sam talidomid (1).

U bolesnika s agresivnim, brzo progredirajućim relapsom, prikladna opcija je kombinacija citostatske terapije  nekim od imunomodulatornih lijekova ili inhibitora proteasoma. Takav je protokol TD u kombinaciji s infuzijskom terapijom citostaticima cisplatinom, doksorubicinom, ciklofosfamidom i etopozidom (DT-PACE), koji je dokazano djelotvoran u bolesnika s progresivnom bolešću. Shodno tome, TD i TD-PACE su uvršteni u kategoriju 2A preporuka NCCN. 

Sljedeća djelotvorna kombinacija s talidomidom dodatak je bortezomiba TD protokolu. U studiji faze III TD protokol je uspoređen s kombinacijom TD+bortezomib (VTD) u bolesnika s progresivnim ili relapsnim MM. Rezultati su pokazali prednost VTD kombinacije, s dužim vremenom bez progresije i preživljenjem bez progresije (19 mjeseci, odnosno 18,3 mjeseca)u odnosu na TD skupinu (13 mjeseci, odnosno 13,6 mjeseci) (25).  Toksičnost je bila izraženija u VTD skupini, uključujući i učestalost periferne neuropatije stupnja 3 (29%, odnosno 12%). Razlika u ukupnom preživljenju nije bila značajna. VTD protokol je također naveden u kategoriji 2A preporuka NCCN.  

Kombinacije s lenalidomidom

Imunomodulatorni agensi su uvršteni u smjernicama stručnih društava kao preporuka kategorije 1 za terapiju bolesnika s relapsnim/refraktornim MM. U smjernicama NCCN (NCCN MM) i IMWG (26) kombinacija lenalidomida i deksametazona preporučena je kategorijom 1 kao „salvage“ terapija relapsne/refraktorne bolesti. Također, za bolesnike s relapsnim i refraktornim MM kao kategorija preporuke 2A navode se kombinacije lenalidomida i deksametazona s bortezomibom (RVD) ili s ciklofosfamidom (RCD) (1).

Kombinacija lenalidomida i deksametazona djelotvorna je u bolesnika s MM u relapsu, kako je pokazano u randomiziranim kliničkim ispitivanjima faze III, MM – 009 i MM – 010 (27, 28). Lenalidomid i deksametazon su u ove dvije studije polučili superioran ukupni odgovor u usporedbi s kontrolnom skupinom (u MM-009 61,0%  naprema 19,9%, a u MM-010 60% naprema 24%. Primarni cilj obje studije bio je medijan vremena do progresije, i bio je signifikantno duži u skupini liječenoj lenalidomidom i deksametazonom u usporedbi s placebom (u MM-009 11,1 naprema 4,7 mjeseci, a u MM-010 11,3 naprema 4,7 mjeseci). 

Obzirom na potencijalnu toksičnost deksametazona, od interesa je bilo ispitati potencijalnu djelotvornost monoterapije lenalidomidom u dozi od 30 mg dnevno u bolesnika s relapsnim i refraktornim MM (N=222). Provedenim istraživanjem  utvrđena je dobra djelotvornost i sigurnost primjene lenalidomida u monoterapiji (29).

Bendamustin je jedan od novih/starih lijekova za liječenje limfoproliferativnih bolesti. Tako je i u MM ispitivan bendamustin u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom.  U fazi I ispitivanja provedenog u 26 bolesnika s relapsnim i refraktornim MM, primjenom ove kombinacije 63% bolesnika postiglo je barem PR (30).

Kako je već prije opisano, kombinacija lenalidomida, bortezomiba i deksametazona (RVD) djelotvorna je i u liječenju novodijagnosticiranih bolesnika i u onih s relapsnom bolešću. U studiji faze II 64 bolesnika s relapsnim i refraktornim MM liječeno je s 8 ciklusa RVD protokola (13). Stopa ukupnog odgovora iznosila je 86%, a 24% bolesnika postiglo je KR/nKR. Vrijeme do progresije i ukupno preživljenje iznosili su 9,5 mjeseci, odnosno 30,0 mjeseci. (31). Ovaj protokol je pokazao da može prevladati nepovoljne prognostičke pokazatelje, jer je djelotvornost bila jednaka u bolesnika sa standardnom i visokorizičnom bolešću, uključujući visoki ISS stadij i citogenetske abnormalnosti. Toksičnost ove kombinacije bila je prihvatljiva, s minimalnom mijelosupresijom i perifernom neuropatijom te sporadičnim slučajevima duboke venske tromboze.

Lenalidomid se pokazao kao vrlo djelotvoran partner u kombinacijama s monoklonskim protutijelima, elotozumabom, daratumumabom i isatuksimabom (SAR650984) (32-34).

Kombinacije s pomalidomidom

Pomalidomidje oralni imunomodulatorni agens, odobren u kombinaciji s deksametazonom za liječenje bolesnika s relapsnim i refraktornim MM koji su prethodno primili dvije linije terapije, uključujući lenalidomid i bortezomib. U skladu s ovim stoje i preporuke NCCN, a prihvaćeno je i u europskim smjernicama (35). U bolesnika koji ne podnose steroide može se razmotriti terapija samim pomalidomidom. 

Dimopoulos i sur. su proveli studiju faze III (MM-003) uspoređujući kombinaciju pomalidomida i niskih doza deksametazona (n=302) s visokim dozama deksametazona (n=153) u bolesnika s relapsnim i refraktornim MM (36). Rezultati su pokazali jasnu korist kombinacije pomalidomida i deksametazona, s medijanom preživljenja bez progresije (PFS) i ukupnog preživljenja (OS) od 4 mjeseca, odnosno 12,7 mjeseci, u usporedbi s 1,9mjeseci i 8,1 mjesec u grupi koja je primala deksametazon (37). Uz to, bolesnici liječeni pomalidomidon imali su bolju kvalitetu života (38).

U nedavno objavljenoj studiji pomalidomid je kombiniran s bortezomibom i deksametazonom pri liječenju relapsnog i refraktornog MM, čime je postignuta visoka stopa ukupnog odgovora od 85% (39).

Inhibitori acetilaze histona - panobinostat

Dodatak inhibitora deacetilaze histona (HDAC-inhibitor) bortezomibu ima sinergističnu citotoksičnost  u MM (40). Kombinacija bortezomiba s bilo kojim od HDAC inhibitora, vorinostatom (41) ili panobinostatom, (42−44) može prevladati refraktornost na sam bortezomib.

FDA je odobrila panobinostat u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom za bolesnike koji su prethodno primili barem dvije linije terapije, uključujuću  bortezomib i neki imunomodulatorni agens (45).

Odobrenje je utemeljeno na studiji faze III (PANORAMA-1), u bolesnika prethodno liječenih bortezomibom i jednim imunomodulatornim agensom, koji su primali bortezomib i deksametazon u kombinaciji s panobinostatom ili placebom (46). Kombinacija s panobinostatom pokazala je značajno bolji rezultat. Međutim, toksičnost je bila značajno izražena u skupini liječenoj panobinostatom (slabost, umor, trombocitopenija), pa je terapija morala biti prekinuta u  trećine bolesnika. 

Monoklonska protutijela u terapiji relapsnog i refraktornog MM

Elotuzumab-SLAMF7 monoklonsko protutijelo

Elotuzumab je humanizirano IgG1 monoklonsko protutijelo usmjereno protiv signalne aktivacijske molekule limfocita F7 (signaling lymphocytic activation molecule F7, SLAMF7). Ova ciljna molekula je glikoprotein, jako izražen na mijelomskim stanicama i prirođenim ubilačkim stanicama, ali ne na normalnom tkivu (47−49),.

Rezultati otvorenog istraživanja faze III (ELOQUENT-2) u bolesnika s relapsnim i refraktornim MM pokazali su da je dodatak elotuzumaba lenalidomidu i deksametazonu smanjio rizik progresije bolesti za 30% (34). Također, opaženo je statistički i klinički značajno povećanje PFS i ukupnog odgovora. PFS nakon 2 godine iznosilo je 41% uz elotuzumab, a 27% uz placebo. Čini se da kombinacija elotuzumaba s lenalidomidom i deksametazonom prevladava loš utjecaj visokorizične bolesti i starije dobi bolesnika.

Na temelju ovih rezultata FDA je odobrila elotuzumab u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom za liječenje bolesnika s MM koji su primili prethodno 1-3 linije terapije, a vrlo nedavno ga je i EMA odobrila za bolesnike s MM koji su prethodno primili barem jednu liniju terapije. 

Daratumumab-CD38 monoklonsko protutijelo

Daratumumab je humano monoklonsko protutijelo koje se veže na CD38, molekulu koja je uniformno ispoljena na stanicama MM, što je čini pogodnim terapijskim ciljem za imunoterapiju. Vezanjem protutijela za biljeg CD38 dolazi do apoptoze stanice, ali je djelovanje još kompleksnije jer uključuje citotoksičnost posredovanu  stanicama i o protutijelima ovisnu staničnu citotoksičnost (50). Daratumumab je odobren za liječenje bolesnika s relapsnim i refraktornim MM koji su prethodno primili barem 3 linije terapije, uključujući inhibitor proteasoma i imunomodularni agens (FDA, EMA). Odobrenje se temeljilo na podacima iz studije faze II (MMY2002) i faze I-II (GEN501) u kojima je zabilježen ukupni odgovor od 29,2% i jednogodišnje ukupno preživljenje od 65% u bolesnika s relapsnim i refraktornim mijelomom (51). U drugoj studiji ukupni odgovor je iznosio 36% (50).

Budući razvoj terapije za relapsni i refraktorni MM

Lijekovi u razvoju su inhibitori proteasoma (marizomib, oprozomib), monoklonska protutijela (elotuzumab, isatuksimab), inhibitori deacetilaze histona (romidepsin, rocilinostat, vorinostat), inhibitori kinaza (imatinib, bevacizumab, cetkusimab), mTOR inhibitori (everolimus, temsirolimus ) i inhibitori BTK (ibrutinib) (2, 52, 53).

Literatura

1. NCCN MM smjernice. Dostupno na: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp
2. Nooka AK, Kastritis E, Dimopoulos MA, Lonial S. Treatment options for relapsed and refractory multiple myeloma. Blood. 2015;125:3085-3099. IMWG Palumbo 2014.a
3. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2005;352:2487-2498.
4. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster M, et al. Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: final time-to-event results of the APEX trial. Blood. 2007;110:3557-3560.
5. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. Extended follow-up of a phase II trial in relapsed, refractory multiple myeloma: final time-to-event results from the SUMMIT trial. Cancer. 2006a;106:1316-1319.
6. Moreau P, Pylypenko H, Grosicki S, et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol. 2011;12:431-440.
7. Arnulf B, Pylypenko H, Grosicki S, et al. Updated survival analysis of a randomized phase III study of subcutaneous versus intravenous bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma. Haematologica. 2012;97:1925-1928.
8. Jagannath S, Richardson PG, Barlogie B, et al. Bortezomib in combination with dexamethasone for the treatment of patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma with less than optimal response to bortezomib alone. Haematologica. 2006;91:929-934.
9. Mikhael JR, Belch AR, Prince HM, et al. High response rate to bortezomib with or without dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: results of a global phase 3b expanded access program. Br J Haematol. 2009;144:169-175.
10. Offidani M, Corvatta L, Maracci L, et al. Efficacy and tolerability of bendamustine, bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed-refractory multiple myeloma: a phase II study. Blood Cancer J. 2013;3:e162.
11. Ludwig H, Kasparu H, Leitgeb C, et al. Bendamustine-bortezomib-dexamethasone is an active and well-tolerated regimen in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Blood. 2014;123:985-991
12. Richardson P, Jagannath S, Jakubowiak A, et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed/refractory multiple myeloma (MM): encouraging response rates and tolerability with correlation of outcome and adverse cytogenetics in a phase II study. Program and abstracts of the 50th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 6-9, 2008; San Francisco, California. Abstract 1742.
13. Orlowski RZ, Nagler A, Sonneveld P, et al. Randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma: combination therapy improves time to progression. J Clin Oncol. 2007;25:3892-3901.
14. Berenson JR. Bone disease in myeloma. Curr Treat Options Oncol. 2001;2:271-283. Berenson JR, Yellin O, Kazamel T, et al. A phase 2 study of pegylated liposomal doxorubicin, bortezomib, dexamethasone and lenalidomide for patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Leukemia. 2012;26:1675-1680.
15. Petrucci MT, Giraldo P, Corradini P, et al. A prospective, international phase 2 study of bortezomib retreatment in patients with relapsed multiple myeloma. Br J Haematol. 2013;160:649-659.
16. Knopf KB, Duh MS, Lafeuille MH, et al. Meta-aAnalysis of the eEfficacy and sSafety of bBortezomib rRe-tTreatment in pPatients wWith mMultiple mMyeloma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2014;14:380-388.
17. US Food and Drug Administration. Bortezomib. Dostupno na: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm
18. Vij R, Siegel DS, Kaufman JL, et al. Results of an ongoing open-label, phase II study of carfilzomib in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma (R/R MM). Program and abstracts of the 2010 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 4-8, 2010; Chicago, Illinois. Abstract 8000.
19. Jakubowiak AJ, Siegel DS, Martin T, et al. Treatment outcomes in patients with relapsed and refractory multiple myeloma and high-risk cytogenetics receiving single-agent carfilzomib in the PX-171- 003-A1 study. Leukemia. 2013;27:2351-2356.
20. Dimopoulos MA, MOreau P, Palumbo A et al. Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): a randomised, phase 3, open-label, multicentre study.Lancet Oncol 2016;17(1):27-38. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00464-7. Epub 2015 Dec 5.
21. Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone vs lenalidomide and dexamethasone in patients (pts) with relapsed multiple myeloma: interim results from ASPIRE, a randomized, open-label, multicenter phase 3 study. Program and abstracts of the 56th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 6-9, 2014; San Francisco, California. Abstract 79.
22. Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;372:142-152.
23. Glasmacher A, Hahn C, Hoffmann F, et al. A systematic review of phase-II trials of thalidomide monotherapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Br J Haematol. 2006;132:584-593.
24. Garderet L, Iacobelli S, Moreau P, et al. Superiority of the triple combination of bortezomib-thalidomide-dexamethasone over the dual combination of thalidomide-dexamethasone in patients with multiple myeloma progressing or relapsing after autologous transplantation: the MMVAR/IFM 2005-04 Randomized Phase III Trial from the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. 2012;30:2475-2482.
25. Palumbo A, Rajkumar SV, San Miguel JF, et al. International Myeloma Working Group consensus statement for the management, treatment, and supportive care of patients with myeloma not eligible for standard autologous stem-cell transplantation. J Clin Oncol. 2014a;32:587-600
26. Weber DM, Chen C, Niesvizky R, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med. 2007;357:2133-2142.
27. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2007;357:2123-2132.
28. Richardson P, Jagannath S, Hussein M, et al. Safety and efficacy of single-agent lenalidomide in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Blood. 2009a;114:772-778.
29. Lentzsch S, O’Sullivan A, Kennedy R, et al. Combination of bendamustine, lenalidomide, and dexamethasone in patients with refractory or relapsed multiple myeloma is safe and highly effective: results of a phase I clinical trial. Program and abstracts of the 52nd American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 4-7, 2010; Orlando, Florida. Abstract 989.
30. Richardson PG, Xie W, Jagannath S, et al. A phase II trial of lenalidomide, bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed and relapsed/refractory myeloma Blood. 2014b;123:1461-1469.
31. Richardson PG, Jagannath S, Moreau P, et al. Final results for the 1703 phase 1b/2 study of elotuzumab in combination with lenalidomide and dexamethasone in patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Program and abstracts of the 56th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 6-9, 2014c; San Francisco, California. Abstract 302.
32. Martin TG, Baz R, Benson DM Jr, et al. A phase Ib dose escalation trial of SAR650984 (anti-CD-38 mAb) in combination with lenalidomide and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma. Program and abstracts of the 56th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 6-9, 2014; San Francisco, California. Abstract 83.
33. Lonial S, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. Elotuzumab therapy for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;373:621-631.
34. Dimopoulos MA, Leleu X, Palumbo A, et al. Expert panel consensus statement on the optimal use of pomalidomide in relapsed and refractory multiple myeloma. Leukemia. 2014;28:1573-1585.
35. Dimopoulos MA, Lacy MQ, Moreau P, et al. Pomalidomide in combination with low-dose dexamethasone demonstrates a significant progression-free survival and overall survival advantage, in relapsed/refractory MM: a phase 3, multicenter, randomized, open-label study. Program and abstracts of the 54th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 8-11, 2012; Atlanta, Georgia. Abstract 2744.
36. San Miguel J1, Weisel K, Moreau P, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013b;14:1055-1066.
37. Song KW, Dimopoulos MA, Weisel KC, et al. Health-related quality of life from the MM-003 trial of pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma. Haematologica. 2015;100:e63-e67.
38. Lacy MQ, LaPlant BR, Laumann KM, et al. Pomalidomide, bortezomib and dexamethasone (PVD) for patients with relapsed lenalidomide refractory multiple myeloma (MM). Program and abstracts of the 56th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 6-9, 2014; San Francisco, California. Abstract 304.
39. Hideshima T, Bradner JE, Wong J, et al. Small-molecule inhibition of proteasome and aggresome function induces synergistic antitumor activity in multiple myeloma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:8567-8572.
40. Siegel DS, Rubin EH, Van Belle S, et al. Vorinostat-based therapy for solid or hematologic malignancies: The combined safety and tolerability profile. Program and abstracts of the 2010 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 4-8, 2010; Chicago, Illinois. Abstract e13600.
41. San Miguel JF, Sezer O, Siegel DS, et al. Phase Ib study of oral panobinostat (LBH589) plus intravenous bortezomib in patients (Pts) with relapsed (Rel) or Rel and refractory (Ref) multiple myeloma (MM). Program and abstracts of the 2010 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 4-8, 2010; Chicago, Illinois. Abstract 8001.
42. San Miguel JF, Richardson PG, Günther A, et al. Phase Ib study of panobinostat and bortezomib in relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma. J Clin Oncol. 2013c;31:3696-3703.
43. Richardson PG, Schlossman RL, Alsina M, et al. PANORAMA 2: panobinostat in combination with bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed and bortezomib-refractory myeloma Blood. 2013b;122:2331-2337.
44. US Food and Drug Administration. Panobinostat. Dostupno na: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm
45. San-Miguel JF, Hungria VT, Yoon SS, et al. Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placeo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma: a multicentre, randomised, boudle blind phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15:1195-1206.
46. Hsi ED, Steinle R, Balasa B, et al. CS1, a potential new therapeutic antibody target for the treatment of multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2008;14:2775-2784.
47. Collins SM, Bakan CE, Swartzel GD, et al. Elotuzumab directly enhances NK cell cytotoxicity against myeloma via CS1 ligation: Evidence for augmented NK cell function complementing ADCC. Cancer Immunol Immunother. 2013;62:1841-1849.
48. Guo H, Cruz-Munoz ME, Wu N, Robbins M, Veillette A. Immune cell inhibition by SLAMF7 is mediated by a mechanism requiring src kinases, CD45, and SHIP-1 that is defective in multiple myeloma cells. Mol Cell Biol. 2015;35:41-51.
49. Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, et al. Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;373:1207-1219.
50. Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, et al. Phase II study of daratumumab (DARA) monotherapy in patients with ≥ 3 lines of prior therapy or double refractory multiple myeloma (MM): 54767414MMY2002 (Sirius). Program and abstracts of the 51st American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 29 - June 2, 2015; Chicago, Illinois. Abstract LBA8512
51. Vij R, Huff CA, Bensinger WI, et al. Ibrutinib, single agent or in combination with dexamethasone, in patients with relapsed or relapsed/refractory multiple myeloma (MM): preliminary phase 2 results. Program and abstracts of the 56th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 6-9, 2014a; San Francisco, California. Abstract 31.
52. Ocio EM, Richardson PG, Rajkumar SV, et al. New drugs and novel mechanisms of action in multiple myeloma in 2013: a report from the International Myeloma Working Group (IMWG). Leukemia. 2014;28:525-542.