Uvod

Gljive su kao uzročnici infekcija sve zastupljeniji organizmi u kliničkoj praksi liječnika. Gljivične infekcije mogu biti površne, vezane najčešće uz sluznice, kožu i pripadajuće adnekse ili pak sistemske koje mogu zahvatiti svaki organ ili organski sustav pacijenta. Dok su površne gljivične infekcije najčešće bezopasne, više neugodne i estetski zabrinjavajuće za pacijenta, one sistemske često su iznimno ozbiljne i po život ugrožavajuće.

Budući da su gljive, poput ljudi, eukariotski organizmi, razvoj protugljivičnih lijekova ograničen je zbog sličnosti u građi i metabolizmu gljivične stanice i stanice čovjeka. Na sreću, u ipak relativno ograničenom asortimanu protugljivičnih lijekova postoje djelotvorni lijekovi koji mogu spasiti život. Jedan od najvrijednijih lijekova u toj skupini i danas je amfotericin B.

Amfotericin B

Lipidne formulacije amfotericina B posjeduju isti spektar djelotvornosti kao konvencionalna suspenzija, međutim, puno rjeđe uzrokuju ozbiljne nuspojave.

Amfotericin B fermentacijski je produkt metabolizma bakterije Streptomyces nodosus i spada u poliensku skupinu antibiotika. Ova skupina obuhvaća 100-tinjak antibiotika od kojih se tek nekoliko koristi u kliničkoj praksi. Dok su nistatin, natamicin i mepartricin lijekovi za lokalnu primjenu, amfotericin B se koristi za liječenje sistemskih infekcija.

Molekula amfotericina B velika je i jedinstvene građe. Sadrži makrolidni laktonski prsten sa sedam dvostrukih veza. Amfotericin B netopljiv je u vodi, ali topljiv u lipidima.

Zbog topljivosti u lipidima amfotericin B dostupan je za kliničku upotrebu u nekoliko oblika. Konvencionalna micelarna suspenzija vezana je uz dezoksikolat. Zbog mogućih ozbiljnih nuspojava, preporuča se koristiti je što je moguće rjeđe i zamijeniti s nekim od oblika u lipidnim formulacijama – koloidnoj disperziji, lipidnom kompleksu ili u liposomalnom obliku. Lipidne formulacije posjeduju isti spektar djelotvornosti kao konvencionalna suspenzija, međutim, puno rjeđe uzrokuju ozbiljne nuspojave.

Mehanizam djelovanja

Mehanizam djelovanja polienskih antibiotika je sljedeći: vezanjem na sterole, prvenstveno ergosterol u membrani gljivične stanice, dovode do oštećenja funkcije stanične membrane kao barijere, povećanja membranske propusnosti, poremećaja staničnog metabolizma i, u konačnici, do smrti gljivične stanice. Smatra se da amfotericin B ujedno dovodi do oksidativnog oštećenja gljivične stanice okidajući kaskadu oksidativnih reakcija povezanu s lipoperoksidacijom stanične membrane.

Spektar djelovanja amfotericina B

Spektar djelovanja amfotericina B obuhvaća velik broj patogenih gljiva uključujući većinu iz roda Aspergillus i Candida, zatim Cryptococcus neoformans i plijesni iz reda Mucorales. Također, djeluje na dimorfne gljive - Blastomyces dermatitidis, Coccidioides spp., Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.

Većina izolata vrsta Aspergillus terreus i Aspergillus lentulus rezistentna je na amfotericin B. Ujedno, Candida krusei, Fusarium spp. i Trichosporon spp. pokazuju smanjenu osjetljivost na ovaj lijek.

Amfotericin B inhibira većinu osjetljivih izolata gljiva u koncentracijama od 0,03 do 1,0 µg /ml. Lijek djeluje slabo ili uopće ne djeluje na bakterije i viruse. Međutim, učinkovit je za liječenje infekcije parazitom iz roda Leishmania.

Kao najvažniji čimbenik smanjene otpornosti na amfotericin B ističu se promjene u staničnoj membrani gljive na način da dolazi do smanjenja količine ergosterola u gljivičnoj stanici. Najčešći razlog za navedeno je dugotrajna terapija antimikoticima.

Primjena amfotericina B

Najbolji način primjene amfotericina B predstavlja polagana intravenozna infuzija.

Amfotericin B nije pogodan za oralnu primjenu obzirom da se slabo apsorbira u probavnom sustavu. Najbolji način primjene ovog lijeka stoga predstavlja polagana intravenozna infuzija. Lijek prodire odlično u brojna tkiva. Visoku koncentraciju postiže u jetri, bubrezima i slezeni. Krvno-moždanu barijeru ne prolazi najbolje te je koncentracija u likvoru manja od 5 % one u serumu. Najveći dio amfotericina B izluči se nepromijenjen u stolici i urinu. Eliminacija lijeka je spora. Poluvrijeme eliminacije konvencionalne dezoksikolat formulacije je oko 120 sati.

Farmakokinetika lipidnih oblika lijeka

Korištenje lipidnih formulacija lijeka dovodi do viših koncentracija lijeka u jetri i slezeni, ali nižih u bubregu zbog čega je ujedno nefrotoksičnost ovih oblika puno manja.

Farmakokinetika lipidnih oblika lijeka je različita. Maksimalna koncentracija liposomalne formulacije u serumu puno je viša nego konvencionalne dezoksikolat forme, dok su razine amfotericina B u koloidnoj disperziji i lipidnom kompleksu niže zbog brže distribucije lijeka u tkiva. Korištenje lipidnih formulacija lijeka dovodi do viših koncentracija lijeka u jetri i slezeni, ali nižih u bubregu zbog čega je ujedno nefrotoksičnost ovih oblika puno manja.

Indikacije

Liječenje kriptokoknog meningitisa u pacijenata s AIDS-om i empirijsko liječenje febrilnih neutropeničnih pacijenata.

Usprkos pojavi drugih protugljivičnih lijekova, amfotericin B i danas je lijek izbora za terapiju brojnih ozbiljnih gljivičnih infekcija uključujući blastomikozu, histoplazmozu, kokcidiomikozu, sporotrihozu i mukoromikozu. Lipidne formulacije amfotericina B odobrene su za liječenje kriptokoknog meningitisa u pacijenata s AIDS-om, kao i za empirijsko liječenje febrilnih neutropeničnih pacijenata.

Interakcije i nuspojave

Nefrotoksičnost je najčešća i najozbiljnija nuspojava koja se javlja kod terapije ovim lijekom u skoro 80 % pacijenata na terapiji konvencionalnim oblikom.

Posebno pozorno treba pratiti primjenu amfotericina B kod istovremene upotrebe drugih nefrotoksičnih lijekova, primjerice aminoglikozidnih antibiotika i ciklosporina, jer može doći do veće nefrotoksičnosti. Neovisno o tome, nefrotoksičnost je najčešća i najozbiljnija nuspojava koja se javlja kod terapije ovim lijekom u skoro 80 % pacijenata na terapiji konvencionalnim oblikom. Ovisna je o dozi i dužini primjene. Kod primjene lipidnih formulacija lijeka do nje dolazi statistički značajno manje. Osim nefrotoksičnosti, najčešće spominjane nuspojave amfotericina B su hipotenzija, tresavica i febrilitet kod davanja infuzijske otopine. Ove infuzijom uzrokovane nuspojave češće su kod pacijenata kod kojih se koristi koloidna disperzija, a gotovo iznimne kod pacijenata koji dobivaju liposomalni oblik ili amfotericin B u lipidnom kompleksu.

Ne postoje izvješća o kancerogenosti, mutagenosti i teratogenosti povezanim s amfotericinom B.

Zaključak

Sa sve češćim brojem pacijenata sa stečenim imunodeficijencijama različitih uzroka, na primjer zbog češće upotrebljavanih invazivnih metoda liječenja u medicini poput zračenja, kemoterapije, transplantacije, zbog sve većeg broja pacijenata koji žive inficirani virusom humane imunodeficijencije i slično, sve je veći broj pacijenata pod rizikom od razvoja neke sistemske mikoze.

Kao jedan od zasigurno najvrijednijih antimikotika, uz pravilno postavljenu dijagnozu gljivične infekcije i adekvatnu primjenu lijeka, te svakako nužan multidisciplinarni pristup pacijentu, amfotericin B zasigurno će još dalje biti spas za brojne teške slučajeve.

Literatura

1. SPC Dostupno na: http://www.plivamed.net/vademecum/proizvod/270/Abelcet.html Datm pristupa: 1.9.2015.

2. Warnock DW. Antifungal agents. U: Versalovic J, Carroll KC, Funke G, Jorgensen JH, Landry ML, Warnock DW, ur. Manual of clinical microbiology. Washington DC: ASM press; 2011,str. 1995-2008.

3. Rex JH, Stevens DA. U: Mandell GL, Benett JE, Dolin R, ur. Principles and practice of infectious diseases. Philadelphia; Churchill Livingstone; 2010, str. 549-563.

4. Larone DH. Medically important fungi. 5 izd. Washington DC: ASM Press; 2011.