Definicija

Febrilna neutropenija definira se kao jednokratno nastala povišena tjelesna temperatura veća ili jednaka 38,5⁰C, ili temperatura od 38⁰C koja traje barem jedan sat, a u krvnoj slici se detektira apsolutni broj neutrofila manji od 1500/uL.

Etiologija

Febrilna neutropenija je najčešća ozbiljna, ali ujedno i uobičajena komplikacija intenzivne antineoplastične terapije.

Uzrok infekcije najčešće se ne može otkriti te se tada definira i kao vrućica nepoznata podrijetla (engl. Fever of unknown origin ili FUO). Kod svega 30% se dokaže mikrobiološki izolat. Apsolutni broj neutrofila kod teških neutropenija je manji od 500/uL, a kod izrazito eških može biti manji i od 50/uL (agranulocitoza). Rizik od bakterijemije povećava se proporcionalno smanjivanju apsolutnog broja neutrofila.

Najčešće je uzročnik bakterija, ali to može biti i virus ili gljivična infekcija, odnosno plijesan, pogotovo uslijed razvoja prolongirane neutropenije i nakon provođenja postupaka transplantacije autologne/alogene koštane srži odnosno matičnih hematopoetskih stanicaperiferne krvi.

Česti patogeni su gram-pozitivne bakterije, kao što su Staphyloccoccus, Streptoccoccus i Enteroccoccus sp, ali i druge bakterije, pogotovo rezistentne mogu biti uzrokom bakterijemije/sepse; Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter sp., Stenotrophomonas maltophilia, Echerichia coli i Klebsiella sp.

Kongenitalna neutropenija (ANC<500/uL), može se prezentirati u sklopu sindroma uz specifičnu kliničku sliku, prijevremeno sijeda kosa, disfunkcija gušterače, malformacije skeleta i noktiju i dijagnosticirati i u kasnijoj životnoj dobi.

Febrilna neutropenija je najčešća ozbiljna, ali ujedno i uobičajena komplikacija intenzivne antineoplastične terapije. Osim citostatika, i drugi lijekovi mogu pridonijeti razvoju neutropenije, a također i deficijencija vitamina B12, folata i bakra.

Faktori koji utječu na povećani rizik za razvoj febrilne neutropenije

Faktori koji utječu na povećani rizik za razvoj febrilne neutropenije u pacijenata s malignom bolesti:

1) apsolutna i/ili afunkcionalna leukopenija, odnosno neutropenija;

2) poremećaj mikrobiote zbog osnovne bolesti, primjene antineoplastične terapije i uporabe antibiotika;

3) prodor prirodnih mukokutanih barijera zbog mehaničkog oštećenja;

4) imunološki poremećaj zbog osnovne bolesti- maligna infiltracija koštane srži ili primarni poremećaj hematopoeze;

5) hiposplenizam bez obzira na uzrok, zbog poremećaja produkcije opsonizirajućih antitijela i nedostatka obrane od infekcije inkapsulirajućim bakterijama;

6) limfotoksičnost uozrokovana raznim lijekovima kao što su kortikosteroidi, ali i imunoterapija – npr. monoklonska antitijela (antiCD52, antiCD20 itd.) povećavaju prijemčljivost za razvoj visrunih infekcija.

Lijekovi koji uzrokuju depleciju CD4+ stanica omogućuju razvoj oportunističkih infekcija, listerioze i infekcija uzrokovanim Mycobaterium sp.

Patofiziologija febrilne neutropenije

Febrilna neutropenija se razvija zbog imunokompromitiranosti pacijenta i posljedično oslabljenih obrambenih mehanizama, te pacijent postaje prijemčljiv razvoju teških bakterijskih infekcija.

Djeca koja boluju od malignih bolesti liječe se intenzivnom citostatskom terapijom koja uključuje i razvoj različitih nuspojava, od kojih je najčešća i ozbiljna nuspojava upravo febrilna neutropenija. Ona se razvija zbog imunokompromitiranosti pacijenta i posljedično oslabljenih obrambenih mehanizama, te pacijent postaje prijemčljiv razvoju teških bakterijskih infekcija. Citostatici su lijekovi koji utječu na kvantitetu i kvalitetu cirkulirajućih neutrofila, uzrokujući poremećaje u kemotaksiji i fagocitozi.

Mehaničke obrane kao što su koža, sluznice, sinusi i gastrointestinalni trakt uslijed oštećenja postaju put ulaska infektivnog uzročnika. Imunokompromitirani bolesnici su i oni koji su u tretmanu radioterapije, ali i HIV bolesnici, odnosno bolesnici s različitim oblicima imunodeficijencija.

Anamneza i status bolesnika

Od osobite je važnosti biti upoznat s bolesnikovom osnovnom bolesti, komorbiditetima, terapijama koje je primio do tada i kakve je nuspojave razvijao. Naime, jednom već detektiran mikrobiološki izolat iz krvi, urina ili nekog drugog biološkog materijala uz antibiogram dat će nam smjernicu za uvođenje antibiotske terapije. Također je potrebno detaljno pregledati bolesnika i obratiti pažnju na fokuse infekcije: rane, bol, osjetljivost i crvenilo kože, ždrijelo – razvoj mukozitisa, koža oko noktiju, pluća, perianalno i perigenitalno područje, dizurične tegobe, te neurološki status. Potrebno je pregledati izazišta vaskularnih katetera koje bolesnici često u tijeku liječenja imaju ugrađene, npr. centralne venske katetere (CVK), trajne venske katetere (Broviac, PORT, Hickmann itd.), ali i urinarne katetere koji mogu biti izvor infekcije.

Za bolju orijentaciju kliničara prilikom evaluacije bolesnika s febrilnom neutropenijom uveden je MASCC (engl. The Multinational Association for Suportive Care in Cancer) bodovni indeks za pomoć pri stratifikaciji rizika pacijenta s febrilnom neutropenijom.

Postupanje s pacijentom s febrilnom neutropenijom

Febrilna neutropenija je hitno stanje u pedijatrijskoj onkologiji i postupanje unutar „zlatnog sata“ je od izuzetne važnosti.

Febrilna neutropenija je hitno stanje u pedijatrijskoj onkologiji i postupanje unutar „zlatnog sata“ je od izuzetne važnosti. Nakon pregleda i evaluacije bolesnika pristupa se uzimanju krvi i ostalih bioloških materijala za laboratorijske (hematološke, biokemijske) analize i mikrobiološku analizu. Uvidom u prethodno uzete nadzorne kulture također se može dobiti potrebna informacija za daljnje postupanje. Zatim se uvodi antibiotska terapija prema već postojećem antibiogramu, ili ex iuvantibus uz deskalaciju antibiotske terapije. Učinjenim laboratorijskim nalazima, uvid u krvnu sliku, stupanj neutropenije, upalne parametre C-reaktivni protein, prokalcitonin i interleukin C, te koagulogram zbog uvida u razvoj potrošne koagulopatije. Također se prema potrebi mogu učiniti nalazi Rtg pluća, UZV abdomena. Nakon prolongirane neutropenije i sumnje na razvoj gljivične infekcije s obzirom na kliničku sliku može se učiniti i MSCT pluća i abdomena.

Za dodatno uzimanje uzoraka u slučaju respiratorne simptomatologije može se učiniti i bronhoalveolarna lavaža (BAL) i uzimanje uzoraka za analizu i iz krvi kao što su  Galactomannan test, 1-3 beta glukan.

Liječenje

Prema ESMO preporukama za liječenje febrilne neutropenije uz provođenje kemoprofilakse i stratifikaciju pacijenata prema riziku provodi se terapija koja uključuje antibiotsko, antifungalno liječenje i provođenje terapije kolonizirajućim granulocitnim stimulirajućim čimbenicima, tzv. G-CSF (engl. granulocyte-colony stimulating factor).

Za visoko rizične pacijente preporuča se uvesti empirijsku terapiju antipseudomonalnim β-laktamskim antibiotikom širokog spektra i u slučaju mikrobiološkog izolata korigirati daljnju terapiju. Budući se najčešće mikrobiološki uzročnik ne izolira, terapija se može rotirati prema kliničkom odgovoru te se u drugoj liniji mogu  uvesti rezervni antibiotici, karbapenemi, aminoglikozidi, cefalosporini s antipseudomonas spektrom, sve do kolistina i cefiderocola (oprez rezistencija!). Primjenjuje se i ostala suportivna terapija: G-CSF, transfuzije krvnih derivata i prema potrebi imunoglobulini.

G-CSF

Filgrastim je rekombinantni metionilni ljudski faktor stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF) proizveden je u stanicama Escherichia coli tehnologijom rekombinantne DNA, a rutinski se koristi u djece i odraslih u svrhu poticanja produkcije i diferencijacije granulocita i skraćivanju vremena trajanja neutropenije što doprinosi boljoj kontroli tijeka febrilne neutropenije i liječenja. Zbog kratkog poluživota eliminacije lijeka (cca 3,5h), potrebno ga je primjenjivati svakodnevno i do 14 dana, što može biti problematično kod djece. Pegfilgrastim je ljudski rekombinantni G-CSF konjugiran na N-terminalnom kraju s 20-kDa polietilenglikolnom molekulom (PEG), koji se jednokratno primjenjuje nakon svakog ciklusa kemoterapije, ali još uvijek nije odobren za primjenu u djece iako prospektivne randomizirane studije ukazuju da je efikasnost i sigurnost primjene pegfilgrastima slična kao kod pacijenata sa sarkomima bez razlike u farmakološkim svojstvima lijeka kod djece i odraslih.

Lipegfilgrastim  je dugodjelujući čimbenik rasta, kovalentni konjugat filgrastima i metoksipolietilenglikola (PEG) preko ugljikohidratne poveznice. Indiciran je u odraslih i djece u dobi od 2 godine života i odobren od Europske Medicinske Agencije za smanjenje duljine trajanja neutropenije i incidencije febrilne neutropenije u bolesnika koji se liječe citotoksičnom kemoterapijom zbog maligne bolesti (iznimka je kronična mijeloična leukemija i mijelodisplastični sindrom).

Može se reći da pegfilgrastim i lipegfilgrastim imaju isti put eliminacije, međutim, rezultati pretkliničkih studija ukazuju da je lipegfilgrastim otporniji na degradaciju i zadržava bolju funkcionalnost (smanjen bubrežni klirens) od pegfilgrastima nakon izlaganja pročišćenoj ljudskoj neutrofilnoj elastazi ili izoliranim ljudskim neutrofilima. Tako serumske koncentracije lipegfilgrastima postupno padaju za vrijeme inicijalne neutropenične faze nakon kemoterapije, a pad koncentracije se ubrzava u fazi oporavka neutrofila (Slika1.)  

Lipegfilgrastim će tako stimulirati povećanje broja neutrofila unutar 24 sata u perifernoj krvi, što je rezultat djelovanja na krvotvorne progenitorske stanice, diferencijaciju u zrele stanice, i oslobađanje u perifernu krv, time se također povećava i antibakterijsku aktivnost neutrofila, fagocitoza.

Preporučena doza lijeka lipegfilgrastima je 6mg (0,6ml) otopine po jednom ciklusu kemoterapije 24 sata nakon citotoksične terapije, međutim doziranje za pedijatrijske bolesnike temelji se na tjelesnoj težini (Tablica 1.)

Od zabilježenih nuspojava najčešće se javlja mišićno-koštana bol i mučnina, česte nuspojave su trombocitopenija, hipokalemija, glomerulonefritis, kožne reakcije. Leukocitoza, splenomegalija, plućna hemoragija, te reakcije na ubodnom mjestu su rjeđe. Također, ruptura slezene i sindrom povećane propusnosti kapilara (leak sy) se mogu razviti kao i kod primjene G-CSF-a.

 

Kliničke studije

U pedijatrijskoj populaciji provedena su dva klinička ispitivanja (XM22-07 i XM22-08) lipegfilgrastima za liječenje citotoksičnim lijekovima izazvane neutropenije i sprječavanje razvoja febrilne neutropenije.

Studija XM22-07, ispitivanje faze I, uključila je 21 dijete od 2 do 16 godina oboljele od Ewingovog sarkoma ili rabdomiosarkoma koje je primilo jednokratnu dozu lipegfilgrastima od 100ug/kg (do najviše 6 mg) 24 sata nakon završetka zadnje kemoterapije u 1. tjednu protokola. Citotoksični lijekovi primjenjivani za navedene dijagnoze davani su u sklopu standardnih protokola za liječenje Ewingovog sarkoma i rabdomiosarkoma, te su uključivali: vinkristin, ifosfamid, doksorubicin i etopozide (VIDE), vinkristin, aktinomicin D i ciklofosfamid (VAC), odnosno ifosfamid, vinkristin i aktinomicin D (IVA). Incidencija febrilne neutropenije je varirala ovisno o dobi, od 14,3% do 71,4%. Najveća učestalost je bila najstarijoj dobnoj skupini. Koncentracije lipegfilgrastima su bile komparabilne među dobnim skupinama i postojane tijekom duljeg vremenskog perioda nakon jednokratne supkutane aplikacije. Rezultati sugeriraju sigurnost primjene i dobru toleranciju najmanje 3 tjedna nakon aplikacije. Ozbiljne nuspojave razvile su se kod pacijenata s Ewingovim sarkomom nakon terapije VIDE. Zaključno, rezultati ove studije podržavaju nastavak daljnjih ispitivanja lijeka lipegfilgrastim za sve navedene dobne skupine pedijatrijske populacije.

Druga klinička studija XM22-08, punog naziva: Otvoreno, randomizirano, aktivno kontrolirano, multicentrično ispitivanje faze 2 za procjenu učinkovitosti, farmakokinetike, farmakodinamike, sigurnosti, tolerabilnosti i imunogeničnosti primjene lipegfilgrastima u dozi od 100ug/kg tjelesne težine u usporedbi s filgrastimom 5 ug/kg tjelesne težine u pedijatrijskih bolesnika s dijagnozom Ewingovog sarkoma ili rabdomiosarkoma koji primaju kemoterapiju. U ispitivanju je učestvovalo 42 djece u dobi od 2 i 18 godina (21 bolesnik za svaku skupinu randomizacije, 7 za svaku dobnu skupinu).

Primili su 4 uzastopna kemoterapijska ciklusa, uz randomizacijau 1:1, lipegfilgrastim 100ug/kg i filgrastim u dozi 5ug/kg jednom dnevno tijekom najmanje 5 uzastopnih dana do najviše 14 dana.

Primjenjivani su standardni protokoli za liječenje djece s Ewingovim sarkomom i rabdomiosarkomom, što je podrazumijevalo primjenu ciklusa VIDE, VAI, VAC, IVADO i VDC/IE. Dobiveni deskriptivni podaci nakon analize rezultata studije ukazuju na sličan odgovor i filgrastima i lipegfilgrastima u pedijatrijskoj populaciji. Lipegfilgrastim pokazuje benefit zbog jednokratne primjene i moguće jednostavniju primjenu u kliničkoj praksi.

Zaključak

Lipegfilgrastim pokazuje prihvatljivu primjenu i primjereni rezultat hematološkog oporavka (neutrofili) nakon jedne primjene uz dobru imunokompetentnost. Smanjuje incidenciju morbiditeta vezanog za febrilnu neutropeniju uključivo bakterijske i gljivične infekcije. U svakom slučaju Lipegfilgrastim poboljšava kvalitetu života djece oboljele od malignih bolesti, smanjenjem broj odlazaka u bolnicu i uz samo jednokratnu primjenu lijeka, za razliku od traume svakodnevnih supkutanih aplikacija, te smanjuje broj febrilnih epizoda i dane hospitalizacije, tj. boravka na u bolnici.

Lipegfilgrastim tako olakšava i samo liječenje i praćenje bolesti, kako bolesniku tako i ostalom zdravstvenom osoblju.

Literatura

1. Klastersky J, Naurois J de, Rolston M, Rapoport B, Maschmeyer G, Aapro M. Manegement of febrile neutropenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol.2016; 27(5):111-118. DOI:https://doi.org/10.1093/annonc/mdw325
2. Bennett Cl. Colony-stimulating factors for febrile neutropenia during cancer therapy. New England J Med. 2013;368(12):1131-1139. doi:10.1056/NEJMct1210890. ISSN 1533-4406.DOI: 10.1007/s00520-017-3985-0
3. Ahn S, Rice TW, Yeung SJ, Cooksley T. Comparison of the MASCC and CISNE scores for identifying low-risk neutropenic fever patients: analysis of data from three emergency departments of cancer centers in three continents. Support Care Cancer. 2018 May;26(5):1465-1470.
4. Nucci M. How I Treat Febrile Neutropenia. Mediterr J Hematol Inf Dis. 2021; 13(1): e2021025. doi: 10.4084/MJHID.2021.025
5. Contejean A, Abbara S, Chentouh R, Alviset S, Grignano E, Gastli N. Antimicrobial Stewardship in High-risk Febrile Neutropenia Patients. Antimicrob Resist Infect Control. 2022; 11(52): https://doi.org/10.1186/s13756-022-01084-0
6. Belogurova MB, Kizyma ZP, Garami M, Csoka M, Lamson MJ, Buchner A. etal. A Pharmacokinetic study of lipegfilgrastim in children with Ewing family of tumors or rhabdomyosarcoma. Cancer Chemother Pharmacol.2017;19(1):155-164. doi: 10.1007/s00280-016-3216-2.
7. André N, Kababri ME, Bertrand P et al.  Safety and efficacy of pegfilgrastim in children with cancer receiving myelosuppressive chemotherapy. Anticancer Drugs. 2007; 18:277–281
8. Lipegfilgrastim. Sažetak opisa svojstava lijeka. Dostupno na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lonquex-epar-product-information_hr.pdf. Datum pristupa: 21. 8. 2023.