Invazivna kandidoza

Oboljeli od invazine kandidoze imaju i uz antifungalnu terapiju vrlo visok mortalitet, oko 40%. Neke od okolnosti koje u pridonose visokom mortalitetu su povećanje incidencije ne-albicans sojeva kao što su C. krusei, C. tropicalis, C. glabrata, C. parapsilosis i drugih (3) te razvoj rezistencije na antifungalne lijekove.

Prema epidemiološkim studijama, incidencija invazivne kandidoze kreće se od 2 i 14 slučajeva na 100.000 stanovnika, a za kandidemiju se obično kaže kako se radi o četvrtoj najčešćoj pojedinačnoj infekciji krvotoka (4-6). Prisustvo centralnih venskih katetera, nedavni kirurški zahvat te primjena antibakterijskih lijekova širokog spektra najveći su čimbenici rizika za razvoj kandidemije. Ovi i drugi faktori rizika prikazani su na tablici 2

Tablica 2  Čimbenici rizika za invazivnu kandidozu

Različiti sojevi Candide razlikuju se po svojoj virulenciji, C. parapsilosis i C. krusei su manje virulentne nego C. albicans, C. tropicalis i C. glabrata (7) što se očituje niskim mortalitetom bolesnika s kandidemijom uzrokovanom C. parapsilosis, kao i činjenicom da se infekcije C. krusei javljaju isključivo u duboko imunokompromitiranih bolesnika prethodno izloženih nekom azolu (8). Novije studije ukazuju i na sklonost kandida infekcijama bolesnika koji imaju promjene samo u jednoj nukleotidnoj bazi (eng. single-nucleotide polymorphisms, SNPs) u toll-like receptoru 1-interferon-gama putu (9) te kod onih koji zbog polimorfizama gena imaju pojačanu sintezu protuupalnog citokina interleukina-10 ili smanjenu sintezu proupalnog interleukina-12b (10).

U dijagnostici invazivne kandidoze na raspolaganju su metode izravne detekcije, kao npr. kulture primarno sterilnih uzoraka te neizravne metode detekcije koje koriste surogatne biljege kao beta-D-glukan, Candida mannan i anti-mannan ili pak metode lančane reakcije polimeraze (PCR) (11). Kultivacija gljivičnog mikroorganizma jedina omogućuje testiranje osjetljivosti na pojedine antifungike, no osjetljivost je ove metode relativno niska, od 21-71% (12). PCR metode nisu široko prihvaćene budući da ih ima više, a sve nisu do kraja validirane i standardizirane (13).

Nekoliko je opservacijskih, kohortnih studija pokazalo kako je za uspjeh terapije uz kontrolu ishodišta infekcije i odabir djelotvonog antifungalnog lijeka iznimno važan rani početak liječenja, zasnovan na kliničkim simptomima ili biomarkerima (14-19). Nema randomiziranih kliničkih ispitivanja koja bi odgovorila na pitanje koliko se može čekati s ispravnim liječenjem nakon postavljanja sumnje na gljivičnu infekciju, no u slučaju prisutnosti rizičnih čimbenika i izražene sumnje na infekciju kandidom smatra se da liječenje valja započeti unutar 72 sata, a kod visoko rizičnih osoba i septičkog oblika bolesti unutar 48 sati.

Više je randomiziranih studija istraživalo djelotvornost pojedinih antifungika u invazivnoj kandidozi (20-24). Njihove rezultate treba oprezno interpretirati budući da su provedene na relativno malom broju bolesnika. Betts i suradnici su pokazali kako perzistentna neutropenija značajno pogoršava ishod liječenja (25).

Kod bolesnika koji prethodno nisu primali azole, liječenje se može započeti flukonazolom, no s obzirom na promjenu fungalne epidemiologije, u današnje se vrijeme sve češće liječenje započinje ehinokandinima, osobito kod onih bolesnika koji su primali kemoprofilaksu azolima. Ranija profilaktička primjena azola povezana je s većim rizikom infekcije uzrokovane kandidom rezistentnom na azole. Lipidni oblici amfotericina B predstavljaju alternativni način liječenja. Nakon identifikacije kandide i osjetljivosti na pojedine antifungike terapija se može prilagoditi. Za istaknuti je kako su Candida krusei i Candida glabrata sve češće uzrok invazivnih infekcija, a budući da su rezistentne na flukonazol, ehinokandini predstavljaju terapijsku skupina izbora u njihovom liječenju. Infekcije C. Parapsylosis povezane su često s primjenom centralnih venskih katetera i parenteralnom prehranom pa se na prvom mjestu preporuča vađenje katetera nakon čega bolesnik često postane spontano afebrilan te dolazi do eradikacije kandidemije. U tih je bolesnika opravdano provesti liječenje flukonazolom tijekom 7-10 dana.

Većina studija bazirana je na primjeni antifungika 14 dana od zadnje pozitivne hemokulture (26-28). Za invazivnu kandidozu bez metastatskih žarišta smatra se da je to dovoljno trajanje liječenja, a kod bolesnika s neutropenijom se načelno preporuča da liječenje traje 14 dana nakon oporavka neutropenije. U bolesnika s metastatskim žarištima liječenje treba trajati 6 tjedana do 6 mjeseci, a treba razmotriti i kombinaciju s kirurškim liječenjem.

Kod bolesnika kod kojih postoji sumnja na invazivnu kandidozu treba pregledati i oko kako bi se isključio endoftalmitis, budući da se on javlja kod 4-29% bolesnika s kandidemijom (29). U slučaju ove komplikacije, treba znati da flukonazol i vorikonazol postižu zadovoljavajuće intravitrozne koncentracije, za razliku od ehinokandina (29). U slučaju infekcije rezistentnim uzročnicima, preporuča se sustavna primjena amfotericina B u kombinaciji s intravitroznom primjenom ovoga lijeka te vitrektomijom.

Peritonitis uzrokovan kandidama javlja se kao komplikacija intraabdominalnih kirurških zahvata kod bolesnika s perforacijom crijeva te kod bolesnika kod kojih se provodi kontinuirana peritonealna dijaliza. Klljučno je da se liječenje započne na vrijeme, a ekstrapolacijom rezultata iz studija invazivne kandidoze u kojima su bili uključeni i bolesnici s peritonitisom može se zaključiti da bi se peritonitis uzrokovan C. albicans mogao liječiti flukonazolom, a onaj uzrokovan non-albicans sojevima treba liječiti ehinokandininima (30).

Kandida endokarditis javlja se rijetko, najčešće kod intravenskih ovisnika, bolesnika s umjetnim zalistcima ili intraventrikularnim uređajima (31). Uz sustavnu primjenu antifungika vrlo je važno pravodobno zamijeniti.

Literatura

1. 1. Leroy O, Gangneux J-P, Montravers P, et al. Epidemiology, management, and risk factors for death of invasive Candida infections in critical care: a multicenter, prospective, observational study in France (2005-2006). Crit Care Med 2009;37:1612-1618 
2. Kullberg BJ, Arendrup MC. Invasive Candidiasis. NEJM 2015 373(15):1445-56. doi: 10.1056/NEJMra1315399. In;
3. Yapar N. Epidemiology and risk factors for invasve candidiasis. Ther Clin Risk Manag 2014; 10:95-105.
4. Arendrup MC. Epidemiology of invasive candidiasis. Curr Opin Crit Care 2010;16:445-452
5. Cleveland AA, Harrison LH, Farley MM, et al. Declining incidence of candidemia and the shifting epidemiology of Candida resistance in two US metropolitan areas, 2008-2013: results from population-based surveillance. PLoS One 2015;10:e0120452-e0120452
6. Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB. Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179 cases from a prospective nationwide surveillance study. Clin Infect Dis 2004;39:309-317
7. Arendrup MC, Horn T, Frimodt-Møller N. In vivo pathogenicity of eight medically relevant Candida species in an animal model. Infection 2002;30:286-291
8. Arendrup MC, Sulim S, Holm A, et al. Diagnostic issues, clinical characteristics, and outcomes for patients with fungemia. J Clin Microbiol 2011;49:3300-3308
9. Plantinga TS, Johnson MD, Scott WK, et al. Toll-like receptor 1 polymorphisms increase susceptibility to candidemia. J Infect Dis 2012;205:934-943
10. Johnson MD, Plantinga TS, van de Vosse E, et al. Cytokine gene polymorphisms and the outcome of invasive candidiasis: a prospective cohort study. Clin Infect Dis 2012;54:502-510
11. Cuenca-Estrella M, Verweij PE, Arendrup MC, et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: diagnostic procedures. Clin Microbiol Infect 2012;18:Suppl 7:9-18
12. Clancy CJ, Nguyen MH. Finding the “missing 50%” of invasive candidiasis: how nonculture diagnostics will improve understanding of disease spectrum and transform patient care. Clin Infect Dis 2013;56:1284-129
13. Avni T, Leibovici L, Paul M. PCR diagnosis of invasive candidiasis: systematic review and meta-analysis. J Clin Microbiol 2011;49:665-670
14. Garey KW, Rege M, Pai MP, et al. Time to initiation of fluconazole therapy impacts mortality in patients with candidemia: a multi-institutional study. Clin Infect Dis 2006;43:25-31
15. Andes DR, Safdar N, Baddley JW, et al. Impact of treatment strategy on outcomes in patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis: a patient-level quantitative review of randomized trials. Clin Infect Dis 2012;54:1110-1122
16. Puig-Asensio M, Pemán J, Zaragoza R, et al. Impact of therapeutic strategies on the prognosis of candidemia in the ICU. Crit Care Med 2014;42:1423Kollef 2012,
17. Kollef M, Micek S, Hampton N, Doherty JA, Kumar A. Septic shock attributed to Candida infection: importance of empiric therapy and source control. Clin Infect Dis 2012;54:1739-1746
18. Taur Y, Cohen N, Dubnow S, Paskovaty A, Seo SK. Effect of antifungal therapy timing on mortality in cancer patients with candidemia. Antimicrobial agents and chemotherapy. Jan 2010;54(1):184-190.
19. Hsu DI, Nguyen M, Nguyen L, Law A, Wong-Beringer A. A multicentre study to evaluate the impact of timing of caspofungin administration on outcomes of invasive candidiasis in non-immunocompromised adult patients. The Journal of antimicrobial chemotherapy. Aug 2010;65(8):1765-1770.
20. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C, et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. The New England journal of medicine. Dec 19 2002;347(25):2020-2029.
21. Kuse ER, Chetchotisakd P, da Cunha CA, et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomised double-blind trial. Lancet. May 5 2007;369(9572):1519-1527,
22. Pappas PG, Rotstein CM, Betts RF, et al. Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. Oct 1 2007;45(7):883-893.
23. Anaissie EJ, Vartivarian SE, Abi-Said D. Fluconazole versus amphotericin B in the treatment of hematogenous candidiasis: a matched cohort study. Am J Med. 1996 Aug;101(2):170-6.
24. Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR, et al. Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. The New England journal of medicine. Sep 30 2004;351(14):1391-1402.
25. Betts R, Glasmacher A, Maertens J, et al. Efficacy of caspofungin against invasive Candida or invasive Aspergillus infections in neutropenic patients. Cancer. Jan 15 2006;106(2):466-473.
26. Reboli AC, Shorr AF, Rotstein C, et al. Anidulafungin compared with fluconazole for treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis caused by Candida albicans: a multivariate analysis of factors associated with improved outcome. BMC infectious diseases. 2011;11:261.
27. Kullberg BJ, Sobel JD, Ruhnke M, et al. Voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by fluconazole for candidaemia in non-neutropenic patients: a randomised non-inferiority trial. Lancet. Oct 22-28 2005;366(9495):1435-1442.
28. Pagano L, Fianchi L, Fanci R, et al. Caspofungin for the treatment of candidaemia in patients with haematological malignancies. Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Mar 2010;16(3):298-301.
29. Rodriguez-Adrian LJ, King RT, Tamayo-Derat LG, Miller JW, Garcia CA, Rex JH. Retinal lesions as clues to disseminated bacterial and candidal infections: frequency, natural history, and etiology. Medicine. May 2003;82(3):187-202.
30. Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG, et al. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. The New England journal of medicine. Jun 14 2007;356(24):2472-2482.
31. Baddley JW, Benjamin DK, Jr., Patel M, et al. Candida infective endocarditis. European journal of clinical microbiology & infectious diseases : official publication of the European Society of Clinical Microbiology. Jul 2008;27(7):519-529.