Karcinom prostate je hormonski ovisan tumor, a njegov rast i razvoj ovise o razini androgena u organizmu. Zbog toga se hormonsko liječenje karcinoma prostate zasniva na sprječavanju stvaranja androgena ili na blokiranju njihove aktivnosti. Inače, 90 - 95 % androgena nastaje u testisima, a 5 - 10 % androgena nastaje u nadbubrežnim žlijezdama.

Vrste hormonske terapije

Osnovne vrste hormonske terapije su kirurška kastracija (bilateralna orhidektomija) i kemijska (medikamentozna) kastracija. U kemijsku kastraciju ubrajamo primjenu LHRH agonista, LHRH antagonista, antiandrogena, estrogena, te inhibitore sinteze androgena.

LHRH agonisti

Najznačajnije nuspojave su smanjenje libida, erektilna disfunkcija, valovi vrućine, zatajenje srca, smanjenje gustoće kostiju, bolovi u kostima, zglobovima i mišićima te ginekomastija.

LHRH (Luteinizing hormone-releasing hormone) agonisti (goserelin, leuprorelin, triptorelin, buserelin) smanjuju stvaranje androgena stimulacijom aktivnosti GnRH u hipofizi. Za vrijeme prvih 7 - 10 dana dolazi do porasta vrijednosti testosterona, a u roku od 2 - 4 tjedna njegova vrijednost pada na hipogonadalnu razinu. Tijekom prvih 7 - 10 dana dolazi do tumorskog rasplamsavanja (tumor flare) koje se očituje crvenilom kože te pojačanim bolovima u kostima. Za prevenciju tumorskoga rasplamsavanja koriste se antiandrogeni tjedan dana prije primjene LHRH agonista te kroz 2 - 3 tjedna po uvođenju LHRH agonista. Najznačajnije nuspojave su smanjenje libida, erektilna disfunkcija, valovi vrućine, zatajenje srca, smanjenje gustoće kostiju, bolovi u kostima, zglobovima i mišićima te ginekomastija. 

LHRH antagonisti

LHRH antagonisti (cetroreliks, abareliks, degareliks) kompetitivno se vežu za LHRH receptore u hipofizi. Dovode do naglog pada razine testosterona u serumu. Ne uzrokuju tumorsko rasplamsavanje te imaju manje nuspojava od LHRH agonista (valovi vrućine). S obzirom na ograničene kliničke studije te mjesečnu primjenu (LHRH agonisti se primjenjuju svakih 3 do 6 mjeseci) koriste se samo kod liječenja metastatske bolesti prostate. 

Antiandrogeni

Antiandrogeni blokiraju aktivnost androgena blokadom androgenih receptora (AR). Razlikujemo steroidne i nesteroidne (prave) antiandrogene. 

Steroidni antiandrogeni

Steroidni antiandrogeni imaju progesteronska svojstva te dovode do promjene sekundarnih spolnih karakteristika. Rjeđe se koriste u odnosu na nesteroidne antiandrogene. Najznačajniji steroidni antiandrogeni: ciproteron acetat, megestrol acetat i medroksiprogesteron acetat. 

Nesteroidni antiandrogeni

Nesteroidni antiandrogeni nemaju progesteronska svojstva. Najznačajniji nesteroidni antiandrogeni su bikalutamid, flutamid, nilutamid, enzalutamid (MDV 3100). Enzalutamid je noviji antiandrogen, jače se veže za AR te inhibira prijenos signala u stanicu. Najznačajnije nuspojave su: bolna ginekomastija, valovi vrućine te kod primjene enzalutamida umor, glavobolja i pojava epi napada. 

Estrogeni

Najznačajniji estrogen je DES (dietilstilbestrol). Estrogeni dovode do: smanjenja sekrecije LHRH mehanizmom povratne sprege, inaktivacije androgena, te citotoksičnosti. Estrogeni imaju visoku kardiotoksičnost i tromboembolijske komplikacije te se koriste prvenstveno kao sekundarna hormonska terapija metastatske bolesti prostate. 

Inhibitori sinteze androgena

Kao i estrogeni koristi se prvenstveno kao sekundarna hormonska terapija metastatske bolesti prostate.

U inhibitore sinteze androgena ubrajamo ketokonazol i abirateron acetat. Ketokonazol inhibira parakrinu sintezu androgena inhibirajući enzim CYP17A1 (17α-hidroksilaza/17,20-liaza/17,20-dezmolaza). Kao i estrogeni koristi se prvenstveno kao sekundarna hormonska terapija metastatske bolesti prostate. Abirateron acetat inhibira CYP17A1 inhibicijom njegove dvije podjedinice: 17 α-hidroksilazu i C 17,20-liazu. Na taj način dovodi do smanjenja nastanka androgena DHEA (dehidroepiandrosteron) i androstendiona te posljedično do smanjenja razine testosterona u serumu. Abirateron acetat dovodi do smanjenja stvaranja androgena u testisima, nadbubrežnoj žlijezdi te u tumorskim stanicama (autokrina sinteza). Najznačajnije nuspojave su kardijalne (edemi, hipertenzija), hipokalemija, porast bilirubina i transaminaza. Kardijalne nuspojave abiraterona nastaju kao posljedica pojačanog stvaranja mineralokortikoida (prvenstveno aldosteron) te se uz njega uvijek primjenjuje prednizon kako bi se inhibiralo lučenje ACTH.

Kada primijeniti hormonsku terapiju u liječenju raka prostate?

Kod klinički lokalizirane bolesti HT se primjenjuje kod bolesnika s umjerenim (kroz 6 mjeseci), visokim ili vrlo visokim rizikom povrata bolesti (kroz 2 - 3 godine).

Indikacije za primjenu hormonske terapije (HT) su klinički lokalizirana bolest ili metastatska bolest prostate. Kod klinički lokalizirane bolesti HT se primjenjuje kod bolesnika s umjerenim (kroz 6 mjeseci), visokim ili vrlo visokim rizikom povrata bolesti (kroz 2 - 3 godine). HT se može primjenjivati s (LHRH agonisti) ili bez zračenja (bikalutamid). Ne preporučuje se primjena HT prije ili nakon prostaktektomije (osim kod zahvaćenih limfnih čvorova). Kod metastatske bolesti primjenjuje se kirurška kastracija (obostrana orhidektomija) ili medikamentozna kastracija (LHRH agonisti ili antiandrogeni). Kirurška kastracija najbrže dovodi do pojave kastracijske razine testosterona, u roku od 12 sati. Kirurška ili medikamentozna kastracija su jednakovrijedne. Kompletna androgena blokada (kirurška ili medikamentozna kastracija + antiandrogen) nije se pokazala uspješnijom od same kastracije. Ne preporučuje se primjena trostruke blokade androgena (inhibitori 5-α-reduktaze finasterid ili dutasterid uz kompletnu androgenu blokadu). Tijekom bilo koje hormonske terapije potrebno je postići kastracijsku razinu testosterona u serumu (< 20 ng/dL ili 0,7 nmol/L).

Kastracijski rezistentan karcinom prostate (KRKP) označava pojavu progresije metastatske bolesti prostate uz primjenu HT te nalaz kastracijske razine testosterona u serumu. Nepoznate je etiologije, a najznačajniji čimbenici su: deregulacija apoptoze (mutacije gena bcl-2 i p53), mutacije androgenih receptora (prekomjerna ekspresija receptora) te parakrina i autokrina sekrecija androgena. U liječenju KRKP-a do sada su se primjenjivali antiandrogeni, povlačenje antiandrogena, ketokonazol te estrogeni, ali nijedan pristup nije dovodio do produžavanja preživljenja. Danas se primjenjuju dva nova lijeka koja dovode do produžavanja preživljenja: abirateron acetat i enzalutamid (MVD 3100). Abirateron acetat je indiciran za liječenje KRKP-a prije ili nakon primjene docetaksela (prva linija liječenja KRKP-a), a enzalutamid za liječenje KRKP-a nakon primjene docetaksela. Nedavno su objavljeni rezultati studije (PREVAIL) na osnovu koje bi i enzalutamid mogao dobiti indikaciju za liječenje KRKP-a prije primjene docetaksela. 

Literatura

1. Hrvatski zavod za javno zdravstvo; Registar za rak. Bilten br.36. Zagreb 2013
2. Jajac Bručić i sur. Hormonska terapija raka prostate. Liječnički Vjesnik 2012; godište 134; 94-104
3. Labrie F, Dupont A, Belanger A J Flutamide eliminates the risk of disease flare in prostatic cancer patients treated with a luteinizing hormone-releasing hormone agonist. Urol. 1987 Oct;138(4):804-6
4. Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials.. Lancet. 2000 Apr 29;355(9214):1491-8
5. Samson DJ, Seidenfeld J, Schmitt B Systematic review and meta-analysis of monotherapy compared with combined androgen blockade for patients with advanced prostate carcinoma., Cancer. 2002 Jul 15;95(2):361-76
6. Fizazi K, Scher HI, Molina A, Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2012 Oct;13(10):983-92
7. Logothetis CJ, Basch E, Molina A Effect of abiraterone acetate and prednisone compared with placebo and prednisone on pain control and skeletal-related events in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: exploratory analysis of data from the COU-AA-301 randomised trial.Lancet Oncol. 2012 Dec;13(12):1210-7
8. Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS,  Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy.N Engl J Med. 2013 Jan 10;368(2):138-48
9. Scher HI, Fizazi K, Saad F,Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med. 2012 Sep 27;367(13):1187-9