Istraživanje je pokazalo da je lipidni kompleks amfotericina B (ABLC) djelotvoran kao prva ili druga linija terapije u širokom rasponu uzročnika invazivnih gljivičnih infekcija (IGI), uključivo Candida spp, Aspergillus spp., Cryptococcus, Fusarium, Zygomicete (Mucormycosis) s ukupnom stopom odgovora od 72% u bolesnika koji nisu podnosili drugu antifungalnu terapiju ili je bolest bila refraktorna na dotadašnje liječenje.
Lipidni kompleks Amfotericina B (ABLC) u liječenju invazivne aspergiloze
U skupini od 398 bolesnika s aspergilozom ABLC je u većine primijenjen zbog refraktornosti na prethodnu antifungalnu terapiju (59%), a u 37% kao prva linija terapije, u većine zbog prisutnog bubrežnog oštećenja (23%) (1).
U skupini od 368 bolesnika s podacima o odgovoru na terapiju ukupni povoljan ishod zabilježen je u 65% bolesnika, od čega je 44% izliječeno, a u 21% je stanje stabilizirano. Ako je ABLC primijenjen kao prva linija terapije, ukupni odgovor na terapiju iznosio je 67%. Od toga su 47% bolesnika bili izliječeni ili poboljšanog stanja. U drugoj liniji terapije izliječeno ili poboljšano bilo je 44% bolesnika (1). Ovi se rezultati mogu usporediti s ishodom liječenja bolesnika s invazivnom aspergilozom u prospektivnom, randomiziranom ispitivanju vorikonazola u usporedbi s AmBd-om gdje je stopa odgovora u skupini s vorikonazolom iznosila 58%, a u skupini s AmBd-om 38% (2).
U CLEAR ispitivanju najčešće sijelo infekcije bila su pluća (71%) i sinusi (8%). Klinički odgovor prema mjestu infekcije prikazan je na slici 4. Najslabiji rezultat postignut je u maloj skupini od 10 bolesnika s infekcijom središnjeg živčanog sustava (CNS) (1).
Klinička stopa odgovora (izliječen i poboljšan) bila je znatno veća u bolesnika koji su liječeni transplantacijom solidnih organa (TSO) (54%) nego u onih koji su liječeni transplantacijom krvotvornih matičnih stanica ( TKMS) (40%) (Slika 2). (1)
Ishod liječenja prema vrsti Aspergillus uzročnika prikazan je na slici 3. U najčešćih uzročnika A. fumigatus i A. flavus klinički povoljan rezultat postignut je u 42%, odnosno 34% bolesnika. U dodatnih 20% bolesnika postignuta je stabilizacija stanja (1)
U posebno problematičnoj skupini bolesnika refraktornih na prethodnu antifungalnu terapiju, terapija s ABLC-om rezultirala je povoljnim odgovorom u 57% bolesnika (1). U svim supkategorijama bolesnika postignuta je značajna stopa ukupnog odgovora što je prikazano na slici 4. (1, 3).
Lipidni kompleks amfotericina B (ABLC) u liječenju ostalih plijesni
Značajan problem su infekcije uzrokovane rijetkim gljivičnim uzročnicima praćene visokom smrtnošću (4-8). O ovim rijetkim infekcijama IGI CLEAR® studija dala je dragocjene podatke. I ovdje je oko dvije trećine bolesnika liječeno ABLC kao drugom linijom terapije (71%) zbog refraktornosti ili intolerancije na prethodnu antifungalnu terapiju (9). U 28 bolesnika koji su liječeni zbog fuzarioze, 46% bolesnika je bilo izliječeno ili poboljšano, a u 12% bolesnika stanje je ostalo stabilno (9).
U 64 bolesnika sa zigomikozom (mukormikozom) ukupan povoljan odgovor na terapiju iznosio je 72% (46/64) (izliječeni ili poboljšani 52%, stabilni 20%) (9,10). Na slici 5. prikazan je rezultat liječenja bolesnika sa zigomikozom prema supkategorijama bolesnika (3, 10)
U 79 bolesnika s infekcijom ne-Aspergillus plijesnima (Histoplasma sp., Blastomyces sp. Coccidioides sp., Scedosporium sp.) 61% (n=48) je bilo izliječeno ili poboljšano, a još 15% (n=12) je ostalo stabilno. Ukupni odgovor bio je 76% (9).
Nefrotoksičnost terapije s ABLC-om
Općenito su bolesnici dobro podnosili terapiju s ABLC-om. Studija je pokazala da ABLC ima relativno nisku nefrotoksičnost u svim prethodno definiranim skupinama bolesnika. Definirano porastom kreatinina od početne vrijednosti prije terapije koja je iznosila 1,4 mg/dL (123,76 μmol/L), u samo 13% bolesnika došlo je do udvostručenja vrijednosti kreatinina, a u samo 3% bolesnika bilo je potrebno provesti hemodijalizu (1, 3). U velike većine bolesnika nije bilo promjene u vrijednosti kreatinina tijekom terapije. Čak i u visokorizičnih bolesnika za razvoj nefrotoksičnosti, zbog primanja drugih nefrotoksičnih lijekova, kao što su bolesnici liječeni transplantacijom alogenih matičnih stanica, nije bilo značajno veće učestalosti pogoršanja bubrežne funkcije, u 17% bolesnika na kraju liječenja zabilježeno je udvostručenje vrijednosti kreatinina od početne vrijednosti. Zaključeno je da se ABLC može sigurno primjenjivati za liječenje bolesnika s povećanim rizikom bubrežnog oštećenja (11). U meta-analizi nefrotoksičnosti lipidnih pripravaka amfotericina B utvrđeno je da ABLC i AmBisom imaju podjednaku nefrotoksičnost (12).
Zaključak
Amfotericin B je djelotvorna i dobro podnošljiva terapija za široki spektar invazivnih gljivičnih infekcija.
Baza podataka CLEAR® je značajan doprinos poznavanju epidemiologije IGI i kliničkog iskustva s ABLC-om. Istraživanje je pokazalo da je lipidni kompleks amfotericina B (ABLC) djelotvoran kao prva ili druga linija terapije u širokom rasponu uzročnika invazivnih gljivičnih infekcija (IGI), uključivo Candida spp, Aspergillus spp., Cryptococcus, Fusarium, Zygomicete (Mucormycosis) s ukupnom stopom odgovora od 72% u bolesnika koji nisu podnosili drugu antifungalnu terapiju ili je bolest bila refraktorna na dotadašnje liječenje. ABLC također ima povoljan sigurnosni profil sa smanjenom nefrotoksičnosti jer je u samo 13% bolesnika došlo do pogoršanja bubrežne funkcije s udvostručenjem koncentracije kreatinina u serumu. To znači da se može primijeniti u bolesnika s predispozicijom za oštećenje bubrežne funkcije ili s već prisutnim oštećenjem. ABLC je stoga djelotvorna i dobro podnošljiva terapija za široki spektar invazivnih gljivičnih infekcija.
Literatura
1. Chandrasekar PH, Ito JI. Amphotericin B lipid complex in the management of invasive aspergillosis in immunocompromised patients, Clin Inf Dis 2005;40:S392-400.
2. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF i sur. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. Invasive Fungal Infections Group of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer and the Global Aspergillus Study Group. N Engl J Med 2002;347:408-415.
3. Chandrasekar P. The experience is CLEAR® , Int J Antimicrob Agents, 2006;27S:S31-S35.
4. Husain S, Alexander BD, Munoz P i sur. Opportunistic mycelial fungal infections in organ transplant recipients: emerging importance of non-Aspergillus mycelial fungi. Clin Infect Dis 2003;37:221-229.
5. Pfaller MA, Diekema DJ. Rare and emerging opportunistic fungal pathogens: concern for resistance beyond Candida albicans and Aspergillus fumigatus. J Clin Microbiol 2004;42:4419-4431.
6. Nucchi M, Marr KA, Queiroz-Telles F i sur. Fusarium infection in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2004;38:1237-1242.
7. Walsh TJ, Groll A, Hiemenz J, Fleming R, Roilides E, Anaissie E. Infections due to emerging and uncommon medically important fungal pathogens. Clin Microbiol Infect 2004;10(Suppl 1):48-66.
8. Kauffman CA. Zygomycosis: reemergence of an old pathogen. Clin Infect Dis 2004;39:588-590.
9. Perfect JR. Treatment of non-Aspergillus moulds in immunocompromised patients with amphotericin B lipid complex. Clin Inf Dis 2005;40:S401-408.
10. Larkin JA, Montero JA. Efficacy and safety of amphotericin B lipid complex for zygomycosis. Infect Med 2003;20:201-206.
11. Alexander BD, Wingard JR. Study of renal safety in amphotericin B lipšid complex-treated patients. Clin Inf Dis 2005;40:S414-421.
12. Safdar A, Ma J, Saliba F i sur. Drug-induced nephrotoxicity caused by amphotericin B lipid complex and liposomal amphotericin B, A Review and meta-analysis, Medicine 2010;89: 236-244.
