Uvod

Razlog visokog mortaliteta bolesnika oboljelih od sustavnih gljivičnih infekcija leži dijelom i u sve učestalijoj pojavi izolata rezistentnih na protugljivične lijekove.

Incidencija invazivnih gljivičnih infekcija u značajnom je porastu posljednjih desetljeća, posebno u neutropeničnih, ali i drugih imunokompromitiranih bolesnika (1−6). U njih se ubrajaju bolesnici sa zloćudnim bolestima, bolesnici nakon transplantacije koštane srži ili solidnog organa, bolesnici u internističkim ili kirurškim jedinicama intenzivnog liječenja te oboljeli od infekcije HIV-om. Invazivne gljivične infekcije prati smrtnost od 40−80% pa one predstavljaju jedan od vodećih uzorka mortaliteta ovih bolesnika.

Porastu incidencije invazivnih gljivičnih infekcija u posljednjih nekoliko desetljeća doprinjele su sve invazivnije dijagnostičke metode i intenzivnije imuno-kemoterapijske sheme liječenja, učestalije postavljanje intravaskularnih katetera, češća primjena parenteralne prehrane te dugotrajno korištenje antibiotika širokog spektra. Konačno, dulje preživljenje ovih bolesnika zbog bolje kontrole osnovne bolesti izravno je povećalo i broj bolesnika koji imaju povećan rizik za razvoj sekundarnih gljivičnih infekcija.

Najčešći uzročnici invazivnih gljivičnih infekcija su Candida albicans i Aspergillus spp., no u zadnje se vrijeme zapaža promjena fungalne epidemiologije. U infekcija uzrokovanih Candida spp. opaža se povećana incidencija ne-albicans sojeva kao što su C. crusei, C. tropicalis, C. glabrata, C. parapsilosis i drugih (1). Infekcije plijesnima češće su nego ranije, a osim infekcija Aspergillus spp. učestalije se javljaju i infekcije Fusarium spp, Trichosporon spp. te zigomicetama (1, 2). Razlog visokog mortaliteta bolesnika oboljelih od sustavnih gljivičnih infekcija leži dijelom i u sve učestalijoj pojavi izolata rezistentnih na protugljivične lijekove.

Invazivna aspergiloza

Zbog prirode svoje bolesti i posebnosti liječenja, bolesnici s akutnom mijeloičnom leukemijom, mijelodisplastičnim sindromom i akutnom limfoblastičnom leukemijom/limfomom liječeni intenzivnom kemoterapijom te bolesnici transplantirani krvotvornim matičnim stanicama pod visokim su rizikom razvoja invazivne aspergiloze.

Aspergiloza se može manifestirati kao invazivna te kao neinvazivna, saprofitna aspergiloza. Neinvazivnu aspergilozu čine plućni aspergilom i bronhopulmonalna alergijska aspergiloza, dok je invazivna aspergiloza (IA), o kojoj će u tekstu dalje biti riječi, teška infekcija koja se javlja kod imunokompromitiranih bolesnika (7 − 12). Ona podrazumijeva više kliničkih entiteta, invazivnu plućnu aspergilozu, aspergilusni traheobronhitis, sinusitis, cerebralnu aspergilozu, aspergilozu kosti, kožnu aspergilozu, diseminiranu aspergilozu te IA drugih rjeđih sijela (7). Budući da je uobičajeni put ulaska Aspergillusa inhalacija konidija, invazivna je plućna aspergiloza najčešći klinički oblik IA.

Invazivna aspergiloza može biti akutna ili kronična. Akutna invazivna aspergiloza je brzo progresivna, često fatalna bolest, a za razliku od nje, kronična se aspergiloza razvija u bolesnika s manje teškim poremećajima imunološkog sustava, napreduje sporije - mjesecima ili godinama te često zahtjeva produženu terapiju (12).

Rastući broj imunokompromitiranih bolesnika zadnjih desetljeća doveo je do značajnog povećanja incidencije IA (5). Zbog prirode svoje bolesti i posebnosti liječenja, bolesnici s akutnom mijeloičnom leukemijom (AML), mijelodisplastičnim sindromom (MDS) i akutnom limfoblastičnom leukemijom/limfomom liječeni intenzivnom kemoterapijom te bolesnici transplantirani krvotvornim matičnim stanicama (TKMS) pod visokim su rizikom razvoja IA (13−18). Učestalost IA kod oboljelih od akutne leukemije (AL), MDS i liječenih s TKSM varira među objavljenim studijama ovisno o vrsti bolesti, primijenjenoj (imuno)kemoterapiji, primijenjenoj antifungalnoj profilaksi, kriterijima za postavljanje dijagnoze IA, kao i o geografskom području. Incidencija IA kod bolesnika liječenih zbog AL/MDS kreće se u rasponu od 4,4% do 30% (9, 19−21), dok je kod bolesnika liječenih alogeničnom i autolognom TKMS u rasponu od 2,3% do 15%, odnosno od 0,5% do 6% (9, 18, 20, 23).

Akutna invazivna aspergiloza je vodeći infektivni uzrok smrti u bolesnika s akutnim leukemijama i onih liječenih alogenom transplantacijom krvotvornih matičnih stanica (11).Mortalitet oboljelih od IA može biti veći i od 50% (19), a prema jednoj od studija (23), mortalitet je osobito visok kod bolesnika liječenih s alo-TKMS od nesrodnog darivatelja (84,6%). Imunosupresivna terapija u sklopu profilakse ili liječenja bolesti presatka protiv primatelja kod bolesnika liječenih alogenom TKMS, također dovode do podložnosti razvoju oportunističkih infekcija pa tako i invazivne aspergiloze, a riziku su izloženi i bolesnici nakon transplantacije solidnih organa (24).

Invazivna se plućna aspergiloza najčešće manifestira vrućicom, kašljem, dispnejom, pleuritičkom boli, a ponekad i hemoptizom. Bolesnici mogu biti tahipnoični i imati brzo progredirajuću hipoksemiju i respiratornu insuficijenciju. Ekstrapulmonalna invazivna aspergiloza može zahvatiti mozak, jetru, bubrege, kožu i druga tkiva. Aspergilusni sinusitis često ima agresivnu kliničku prezentaciju uz pridružene ulceracije nepca ili gingive, a može ga pratiti i tromboza kavernoznog sinusa. Ako se ne liječi, invazivna aspergiloza često ubrzo završava fatalno (25, 26).

Dijagnozu invazivne aspergiloze nije uvijek lako postaviti. Aspergillus sp. uobičajen je u okolišu pa kultura ove plijesni iz nekog materijala ne mora uvijek značiti i invazivnu infekciju. Naime, pozitivne kulture sputuma mogu biti posljedica kolonizacije bolesnika ili zagađenja iz okoliša, a s druge strane, mikološke kulture sputuma mogu biti i negativne u invazivnoj aspergilozi u situacijama kada mjesta infekcije ne komuniciraju s bronhom. Definitivna dijagnoza može se ustanoviti histološkim dokazom plijesni u tkivu, uz karakteristične septirane hife koje se granaju pod oštrim kutevima, upalni infiltrat, tkivnu nekrozu uz granulome i vaskularnu invaziju. Međutim, uzimanje dijagnostičkih uzoraka iz ciljnih lezija (pluća ili sinusa, npr.) u imunokompromitiranih, često i trombocitopeničnih bolesnika nije uvijek moguće. Zbog toga se u dijagnostici ove infekcije koriste i druge metode, a konstelacija dobivenih nalaza s različitom vjerojatnosti ukazuje na prisustvo invazivne aspergiloze (27).

Tjedno monitoriranje serumske razine galaktomanana, dijela staničnog zida Aspergillusa, može se koristiti u probiru bolesnika koji imaju velik rizik razvoja invazivne aspergiloze (28−30). Povišena koncentracija galaktomanana u bronhoalveolarnom lavatu također može ukazati na prisustvo ove infekcije, osobito ako je udružena s karakterističnim radiološkim nalazom te ako je uzorak uzet iz zahvaćenog područja (31). S druge strane, praćenje razine galaktomanana tijekom prva dva tjedna antifungalne terapije može biti dobar indikator uspjeha terapije (32).

Važan dio dijagnostike čini radiološka obrada, RTG i kompjuterizirana tomografija. Nalazi RTG pluća su varijabilni, a ovisno o stadiju lezije i proširenosti bolesti mogu se vidjeti solitarni ili multipli nodulalni ili alveolarni infiltrati ili kavitacije. U ranom stadiju bolesti CT pluća karakteristično pokazuje mikronodule, tkivne kondenzate koje okružuje zona prosvjetljenja izgleda mliječnog stakla, tzv. halo znak (33). Nakon porasta broja neutrofila, sjena kondenzacije postaje značajnija. Enzimi koje luči Aspergillus mogu dovesti do lize središta granuloma uz posljedično formiranje kavitacije u kojoj se koji puta može vidjeti i pomična gljivična lopta.

Kooperativna grupa za invazivne gljivične infekcije Europske organizacija za istraživanje i liječenje raka (EORTC) i Grupa za istraživanje mikoza Nacionalnog instituta za alergije i zarazne bolesti (MSG) (EORTC/MSG) je 2002. godine donijela konsenzus standardnih definicija invazivnih gljivičnih infekcija (34) a 2008. je godine (De Pauw 2008) revidirala iste u svjetlu novih spoznaja. Prema revidiranim EORTC/MSG kriterijima iz 2008. godine,na temelju snage dokaza o prisustvu infekcije, razlikujemo moguću, vjerojatnu i dokazanu IA. Iako je namjera donošenja ovog konsenzusa bila standardizacija definicija invazivnih gljivičnih infekcija u kliničkim i epidemiološkim studijama, ovi se kriteriiji sve se više koriste i u svakodnevnoj kliničkoj praksi.

Tablica 1.

KRITERIJI ZA POSTAVLJANJE DIJAGNOZE IA (EORTC/MGS 2008)

EORTC/MSG	Moguća	Vjerojatna	Dokazana
Radiološki znaci i klinički simptomi	Radiološki znaci na CT-u: - gusta, dobro ograničena lezija(e) sa ili bez okolne zone zrnatog stakla, - znak meniska (srpolika nakupina zraka), ili - kavitacija	Radiološki znaci na CT-u: - gusta, dobro ograničena lezija(e) sa ili bez okolne zone zrnatog stakla, - znak meniska (srpolika nakupina zraka), ili - kavitacija	Ne smatra se potrebnim
Rezultati mikoloških analiza	Negativni	Pozitivan biomarker (GM ili PCR), mikroskopija ili kultura	Detekcija Aspergillusa mikroskopijom ili kulturom u tkivu ili tekućini koja se normalno smatra sterilnom
Klinički dokazi IA	Da	Da	Da
Mikološki dokazi invazivne aspergiloze	Ne	Da	Da

Prevencija i liječenje invazivne aspergiloze

Zbog brojnih poteškoća u postavljanju rane dijagnoze IA, naglasak se stavlja na njenu prevenciju i profilaksu. U cilju prevencije, pozornost se posvećuje definiranju i kontroli rizičnih čimbenika te stratifikaciji bolesnika u rizične skupine. Izbor specifične profilakse ovisi o lokalnoj incidenciji invazivnih gljivičnih infekcija te se po nekim autorima, ne preporučuje ukoliko je incidencija IA mala (npr. < 5%), a dijagnostičke metode detekcije biomarkera (npr. GM) i kompjutorizirana tomografija visoke rezolucije (MSCT) dostupni (35). Prema tome, lokalna epidemiološka slika IA treba biti polazna osnova za formiranje preporuka o dijagnostici, prevenciji, profilaksi i liječenju bolesnika s IA.

Zbog visokog mortaliteta invazivne aspergiloze ključno je visokorizičnoj populaciji dati primjerenu profilaktičku terapiju te rano započeti liječenje bolesnika kod kojih postoji sumnja da je došlo do razvoja ove infekcije.

Rizik infekcije može se smanjiti smještajem bolesnika u sobe s laminarnim protokom ili HEPA filtriranim zrakom (36). Antifungalna profilaksa posakonazolom preporuča se u bolesnika visokog rizika za invazivnu aspergilozu: primatelja alogenih matičnih stanica koštane srži koji su razvili reakciju presatka protiv primatelja (en. graft-versus-host-disease - GVHD) i u neutropeničnih bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom ili mijelodisplastičnim sindromom (37, 38).    

Relativno je malo randomiziranih studija o liječenju aspergiloze. Najveća (39) je pokazala superiornost (u smislu bolje učinkovitosti i podnošljivosti) vorikonazola u odnosu na konvencionalni amfotericin B. Na temelju rezultata ove studije, vorikonazol se smatra lijekom izbora za bolesnike s mogućom, vjerojatnom i dokazanom invazivnom aspergilozom, uključujući ne-plućni i diseminirani oblik bolesti. Randomizirana studija koja je uspoređivala učinkovitost manje i veće doze lipidnog oblika amfotericina B (L-AMB) pokazala je da nema razlike u liječenju manjom dozom (3 mg/kg/d) lipidnog oblika amfotericina B (L-AMB) u odnosu na veću (10 mg/kg/d) s obzirom na učinkovitost ili smrtnost (40). L-AMB može se smatrati alternativnom prvom linijom liječenja u nekih bolesnika. U slučaju rezistencije na vorikonazol ili njegove netolerancije, načelno se preporuča promjena klase lijeka, odnosno primjena lipidnog oblika amfotericina B ili nekog od ehinokandina. U tim je okolnostima razumno ispitati rezistenciju Aspergillus spp. ili dokazati gljivičnu koinfekciju (rezistentnim zigomicetama, npr.). Također, u bolesnika koji ne reagiraju na terapiju vorikonazolom dobro je odrediti i serumsku koncentraciju lijeka (41). U pogledu kombinirane antifungalne terapije, nema dovoljno dokaza za ovakvo liječenje u prvoj liniji pa se i ne preporuča. Randomizirana studija koja je uspoređivala monoterapiju vorikonazolom s kombinacijskom terapijom vorikonazola i anidulafungina pokazala je nešto bolje, iako ne statistički značajno preživljenje bolesnika na kombiniranoj terapiji (42). Kombinaciju različitih antifungalnih lijekova, najčešće vorikonazola s nekim od ehinokandina može se razmotriti u slučaju dokazane infekcije kod duboko imunokompromitiranih bolesnika u kojih se na monoterapiju ne postiže adekvatan odgovor, a očekuje se oporavak imunodeficijencije, što je i inače jedan od osnovnih preduvjeta za uspješan ishod liječenja. Budući da azoli smanjuju broj veznih mjesta za amfotericin i na taj način smanjuju njegovu djelotvornost, ova se kombinacija načelno ne savjetuje. Žarišta infekcije u solitarnim organima (velike krvne žile, srce/osrčje, prsni koš, paranazalni sinusi, mozak, kost) uz sustavnu antifungalnu terapiju mogu biti podložna i kirurškoj resekciji ili debridmanu nekrotičkog tkiva, ukoliko za zahvat ne postoje kontraindikacije (43). Načelno, liječenje invazivne aspergiloze u prvoj liniji traje 6 do 12 tjedana, odnosno u neutropeničnih bolesnika ne kraće od dva tjedna po oporavku neutropenije (44). Odluka o prekidu terapije donosi se na temelju kliničkog odgovora, mikoloških kultura te CT nalaza. U trajno imunokompromitiranih bolesnika potrebno je razmotriti i terapiju održavanja neposredno po završetku prve linije liječenja.

Literatura

1. Lin SJ, Schranz J, Teutsch SM. Aspergillosis case-fatality rate: systematic review of the literature. Clin Infect Dis 2001;32:358-366.

2. Marr KA, Carter RA, Crippa F, Wald A, Corey L. Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2002;34:909-917.

3. Marr KA. Fungal infections in oncology patients: update on epidemiology, prevention, and treatment. Curr Opin Oncol 2010 Mar;22(2):138-42.

4. Person AK, Kontonyanis DP, Alexander BD. Fungal infections in transplant and oncology patients. Infect Dis Clin North Am 2010;24:439-59.

5. Perfect JR, Hachem R, Wingard JR.Update on epidemiology of and preventive strategies for invasive fungal infections in cancer patients. Clin Infect Dis 2014 Nov 15;59 Suppl 5:S352-5

6. Yapar N. Epidemiology and risk factors for invasve candidiasis. Ther Clin Risk Manag 2014; 10:95-105.

7. Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M, et al. Invasive aspergillosis. Disease spectrum, treatment practices, and outcomes. I3 Aspergillus Study Group. Medicine (Baltimore). Jul 2000;79(4):250-260.

8. Patterson TF. Aspergillus Species. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. Vol 2. 7 ed. Philadelphia, PA, USA: Churchill Livingstone Elsevier; 2010:3241-3256.

9. Denning DW. Invasive aspergillosis. Clin Infect Dis. Apr 1998;26(4):781-803; quiz 804-785.

10. Marr KA, Patterson T, Denning D. Aspergillosis. Pathogenesis, clinical manifestations, and therapy. Infectious disease clinics of North America. Dec 2002;16(4):875-894, vi.

11. Segal BH. Aspergillosis. N Engl J Med. 2009 Apr 30;360(18):1870-84. doi: 10.1056/NEJMra0808853.

12. Limper AH, Knox KS, Sarosi GA i sur. American Thoracic Society Fungal Working Group. An official American Thoracic Society statement: Treatment of fungal infections in adult pulmonary and critical care patients. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183(1):96-128. doi: 10.1164/rccm.2008-740ST.

13. Mikulska M, Raiola AM, Bruno B, et al. Risk factors for invasive aspergillosis and related mortality in recipients of allogeneic SCT from alternative donors: an analysis of 306 patients. Bone Marrow Transplant. Sep 2009;44(6):361-370.

14. Lortholary O, Gangneux JP, Sitbon K, et al. Epidemiological trends in invasive aspergillosis in France: the SAIF network (2005-2007). Clin Microbiol Infect. Dec 2011;17(12):1882-1889.

15. Caira M, Girmenia C, Fadda RM, et al. Invasive fungal infections in patients with acute myeloid leukemia and in those submitted to allogeneic hemopoietic stem cell transplant: who is at highest risk? Eur J Haematol. Sep 2008;81(3):242-243.

16. Herbrecht R, Moghaddam A, Mahmal L, Natarajan-Ame S, Fornecker LM, Letscher-Bru V. Invasive aspergillosis in the hematologic and immunologic patient: new findings and key questions in leukemia. Med Mycol. May 2005;43 Suppl 1:S239-242.

17. Marr KA, Carter RA, Boeckh M, Martin P, Corey L. Invasive aspergillosis in allogeneic stem cell transplant recipients: changes in epidemiology and risk factors. Blood. Dec 15 2002;100(13):4358-4366.

18. Morgan J, Wannemuehler KA, Marr KA, et al. Incidence of invasive aspergillosis following hematopoietic stem cell and solid organ transplantation: interim results of a prospective multicenter surveillance program. Med Mycol. May 2005;43 Suppl 1:S49-58.

19. Nicolle MC, Benet T, Thiebaut A, et al. Invasive aspergillosis in patients with hematologic malignancies: incidence and description of 127 cases enrolled in a single institution prospective survey from 2004 to 2009. Haematologica. Nov 2011;96(11):1685-1691.

20. Cornet M, Fleury L, Maslo C, Bernard JF, Brucker G. Epidemiology of invasive aspergillosis in France: a six-year multicentric survey in the Greater Paris area. J Hosp Infect. Aug 2002;51(4):288-296.

21. Michallet M, Benet T, Sobh M, et al. Invasive aspergillosis: an important risk factor on the short- and long-term survival of acute myeloid leukemia (AML) patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. Jun 2012;31(6):991-997.

22. Slobbe L, Polinder S, Doorduijn JK, et al. Outcome and medical costs of patients with invasive aspergillosis and acute myelogenous leukemia-myelodysplastic syndrome treated with intensive chemotherapy: an observational study. Clin Infect Dis. Dec 15 2008;47(12):1507-1512.

23. Martino R, Subira M. Invasive fungal infections in hematology: new trends. Ann Hematol. May 2002;81(5):233-243.

24. Miyakoshi S, Kusumi E, Matsumura T, et al. Invasive fungal infection following reduced-intensity cord blood transplantation for adult patients with hematologic diseases. Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. Jul 2007;13(7):771-777.

25. Magill SS, Chiller TM, Warnock DW. Evolving strategies in the management of aspergillosis. Expert Opin Pharmacother. 2008 Feb. 9(2):193-209.

26. Krishnan-Natesan S, Chandrasekar PH. Current and future therapeutic options in the management of invasive aspergillosis. Drugs. 2008. 68(3):265-82.

27. De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis. Jun 15 2008;46(12):1813-1821.

28. Maertens J; Verhaegen J; Lagrou K; Van Eldere J; Boogaerts M Screening for circulating galactomannan as a noninvasive diagnostic tool for invasive aspergillosis in prolonged neutropenic patients and stem cell transplantation recipients: a prospective validation. Blood. 2001; 97(6):1604-10

29. Pfeiffer CD; Fine JP; Safdar N. Diagnosis of invasive aspergillosis using a galactomannan assay: a meta-analysis. Clin Infect Dis. 2006; 42(10):1417-27

30. Guo YL; Chen YQ; Wang K; Qin SM; Wu C; Kong JL. Accuracy of BAL galactomannan in diagnosing invasive aspergillosis: a bivariate metaanalysis and systematic review. Chest. 2010; 138(4):817-24

31. Becker MJ; Lugtenburg EJ; Cornelissen JJ; Van Der Schee C; Hoogsteden HC; De Marie. Galactomannan detection in computerized tomography-based broncho-alveolar lavage fluid and serum in haematological patients at risk for invasive pulmonary aspergillosis. Br J Haematol. 2003; 121(3):448-57

32. Chai LY; Kullberg BJ; Johnson EM; Teerenstra S; Khin LW; Vonk AG; Maertens J; Lortholary O; Donnelly PJ; Schlamm HT; Troke PF; Netea MG; Herbrecht R Early serum galactomannan trend as a predictor of outcome of invasive aspergillosis. J Clin Microbiol. 2012; 50(7):2330-6

33. Kuhlman JE; Fishman EK; Siegelman SS. Invasive pulmonary aspergillosis in acute leukemia: characteristic findings on CT, the CT halo sign, and the role of CT in early diagnosis. Radiology. 1985; 157(3):611-4

34. Ascioglu S, Rex JH, de Pauw B, et al. Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants: an international consensus. Clin Infect Dis. Jan 1 2002;34(1):7-14.

35. Bello C, Yu D, Komrokji RS, et al. Outcomes after induction chemotherapy in patients with acute myeloid leukemia arising from myelodysplastic syndrome. Cancer. Apr 1 2011;117(7):1463-1469.

36. Hahn T, Cummings KM, Michalek AM, Lipman BJ, Segal BH, McCarthy PL Jr. Efficacy of high-efficiency particulate air filtration in preventing aspergillosis in immunocompromised patients with hematologic malignancies. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002 Sep;23(9):525-31.

37. Cornely OA, Maertens J, Bresnik M i sur. AmbiLoad Trial Study Group. Liposomal amphotericin B as initial therapy for invasive mold infection: a randomized trial comparing a high-loading dose regimen with standard dosing (AmBiLoad trial). Clin Infect Dis 2007;44(10):1289-97.

38. Ullmann AJ et al. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. N Engl J Med. 2007;356:335–347.

 

39. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, Bennett JE, Greene RE, Oestmann JW, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002;347(6):408-15.

40. Cornely OA et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med. 2007;356:348–359.

41. Schubert MS, Goetz DW. Evaluation and treatment of allergic fungal sinusitis. I. Demographics and diagnosis. J Allergy Clin Immunol. 1998 Sep. 102(3):387-94.

42. Marr KA, Schlamm HT, Herbrecht R, Rottinghaus ST, Bow EJ, Cornely OA, Heinz WJ, Jagannatha S, Koh LP, Kontoyiannis DP, Lee DG, Nucci M, Pappas PG, Slavin MA, Queiroz-Telles F, Selleslag D, Walsh TJ, Wingard JR, Maertens JA. Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2015 Jan 20;162(2):81-9.

43. Bernhard C. Danner, Vassilios Didilis, Hilmar Dörge, Dimitrios Mikroulis, Georgios Bougioukas, Friedrich A. Schöndube; Surgical treatment of pulmonary aspergillosis/mycosis in immunocompromised patients. Interact CardioVasc Thorac Surg 2008; 7 (5): 771-776.

44. Singh N. Treatment of opportunistic mycoses: how long is long enough? Lancet Infect Dis 2003;3(11):703-8.