Lipidni kompleks amfotericina B (ABLC) u liječenju kriptokokoze

Uspješnost primjene amfotericin B lipidnog kompleksa ABLC ocijenjena je u 106 bolesnika (3% od 3514 bolesnika u CLEAR^® bazi) s kriptokokozom, teškom sustavnom gljivičnom infekcijom koju uzrokuju kvasnice roda Cryptococcus, obično vrsta Cryptococcus neoformans. Od ove infekcije najčešće obolijevaju osobe zaražene HIV-om kod kojih ona predstavlja i najčešću sustavnu gljivičnu infekciju, ali i bolesnici koji se liječe zbog hematoloških neoplazmi ili oni podvrgnuti kroničnom liječenju kortikosteroidima. Rijetko se javlja u imunokompetentnih ljudi (1, 2).

U CLEAR^®  bazi bolesnika s kriptokokozom, njih 70 (66%) bili su muškarci, a 83 bolesnika (78%) imalo je infekciju središnjeg živčanog sustava. Trideset i jedan bolesnik (29%) imao je fungemiju, 15 (14%) infekciju pluća, a 36 (34%) infekciju u više sijela (Tablica 1). Dvadeset od njih je usporedno s terapijom ABLC-om od početka liječeno i azolima, a kod 7 od njih je prije početka ABLC-a započeta terapija azolima koja je nastavljena tijekom primjene ABLC-a(3). Klinički odgovor (izlječenje ili poboljšanje stanja) postignut je u 67 (66%) od 101 pacijenta kod kojih je bilo moguće ocijeniti odgovor. Stope odgovora bile su 65% (51/78) u bolesnika s infekcijom središnjeg živčanog sustava i 70% (16/23) u bolesnika bez infekcije središnjeg živčanog sustava. Stopa odgovora kod pacijenata s HIV-om bila je 58% (30/52). Odgovor je zabilježen u 56% (19/34) bolesnika koji su bili rezistentni na prethodnu antifungalnu terapiju, 65% (11/17) bolesnika koji nisu podnosili prethodnu antifungalnu terapiju, 60% (3/5) bolesnika s bubrežnom bolešću koji su prethodno primali neku antifungalnu terapiju, 76% (25/33) bolesnika s bubrežnom bolešću koji prethodno nisu primili antifungalnu terapiju te 73% (8/11) bolesnika bez bubrežne bolesti koji prethodno nisu primali antifungalnu terapiju. Zabilježeno je smanjenje koncentracije serumskog kreatinina od 0,02 mg/dL. Iako CLEAR^® baza podataka ne uključuje informacije o biljezima koji se tipično prate u kriptokoknom meningitisu kao što je stopa sterilizacije likvora i intrakranijski tlak, rezultati iz CLEAR^®-a sukladni su onima iz prethodno objavljenih istraživanja (4,5) koji ukazuju da je ABLC učinkovit lijek u liječenju kriptokokalnih infekcija kod imunokompromitiranih bolesnika.

Tablica 1.

Sijela kriptokokne infekcije bolesnika u CLEAR^® bazi

Sijelo infekcije*	Broj (%) bolesnika n=106
Središnji živčani sustav	83 (78)
Krv	31 (29)
Pluća	15 (14)
Koštana srž	3 (3)
Urogenitalni trakt	3 (3)
Potrbušnica (ascites)	3 (3)
Kost	2 (2)
Orofarinks	2 (2)
Ostalo	2 (2)
Jetra	1 (1)
Sputum	1 (0.9)

*trideset i šest bolesnika (33.9%) imalo je infekciju više sijela

Lipidni kompleks amfotericina B (ABLC) u liječenju kandida infekcija

Infekcije Candidom spp. pripadaju među najučestalije oportunističke infekcije imunokompromitiranih bolesnika (6-10). Djelotvornost i bubrežna neškodljivost ABLC-a ocijenjena je na više od 900 pacijenata s kandidijazom u CLEAR^® bazi podataka - bolesnici s infekcijom ovom kvasnicom predstavljali su 30% svih bolesnika u ovoj bazi (11). Nadalje, prikupljeni su i dodatni podaci koji pokazuju stopu odgovora bolesnika s kandida infekcijama ovisno o osnovnoj bolesti, kombinacijskoj terapiji s azolima te broju neutrofila bolesnika. Infekcije su hijerarhizirane prema sijelima i potom podijeljene u dvije osnovne kategorije: invazivne infekcije (krvotok i unutarnji organi) i neinvazivne infekcije (kao npr. urogenitalni trakt, orofarinks, jednjak, sinusi, probavni trakt, rane, koža, ulazna mjesta katetera, stolica, itd.). Bolesnici koji su imali invazivnu i neinvazivnu infekciju kategorizirani su u skupinu bolesnika s invazivnom infekcijom.

Povoljan klinički odgovor (izlječenje ili poboljšanje stanja) zabilježen je u 61% pacijenata inficiranih Candidom spp. uz podjednaku djelotvornost ABLC-ana invazivne Candida albicans i non-albicans Candida sojeve (63% i 62%). Slično tome, stope odgovora od 60% i 59% zabilježene su kod bolesnika zaraženih neinvazivnim Candida albicans i non-albicans sojevima.

Bolesnici nakon transplantacije koštane srži imali su najnižu stopu odgovora na terapiju, neovisno o invazivnosti infekcije i vrsti uzročnika (11). Većina bolesnika (65%) kod kojih se mogao evaluirati odgovor na terapiju u ovoj su studiji imali vrijednosti neutrofila više od 500 stanica/mL i na početku i po završetku terapije ABLC-om. Ovi su bolesnici imali ukupnu stopu odgovora na terapiju 65%, bolesnici kod kojih je neutropenija bila prisutna i na početku i na kraju terapije 24%, a oni koji su tijekom liječenja razvili neutropeniju imali su ukupnu stopu odgovora na ABLC-u od 21% (11).

U usporedbi s pacijentima koji su primali niže doze ABLC-a, pacijenti kojima su zbog ozbiljnijih infekcija bile potrebne veće doze ABLC-a nisu imali značajnije oštećenje bubrega na temelju promjene koncentracije serumskog kreatinina od početne vrijednosti (medijan 0,1 mg/dL, raspon, 3,9-2,4 mg/dL), učestalosti udvostručenja koncentracije serumskog kreatinina (16%) ili potrebe za započinjanjem dijalize (7%). Podaci su prikazani u tablici 2.

Podaci dobiveni analizom CLEAR^® baze podataka ukazuju na stope odgovora na ABLCod 60-70% i u invazivnim i neinvazivnim kandida infekcijama, neovisno o soju. Rezultati su usporedivi s onima koji se opisuju i u drugim studijama (12-14). Nadalje, bolesnici koji su primali više doze ovog lijeka nisu imali značajnije poremećenu bubrežnu funkciju u odnosu na one koji su primali ABLC u nižoj dozi.

Tablica 2.

Bubrežna funkcija bolesnika s kandida infekcijama liječenih ABLC-om

	Vrsta infekcije
Parametri bubrežne funkcije	C. albicans (n=421)	Non-albicans Candida sojevi (n=419)	C. albicans + Non-albicans Candida sojevi (n=108)	Multipli non-albicans Candida sojevi (n=31)
početna serumska koncentracija kreatinina, medijan (raspon), mg/dL	1.7 (0.2–6)	1.7 (0.1–6)	1.5 (0.1–6)	1.4 (0.5–6)
serumska koncentracija kreatinina po završetku terapije, medijan (raspon), mg/dL	1.8 (0.1–6)	1.7 (0.2–6)	1.4 (0.3–6)	1.6 (0.5–4.7)
promjena u serumskoj koncentraciji kreatinina, medijan (raspon), mg/dL	0 (-4.2–3.8)	0.01 (-3.8–4.3)	0 (-4.4–4)	0.1 (-3.9–2.4)
Udvostručenje početne serumske koncentracije kreatinina	53 (13)	55 (13)	10 (9)	5 (16)
Porast serumske koncentracije kreatinina do ≥2.5 mg/dL po završetku terapije	50 (12)	43 (10)	8 (7)	5 (16)
Potreba za započinjanjem dijalize po završetku terapije	17 (4)	17 (4)	2 (2)	2 (7)

Literatura

1. McKinsey DS. Fungal infections other than candidiasis. U: Baddour LM, Gorbach SL, ur. Therapy of infectious diseases. Philadelphia: WB Saunders, 2003:765–85. 

2. Dromer F, Lortholary O, Ronin O, i sur., u ime French Cryptococcosis Study Group. New trends in the epidemiology of cryptococcosis in France: analysis of 2120 cases from the national epidemiological registry (1985–2001) [abstract 883]. U: Program and abstracts of the 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (San Diego). Washington, DC: American Society for Microbiology, 2002:391. 

3. Baddour LM, Perfect JR, Ostrosky-Zeichner L. Successful use of amphotericin B lipid complex in the treatment of cryptococcosis. Clin Inf Dis 2005;40:S409–413.
4. Sharkey PK, Graybill JR, Johnson ES, i sur. Amphotericin B lipid complex compared with amphotericin B in the treatment of cryptococcal meningitis in patients with AIDS. Clin Infect Dis 1996;22:315–21.
5. Walsh TJ, Hiemenz JW, Seibel NL, i sur. Amphotericin B lipid complex for invasive fungal infections: analysis of safety and efficacy in 556 cases. Clin Infect Dis 1998; 26:1383–96.
6. Marr KA. Fungal infections in oncology patients: update on epidemiology, prevention, and treatment. Curr Opin Oncol 2010;22(2):138–42.
7. Perfect JR, Hachem R, Wingard JR.Update on epidemiology of and preventive strategies for invasive fungal infections in cancer patients. Clin Infect Dis 2014 Nov 15;59 Suppl 5:S352–5.
8. Person AK, Kontonyanis DP, Alexander BD. Fungal infections in transplant and oncology patients. Infect Dis Clin North Am 2010;24:439–59.
9. Rodloff C, Koch D, Schaumann R. Epidemiology and antifungal resistance in invasive candidiasis. Eur J Med Res 2011;16(4):187–95.
10. Yapar N. Epidemiology and risk factors for invasive candidiasis. Ther Clin Risk Manag 2014; 10:95–105.
11. Ito IJ, Hooshmand-Rad R. Treatment of Candida infections with amphotericin B lipid complex. Clin Inf Dis 2005;40:S384–391.
12. Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C, i sur. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med 2002; 347: 2020–9.
13. Colombo AL, Perfect J, DiNubile M, i sur. Global distribution and outcomes for Candida species causing invasive candidiasis: results from an international randomized double-blind study of caspofungin versus amphotericin B for the treatment of invasive candidiasis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003; 22:470–4.
14. Boktour MR, Kontoyiannis DP, Hanna HA, i sur. Multiple-species candidemia in patients with cancer. Cancer 2004; 101:1860–5.