Uvod

U dobi ispod 50 godina, rani mortalitet nakon infarkta miokarda dvostruko je veći nego u muškaraca. U ovoj grupi bolesnica zamijećeno je dulje vrijeme do prvog kontakta s liječnikom, kao i do postavljanja dijagnoze te manja vjerojatnost primjene trombolitičke terapije.

Ishemijska bolest srca (IBS) vodeći je uzrok smrti u žena, ispred malignih bolesti i cerebrovaskularnih incidenata. U posljednjih nekoliko desetljeća, za razliku od muškaraca, u žena nije opažen pad mortaliteta od ove bolesti. Usprkos tome, istraživanja na području IBS i dalje ne posvećuju dovoljno pažnje ženskoj populaciji, koja je u kliničkim studijama predstavljena s udjelom manjim od 30%. IBS se drugačije manifestira nego u muškaraca, češće su netipične tegobe i stoga se u žena ova bolest teže dijagnosticira i neadekvatno liječi.

Nekoliko se paradoksalnih činjenica uočava u IBS-u u žena. Iako je u njih manja učestalost aterosklerotskih promjena koronarnih krvnih žila, anginozne tegobe češće se javljaju nego u muškaraca, te čak jedna trećina žena ima simptome i znakove ishemije miokarda bez evidentne koronarne bolesti. U simptomatskih bolesnica, koronarografski nalaz pokazuje manju proširenost aterosklerotske bolesti usprkos starijoj životnoj dobi i većem broju rizičnih čimbenika. Unatoč ovim činjenicama, prognoza IBS-a lošija je u žena. U dobi ispod 50 godina, rani mortalitet nakon infarkta miokarda dvostruko je veći nego u muškaraca. U ovoj grupi bolesnica zamijećeno je dulje vrijeme do prvog kontakta s liječnikom, kao i do postavljanja dijagnoze te manja vjerojatnost primjene trombolitičke terapije. Budući da se smatra da su žene pošteđene od IBS zbog zaštitnog djelovanja estrogena čak do 75. godine života, vjerojatno se kod mlađih bolesnica radi o izrazito brzo progredirajućoj bolesti ili većem broju čimbenika rizika.

U invazivnim intervencijama, češće su periproceduralne komplikacije i veći mortalitet, vjerojatno zbog starije životne dobi i većeg broja komorbidnih stanja. U infarktu miokarda koji se prezentira ST elevacijom (STEMI), čak 25% žena nema stenozirajuću koronarnu leziju, u usporedbi sa 16% muškaraca. Za razliku od muškaraca, u kojih prevladavaju stenozirajuće koronarne lezije, uzrocima IBS u žena smatraju se mikrovaskularna disfunkcija, abnormalna koronarna reaktivnost, te erozija plaka s distalim mikrembolizacijama.

Mikrovaskularna angina ili sindrom X poseban je entitet unutar ishemijske bolesti srca i predominantno se javlja u žena. Dijagnoza mikrovaskularne angine u osobe s tipičnim bolovima i znakovima ishemije miokarda verificirane elektrokardiografski ili slikovnim metodama postavlja se tek kada se angiografski isključe fiksna ili dinamička suženja koronarnih arterija. 

Prikaz slučaja

Žena u dobi od 57.g. dolazi na pregled u kardiološku ambulantu zbog bolova s lijeve strane grudnog koša uz osjećaj nedostatka zraka koji se javljaju u posljednjih nekoliko godina pri hodu uzbrdo i u stresnim situacijama te spontano popuštaju nakon 10-ak minuta. Boluje od arterijske hipertenzije i hiperlipidemije. Obiteljska anamneza pozitivna je na kardiovaskularne bolesti. Od lijekova uzima ramipril/amlodipin 5/5 mg. Fizikalni nalaz ne pokazuje osobitosti, a krvni tlak je dobro reguliran. Učinjena je neinvazivna kardiološka obrada. Elektrokardiografski nalaz u mirovanju je uredan (slika 1), a test opterećenja na biciklu pokazuje znakove smanjene srčane rezerve (slika 2 i 3). Ehokardiografski nalaz ukazuje na urednu sistoličku funkciju uz dijastoličku disfunkciju prvog stupnja. Bolesnica je upućena na invazivnu kardiološku obradu – koronarografiju, koja pokazuje uredan nalaz bez nepravilnosti lumena, uz fenomen „sporog protoka“. Uz dotadašnju terapiju dodan je statin, acetilsalicina kiselina i beta-blokator. Na kontrolnom pregledu nakon 3 mjeseca, bolesnica navodi puno bolju toleranciju napora uz rijetke epizode anginozne boli.

Rasprava

Mikrovaskularna angina

Endotelna disfunkcija u osoba s normalnim koronarografskim nalazom, rani je pokazatelj razvoja aterosklerotskih promjena. U oko 30% žena s mikrovaskularnom anginom tijekom desetogodišnjeg praćenja razvijaju se opstruktivne koronarne lezije.

Patofiziološki mehanizmi u podlozi mikrovaskularne angine vjerojatno su heterogeni i višestruki. Oslabljen odgovor koronarnih arterija nakon primjene direktnih vazodilatatora upućuje na povećanu vazokonstrikciju kao primarni uzrok bolesti, te objašnjava ograničeni fiziološki vazodilatacijski utjecaj tjelesne aktivnosti na koronarne arterije u ovakvih bolesnika i pojavu anginoznih bolova u naporu. Čak jedna trećina žena ima perzistirajuće tegobe koje smanjuju kvalitetu života, limitiraju svakodnevne aktivnosti i zahtijevaju češće hospitalizacije. Anginozni bolovi u njih slabo reagiraju na konvencionalnu anti-ishemijsku terapiju te su takve bolesnice često podvrgnute bespotrebnim opetovanim invazivnim pretragama.

 

Mikrovaskularna disfunkcija zahvaća male intramiokardijalne arterije i posljedica je poremećaja endotelne funkcije i autonomnog simpatičkog živčanog sustava. Abnormalna reaktivnost koronarnih arterija javlja se u područjima vulnerabilnog aterosklerotskog plaka. Koronarne arterije u žena manjeg su kalibra i oskudnija je mreža kolateralne cirkulacije te su zbog toga neopstruktivne lezije klinički značajnije nego u muškaraca. Veza između mikrovaskularne disfunkcije i ateroskleroze velikih epikardijalnih koronarnih arterija nije u potpunosti jasna, ali smatra se da se radi o jednom procesu kod kojeg je reakcija na intimalnu ozljedu različita ovisno o spolu.

Mikrovaskularna cirkulacija nije dostupna direktnoj vizualizaciji in vivo, jer su arteriole premalog kalibra da bi se prikazale angiografski. Druge su metode za procjenu koronarne mikrocirkulacije prezahtjevne u svakodnevnoj praksi. Patohistološki se mogu dokazati fibromuskularna hiperplazija, hipertrofija medije, miointimalna proliferacija i degeneracija endotela, kao i razasuta područja fibroze. Zahvaćene arteriole raspoređene su difuzno po miokardu i zbog toga se ishemija miokarda teško dokazuje slikovnim metodama.

Patofiziološkom podlogom mikrovaskularne disfunkcije smatra se oštećenje endotelom posredovane vazodilatacije zbog smanjenog oslobađanja dušičnog oksida. Primarno oštećenje stanica glatkog mišićja u stijenci arterije također je važan uzročni čimbenik. Hiperventilacija i psihički stres u ovih bolesnika izazivaju anginozne tegobe, pri čemu je zamjećeno povećanje intravaskularne koncentracije noradrenalina i usporavanje koronarnog protoka bez evidentnog suženja arterija.

U bolesnica sa sindromom X u kojih je koronarografski verificiran "fenomen sporog protoka", perfuzijska scintigrafija miokarda pokazala je prolaznu hipoperfuziju miokarda u opskrbnom području zahvaćenih arterija. Nakon intrakoronarne primjene snažnog arteriolarnog vazodilatatora protok se normalizira u gotovo svih bolesnika, te se smatra da bi koronarni spazam mogao biti jedan od uzroka ovog fenomena.

Dugo se vremena smatralo da je prognoza mikrovaskularne angine benigna, no nedavna istraživanja nisu u suglasnosti s takvim razmišljanjem. Endotelna disfunkcija u osoba s normalnim koronarografskim nalazom, rani je pokazatelj razvoja aterosklerotskih promjena. U oko 30% žena s mikrovaskularnom anginom tijekom desetogodišnjeg praćenja razvijaju se opstruktivne koronarne lezije.

Čimbenici rizika

U menopauzi se povećava razina LDL kolesterola, a smanjuje razina HDL kolesterola. Sindrom policističnih jajnika često je udružen s nekoliko tradicionalnih čimbenika rizika, kao što su debljina, inzulinska rezistencija ili šećerna bolest tipa 2, te je u žena s ovim sindromom u postmenopauzi povišena učestalost aterosklerotskih promjena koronarnih arterija kao i neželjenih kardiovaskularnih događaja.

Tradicionalne ljestvice za procjenu kardiovaskularog rizika kao što je „Framingham risk score“ podcjenjuju rizik u žena. Prema navedenoj ljestvici, više od 90% žena svrstava se u kategoriju niskog rizika. Istraživanje provedeno u SAD-u pokazalo je da prema nalazu MSCT koronarografije, oko trećine takvih žena ima povišen kalcij „score“ i tijekom perioda praćenja od preko 3 godine izložene su povišenom riziku od koronarne bolesti, te je u njih opravdana intenzivnija farmakološka kontrola kardiovaskularnih čimbenika rizika.

Čini se da noviji čimbenici bolje stratificiraju kardiovaskularni rizik u žena. Više vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP) nego u muškaraca prate se već od puberteta, što se odražava u mnogostruko većoj učestalosti autoimunih bolesti tijekom života. Budući da se relativni rizik od kardiovaskularnih događaja povećava usporedno s vrijednostima CRP-a u žena, čini se da je kronična upala jedan od mehanizama koji uvjetuju spolnu razliku u patofiziologiji IBS-a.

Povećanje broja čimbenika rizika nakon menopauze smatra se posljedicom hormonalno uvjetovanih metaboličkih poremećaja. U menopauzi se povećava razina LDL kolesterola, a smanjuje razina HDL kolesterola. Sindrom policističnih jajnika često je udružen s nekoliko tradicionalnih čimbenika rizika, kao što su debljina, inzulinska rezistencija ili šećerna bolest tipa 2, te je u žena s ovim sindromom u postmenopauzi povišena učestalost aterosklerotskih promjena koronarnih arterija kao i neželjenih kardiovaskularnih događaja. 

Simptomatologija ishemijske bolesti srca u žena

Atipična subjektivna prezentacija koronarne bolesti u žena česta je zapreka ispravnoj dijagnostici. U muškaraca je anginozna bol najčešća u naporu, dok se u žena često javlja u mirovanju, noću i u razdobljima povećanog psihičkog stresa. U akutnom infarktu miokarda bol je češće praćena vegetativnom simptomatologijom, te umorom i dispnejom. 

Dijagnoza ishemijske bolesti srca u žena

Ergometrijsko testiranje osnovna je dijagnostička pretraga kod sumnje na IBS, no u žena ima manju osjetljivost i specifičnost nego u muškaraca. Koronarografija pomoću „multi-slice“ kompjuterizirane tomografije ima jednaku specifičnost i osjetljivost za stenozirajuće koronarne lezije u oba spola, a perfuzijska scintigrafija miokarda (SPECT) i stres ehokardiografija imaju podjednaku prognostičku vrijednost. SPECT nije metoda izbora u procjeni endotelne i mikrovaskularne disfunkcije koje su čest uzrok anginoznih smetnji u žena. U takvim slučajevima stres magnetska rezonancija (MR) srca superiorna je u dokazivanju subendokardijalne ishemije u osoba s normalnim koronarografskim nalazom. 

Terapija

Iako se dugo smatralo da su antagonisti kalcijskih kanala terapija izbora u mikrovaskularnoj angini, pokazalo se da ne utječu povoljno na smanjenu koronarnu rezervu. Blokatori beta adrenergičkih receptora vrlo su djelotvorni u redukciji anginoznih smetnji. Na endotelnu disfunkciju povoljan utjecaj imaju statini i ACE inhibitori jer smanjuju oksidativni stres koji se smatra uzrokom ove disfunkcije, a klinički se uočava poboljšanje tolarancije napora kao i redukcija subjektivnih smetnji. Nitrati se nisu pokazali efikasnima u poboljšanju tolerancije napora. Triciklički antidepresivi ublažuju anginozne simptome vjerojatno zbog utjecaja na visceralnu bol, te antikolinergičnog i alfa- adrenergičkog antagonističkog djelovanja.

Zaključak

Mikrovaskularna angina jedna je od najčešćih prezentacija ishemijske bolesti srca u žena, a suprotno uvriježenom mišljenju, prognoza bolesti nije benigna. Endotelna disfunkcija vjerojatno je posljedica upalnih procesa i posljedičnog remodeliranja stijenke koronarnih arterija, te promjena hormonalnog statusa. Iako još uvijek postoje mnoge nejasnoće u patofiziologiji ove bolesti, pa tako i u načinima liječenja, čini se da važnu ulogu ima agresivan pristup redukciji kardiovaskularnih čimbenika rizika.

Literatura

1. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology.Eur Heart J. 2013;34(38):2949-3003

2. Vaccarino V, Parsons L, Every NR, Barron HV, Krumholz HM. Sex-based differences in early mortality after myocardial infarction. National Registry of Myocardial Infarction 2 Participants.N Engl J Med. 1999;341(4):217-25

3. Donahue RP, Goldberg RJ, Chen Z, Gore JM, Alpert JS. The influence of sex and diabetes mellitus on survival following acute myocardial infarction: a community-wide perspective. J Clin Epidemiol 1992;46:245-52

4. Bairey Merz CN. Women and ischemic heart disease paradox and pathophysiology. JACC Cardiovasc Imaging. 2011;4(1):74-7

5. Bugiardini R, Manfrini O, Pizzi C, Fontana F, Morgagni G. Endothelial function predicts future development of coronary artery disease: a study of women with chest pain and normal coronary angiograms. Circulation. 2004;109(21):2518-23

6. Johnson BD, Shaw LJ, Pepine CJ et al.Persistent chest pain predicts cardiovascular events in women without obstructive coronary artery disease: results from the NIH-NHLBI-sponsored Women's Ischaemia Syndrome Evaluation (WISE) study.Eur Heart J. 2006;27(12):1408-15

7. Hochman JS, McCabe CH, Stone PH et al.Outcome and profile of women and men presenting with acute coronary syndromes: a report from TIMI IIIB. TIMI Investigators. Thrombolysis in Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol. 1997;30(1):141-8

8. Von Mering GO, Arant CB, Wessel TR et al. ; National Heart, Lung, and Blood InstituteCirculation. Abnormal coronary vasomotion as a prognostic indicator of cardiovascular events in women: results from the National Heart, Lung, and Blood Institute-Sponsored Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). 2004;109(6):722-5

9. Sun H, Mohri M, Shimokawa H, Usui M, Urakami L, Takeshita A. Coronary microvascular spasm causes myocardial ischemia in patients with vasospastic angina.J Am Coll Cardiol. 2002;39(5):847-51

10. Igarashi Y, Aizawa Y, Tamura M, Ebe K, Yamaguchi T, Shibata A.Vasoconstrictor effect of endothelin on the canine coronary artery: is a novel endogenous peptide involved in regulating myocardial blood flow and coronary spasm?Am Heart J. 1989;118(4):674-8

11. Zouridakis EG, Cox ID, Garcia-Moll X, Brown S, Nihoyannopoulos P, Kaski JC. Negative stress echocardiographic responses in normotensive and hypertensive patients with angina pectoris, positive exercise stress testing, and normal coronary arteriograms. Heart. 2000;83(2):141-6

12. Chauhan A, Mullins PA, Taylor G, Petch MC, Schofield PM. Both endothelium-dependent and endothelium-independent function is impaired in patients with angina pectoris and normal coronary angiograms.Eur Heart J. 1997;18(1):60-8

13. Chen JW, Hsu NW, Wu TC, Lin SJ, Chang MS. Long-term angiotensin-converting enzyme inhibition reduces plasma asymmetric dimethylarginine and improves endothelial nitric oxide bioavailability and coronary microvascular function in patients with syndrome X. Am J Cardiol.2002;90(9):974-82

14. Chauhan A, Mullins PA, Taylor G, Petch MC, Schofield PM. Effect of hyperventilation and mental stress on coronary blood flow in syndrome X. Br Heart J. 1993;69(6):516-24

15. Bortone AS, Hess OM, Eberli FR, Nonogi H, Marolf AP, Grimm J, Krayenbuehl HP. Abnormal coronary vasomotion during exercise in patients with normal coronary arteries and reduced coronary flow reserve.Circulation. 1989;79(3):516-27

16. Kaufmann PA, Camici PG. Myocardial blood flow measurement by PET: technical aspects and clinical applications. J Nucl Med. 2005;46(1):75-88

17. Fragasso G, Chierchia SL, Arioli F et al.. Coronary slow-flow causing transient myocardial hypoperfusion in patients with cardiac syndrome X: long-term clinical and functional prognosis. Int J Cardiol. 2009;137(2):137-44

18. von Mering GO, Arant CB, Wessel TR et al. ; Abnormal coronary vasomotion as a prognostic indicator of cardiovascular events in women: results from the National Heart, Lung, and Blood Institute-Sponsored Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Circulation. 2004;109(6):722-5

19. Suwaidi JA, Hamasaki S, Higano ST, Nishimura RA, Holmes DR Jr, Lerman A. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction. Circulation. 2000;101(9):948-54

20. Mosseri M,YaromR,Gotsman MS,Hasin Y. Histologic evidence for small-vessel coronary artery disease in patients with angina pectoris and patent large coronary arteries. Circulation. 1986; 74: 964-72.

21. Michos ED, Nasir K, Braunstein JB, Rumberger JA, Budoff MJ, Post WS, Blumenthal RS. Framingham risk equation underestimates subclinical atherosclerosis risk in asymptomatic women.Atherosclerosis. 2006;184(1):201-6

22. Lakoski SG, Greenland P, Wong ND, Schreiner PJ, Herrington DM, Kronmal RA, Liu K, Blumenthal RS. Coronary artery calcium scores and risk for cardiovascular events in women classified as "low risk" based on Framingham risk score: the multi-ethnic study of atherosclerosis (MESA). Arch Intern Med. 2007;167(22):2437-42

23. Wong ND, Pio J, Valencia R, Thakal G. Distribution of C-reactive protein and its relation to risk factors and coronary heart disease risk estimation in the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III. Prev Cardiol. 2001;4(3):109-114

24. Bessant R, Hingorani A, Patel L, MacGregor A, Isenberg DA, Rahman A. Risk of coronary heart disease and stroke in a large British cohort of patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford). 2004;43(7):924-9

25. Matthews KA, Meilahn E, Kuller LH, Kelsey SF, Caggiula AW, Wing RR. Menopause and risk factors for coronary heart disease. N Engl J Med 1989;321:641-646

26. Shaw LJ, Bairey Merz CN, Azziz R et al.Postmenopausal women with a history of irregular menses and elevated androgen measurements at high risk for worsening cardiovascular event-free survival: results from the National Institutes of Health--National Heart, Lung, and Blood Institute sponsored Women's Ischemia Syndrome Evaluation. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(4):1276-84

27. Kwok Y, Kim C, Grady D, Segal M, Redberg R. Meta-analysis of exercise testing to detect coronary artery disease in women. Am J Cardiol. 1999;83(5):660-6

28. Pundziute G, Schuijf JD, Jukema JW et al. Gender influence on the diagnostic accuracy of 64-slice multislice computed tomography coronary angiography for detection of obstructive coronary artery disease. Heart. 2008;94(1):48-52

29. Metz LD, Beattie M, Hom R, Redberg RF, Grady D, Fleischmann KE. The prognostic value of normal exercise myocardial perfusion imaging and exercise echocardiography: a meta-analysis.J Am Coll Cardiol. 2007;16;49(2):227-37

30. Panting JR, Gatehouse PD, Yang GZ, Grothues F, Firmin DN, Collins P, Pennell DJ. Abnormal subendocardial perfusion in cardiac syndrome X detected by cardiovascular magnetic resonance imaging. N Engl J Med. 2002;346(25):1948-53

31. Sütsch G, Oechslin E, Mayer I, Hess OM. Effect of diltiazem on coronary flow reserve in patients with microvascular angina. Int J Cardiol. 1995;52(2):135-43

32. Lanza GA, Colonna G, Pasceri V, Maseri A. Atenolol versus amlodipine versus isosorbide-5-mononitrate on anginal symptoms in syndrome X. Am J Cardiol. 1999;84(7):854-6, A8

33. Pizzi C, Manfrini O, Fontana F, Bugiardini R. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase in cardiac Syndrome X: role of superoxide dismutase activity. Circulation. 2004;109(1):53-8

34. Kayikcioglu M, Payzin S, Yavuzgil O, Kultursay H, Can LH, Soydan I. Benefits of statin treatment in cardiac syndrome-X1. Eur Heart J. 2003;24(22):1999-2005

35. Chen JW, Hsu NW, Wu TC, Lin SJ, Chang MS. Long-term angiotensin-converting enzyme inhibition reduces plasma asymmetric dimethylarginine and improves endothelial nitric oxide bioavailability and coronary microvascular function in patients with syndrome X. Am J Cardiol. 2002;90(9):974-82

36. Fragasso G, Chierchia SL, Arioli F et al. Coronary slow-flow causing transient myocardial hypoperfusion in patients with cardiac syndrome X: long-term clinical and functional prognosis. Int J Cardiol. 2009;137(2):137-44.