Uvod

Na prisutnost zloćudne bolesti treba pomisliti pri pojavi primarne duboke venske tromboze ili plućne embolije u bolesnika između 50 i 60 godina, ponavljajuće tromboze i tromboze na više mjesta, pridruženog arterijskog tromboembolizma, tromboembolizma otpornog na terapiju varfarinom i paraneoplastičnog sindroma.

Primarna duboka venska tromboza i plućna embolija mogu biti prva manifestacija neotkrivenog karcinoma (1 – 4).

Najčešća sijela karcinoma povezanih s nastankom tromboembolizma su gušterača, jajnik, jetra i mozak (2, 4, 5).

Malignomi visokog rizika za trombozu su i limfomi, mijelom, karcinom bubrega, želuca i kosti (4).

Bolesnici s karcinomom imaju četiri puta veći rizik od nastanka venskog tromboembolizma (5).

Zloćudne stanice snažno aktiviraju vanjski put zgrušavanja krvi, a rizik za nastanak tromboze povećava i liječenje zloćudne bolesti (4, 6).

Tromboembolizme češće uzrokuju slabije diferencirani i metastatski karcinomi (4, 5).

Bolesnici s uznapredovalim karcinomom imaju dva do tri puta veći rizik za ponavljajuće flebotromboze.

Flebotromboza je drugi vodeći uzrok smrti bolesnika s karcinomom (4).

Apsolutni rizik za nastanak tromboze povezane s karcinomom ovisi o  značajkama bolesnika (starija dob, ženski spol, veći indeks tjelesne mase, više vrijednosti D-dimera, C-reaktivnog proteina, broj leukocita veći od 11x10e9/L, broj trombocita veći od 350x10e9/L, venski tromboembolizam u anamnezi), značajkama tumora (primarno sijelo, diferenciranost i stadij te trajanje bolesti) i o postupcima vezanima uz liječenje (hospitalizacije, kirurški postupci, imobilizacija, kemoterapija, hormonoterapija, agensi za stimulaciju eritropoeze, antiangiogeni agensi, prisutnost centralnog venskog katetera) (4, 6).

Većina karcinoma otkrije se tijekom prve godine od tromboembolijskog incidenta (3, 4).

Na prisutnost zloćudne bolesti treba pomisliti pri pojavi primarne duboke venske tromboze ili plućne embolije u bolesnika između 50 i 60 godina, ponavljajuće tromboze i tromboze na više mjesta, pridruženog arterijskog tromboembolizma, tromboembolizma otpornog na terapiju varfarinom i paraneoplastičnog sindroma (1, 2).

Preporuča se jednostavna/osnovna dijagnostička obrada (temeljita anamneza, klinički pregled, analiza krvi i urina, RTG pluća) u bolesnika sa simptomima i znakovima karcinoma, u kojih će rano otkrivanje bolesti poboljšati ishod liječenja (smanjiti smrtnost od karcinoma).

Nije opravdana rutinska opsežna/proširena radiološka obrada (CT toraksa, abdomena, zdjelice i mamografija) ovih bolesnika u potrazi za malignitetom (1–4, 7, 8).

Prikaz slučaja

Sadašnja bolest: U lipnju 2013. godine, 67-godišnji muškarac na peroralnoj antikoagulantnoj terapiji varfarinom javio se u hitnu službu kliničkog bolničkog centra zbog otoka cijele lijeve noge. Negira traumu, ne žali se na bolove u nogama. Zbog istog razloga pregledan je u dva navrata u hitnoj službi prije nešto više od mjesec dana. Tada je ultrazvučno postavljena sumnja na parcijalnu trombozu vena lijeve potkoljenice, a odustalo se od liječenja zbog zadovoljavajućih vrijednosti parametara koagulacije.

Obiteljska anamneza: neupadljiva.

Dosadašnje bolesti: u mladosti apendektomiran. 2008. zamijenjene mitralna i aortalna valvula mehaničkim zaliscima. Od tada na trajnoj terapiji varfarinom. Kontrolira se kod urologa zbog smetnji mokrenja. 2006. godine učinjena je biopsija prostate, navodno s urednim nalazom.

Funkcije i navike: otežano mokrenje, stolica redovita, no otežano pražnjenje. Nepušač, alkohol ne konzumira.

Lijekovi: ramipril 5 mg 1x dnevno, karvedilol 12,5 mg 2x dnevno, simvastatin 20 mg uvečer, furosemid 40 mg dnevno uz nadoknadu kalija, varfarin 4,5 mg 1x dnevno.

Iz statusa: dobrog općeg stanja, eupnoičan, preuhranjen, RR 110/80 mmHg, kardiopulmonalno kompenziran, čujan klik mehaničkih valvula. Bez edema skrotuma, obje noge tople, palpabilnih pulzacija, Homan negativan. Lijeva noga voluminoznija od desne, oko gležnja mjeri 26 cm, ispod koljena 45 cm. Desna noga oko gležnja mjeri 21 cm, ispod koljena 32 cm.

Iz laboratorijskih nalaza: PV 0,30, INR 2,13, APTV 31,2, kreatinin 224 umol/L, urea 14,7 mmol/L, E 3,88 x10e12/L, Hb 124 g/L, MCV 98,2 fL.

CD dubokih vena lijeve noge: izostanak protoka i intraluminalni hiperehogeni odjek u području vene femoralis communis što odgovara trombozi. Femoralna vena prati se samo do polovine natkoljenice, također bez znakova protoka, s izraženim okolnim edemom u mekim čestima. Parcijalno je trombozirana i poplitealna vena. Potkoljenične vene uslijed edema nisu dostupne analizi.

UZ bubrega orijentacijski: dilatacija kanalnih sustava bubrega obostrano 1. stupnja, bez retencije. Atrofičan lijevi bubreg, desno tek diskretno naznačena nakapnica.

EKG: sinus ritam, 65/min. QRS 164 ms, PQ 150 ms.

UZ srca: blago dilatirana lijeva klijetka, granično očuvane globalne sistoličke funkcije, ejekcijska frakcija procijenjena na 45%. Znatna dilatacija pretklijetki. Mehaničke valvule mobilnih aparata. Nema perikardijalnog izljeva.

RTG srca i pluća: b. o.

Ovoga puta bolesnik je hospitaliziran tijekom pet dana, a liječen je niskomolekularnim heparinom i varfarinom.

Otpušten je kući uz preporuku uzimanja 6 mg varfarina dnevno, do kontrole izabranog liječnika. Ciljni INR u bolesnika s prisutnim mehaničkim zaliscima je između 2,5 i 3,5.

Preporučena je kontrola urologa.

Mjesec dana nakon hospitalizacije zbog flebotromboze, zbog vrijednosti PSA 129 ng/mL i suspektnog nalaza digitorektalno, učinjena je biopsija prostate. Nađe se adenokarcinom, Gleason zbroj 4+3=7, tercijarni 5, u 2/6 cilindara tumorsko tkivo, te se bolesnika uputi na MSCT abdomena i zdjelice. Pretragom se nađe prostata policikličkih kontura, neoštro ograničena uz infiltriranu dorzalnu konturu mokraćnog mjehura više s lijeve strane, uz infiltrirano okolno masno tkivo. Vidljivi konglomerati limfnih čvorova paraaortalno, infrarenalno, interaortokavalno pojedinačno do veličine 3 cm, uz ilijačne krvne žile do 15 mm.

Scintigrafijom kosti nađe se patološko nakupljanje u području spine ilijake superior desno.

U srpnju 2013. godine učini se obostrana subkapsularna orhidektomija, te se nastavi s terapijom bikalutamidom 50 mg dnevno, uz pad vrijednosti PSA na 1,9 ng/mL.

Zbog porasta vrijednosti PSA na 4,53 ng/mL, odnosno 12 ng/mL krajem 2014. godine, obustavi se liječenje bikalutamidom te se ponovi MSCT abdomena i zdjelice koji nađe blagu regresiju konglomerata limfnih čvorova retroperitonealno, uz nepromijenjeni nalaz na prostati.

Od veljače do srpnja 2015. provedeno je šest ciklusa kemoterapije docetakselom 175 mg, nakon čega se bilježi pad vrijednosti PSA na 0,77 ng/mL i kastracijska vrijednost testosterona od 0,39 nmol.

RTG kralježnice pokaže difuzne degenerativne promjene i sekundarne promjene na kralješcima, dominantno L3-L5. 

Rasprava

Iako prostata nije među najčešćim sijelima karcinoma povezanih s nastankom flebotromboze, nije neočekivano da je metastatska zloćudna bolest dovela do nastanka ponavljajuće tromboze u dostatno koaguliranog bolesnika (4 – 6).

Naime, u bolesnika s karcinomom smanjena je učinkovitost varfarina, a tromboembolijski incidenti češće se ponavljaju, usprkos postignutim ciljnim vrijednostima INR-a (2, 4, 6).

Samo mjesec dana nakon pojave flebotromboze, u bolesnika je dijagnosticiran umjereno diferencirani (Gleason zbroj 7), prošireni karcinom prostate.

Većina karcinoma dijagnosticira se upravo u prvih nekoliko mjeseci do godinu dana od tromboembolijskog incidenta, vjerojatno zato što se takvi incidenti povezuju s agresivnijim i uznapredovalim karcinomima u kojih se ubrzo započinje s liječenjem (1, 2, 4).

Rizik od smrti zbog tromboze povezane s karcinomom najveći je u prvoj godini od postavljanja dijagnoze (6). Važan čimbenik koji tomu pridonosi jest liječenje same zloćudne bolesti, kao u ovog bolesnika, androgenom blokadom i kemoterapijom.

U ovog bolesnika indicirana je trajna antikoagulantna terapija varfarinom primarno zbog prisutnosti mehaničkih zalistaka, no dugoročno uzimanje varfarina može spriječiti i pojavu novih tromboembolijskih incidenata povezanih s karcinomom (4, 6).

U svakog bolesnika valja odvagnuti korist od uzimanja antikoagulansa i rizik od krvarenja, uzimajući u obzir suradljivost bolesnika (uzimanje lijeka prema shemi, redovito kontroliranje parametara koagulacije, interakcije lijeka s hranom), značajke njegove bolesti i ostali zdravstveni status.

U bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom povećan je rizik od krvarenja (6). U ovog bolesnika procijenjena glomerularna filtracija uz vrijednost serumskog kreatinina 224 umol/L iznosi 27 ml/min/1,73m²(4. stadij bubrežne bolesti).

Ukoliko je moguće, antikoagulantno liječenje treba provoditi u ambulantnim uvjetima. Odluka o trajanju antikoagulantne terapije ovisi o omjeru koristi i rizika za svakog bolesnika zasebno, ali uporaba niskomolekularnog heparina preporuča se barem prvih tri do šest mjeseci. Ciljni INR u ovih bolesnika je 2,0 – 3,0 (6).

Agresivno liječenje karcinoma prostate značajno je smanjilo kvalitetu života bolesnika i ukućana. Bolesniku je sada potrebna pomoć supruge u aktivnostima svakodnevnog života i uzimanju terapije. Uzima petnaestak tableta dnevno.

U trenutku dijagnosticiranja bolesti, očekivano trajanje života ovog bolesnika bilo je kraće od 10 godina (9). Svaki od načina liječenja izazvao je očekivane neželjene učinke (10).

Nakon orhidektomije, u bolesnika se javila inkontinencija urina, te je opskrbljen ulošcima.

Tijekom liječenja bikalutamidom, žalio se na valove vrućine, bio je razdražljiv, sniženog raspoloženja i smanjene koncentracije.

Nakon početka liječenja docetakselom, imao je profuzne proljeve i mučninu, zbog kojih je uzimao metoklopramid i loperamid, žalio se na neobičan okus u ustima, izgubio je apetit, pojavile su se promjene na noktima ruku koje su postajale sve izraženije te su nokti otpali. Imao je edeme oko gležnjeva i osjećaj utrnjenosti u nogama. Sve nuspojave lijekova prijavljene su Agenciji za lijekove i medicinske proizvode.

Zbog periferne neuropatije uzrokovane docetakselom, propisane su tablete koje sadrže vitamine B1, B6 i B12.

Zbog glikemija do 15 mmol/L, vjerojatno zbog uzimanja prednizona, uveden je metformin i bolesnik je opskrbljen priborom za samomjerenje glukoze u krvi.

Nakon petog i šestog ciklusa kemoterapije bolesnik je bio hospitaliziran u slici febrilne neutropenije, s vrijednostima leukocita 1.0, odnosno 1.15x10e9/L, febrilitetom do 38.5 °C i vrijednostima C-reaktivnog proteina 146,6, odnosno 32,0. Liječen je antibioticima i filgrastimom.

Sada se žali na bolove u donjem dijelu leđa, koje djelomično ublažava paracetamolom. Nerado izlazi iz kuće jer “nije stabilan na nogama”, osjeća kao da noge nisu njegove. 

Zaključak

Skrb o bolesniku u ovom stadiju je palijativna.

Uključuje prevenciju pada (degenerativne promjene vratne kralježnice, sekundarizmi u kralješcima, periferna neuropatija zbog docetaksela), očuvanje zdravlja kostiju (kastracija, hormonoterapija, prednizon), bubrega i srca, sprječavanje novih tromboembolijskih incidenata, zbrinjavanje boli i drugih simptoma, pravovremeno prepoznavanje hitnih stanja (poput febrilne neutropenije), pružanje psihološke podrške bolesniku i ključnom članu obitelji.

Cilj je smanjenje komplikacija zbog osnovne bolesti i neželjenih učinaka liječenja uz zaštitu od nepotrebnih dijagnostičkih i terapijskih postupaka.

Skrb o onkološkom bolesniku u najširem smislu podrazumijeva postizanje najboljeg ishoda uz očuvanje kvalitete života bolesnika i članova obitelji.

Literatura

1. Naschitz JE, Yeshurun D, Eldar S, Lev LM. Diagnosis of cancer-associated vascular disorders. Cancer 1996;77:1759–67.

2. Sørensen HT, Mellemkjaer L, Steffensen FH, Olsen JH, Nielsen GL. The risk of a diagnosis of cancer after primary deep venous thrombosis or pulmonary embolism. N Engl J Med. 1998;338:1169–73.

3. Carrier M, Lazo-Langner A, Shivakumar S i sur. Screening for occult cancer in unprovoked venous thromboembolism. N Engl J Med 2015;373:697–704.

4. Timp FJ. Braekkan SK, Versteeg HH, Cannegieter SC. Epidemiology of cancer-associated venous thrombosis. Blood 2013;122:1712–23.

5. Hisada Y, Geddings JE, Ay C, Mackman N. Venous thrombosis and cancer: from mouse models to clinical trials. J Thromb Haemost 2015;13:1372–82.

6. Elyamany G, Alzahrani AM, Bukhary E. Cancer- associated thrombosis: an overview. Clin Med Insights Oncol 2014;8:129–37.

7. Bagcchi S. Routine screening with CT not justified for occult cancer. Lancet Oncol 2015;16:e381.

8. Hildyard C, Palmer J, Alhulail S, Zumbadze G, Keeling D. Is there a benefit in computed tomography screening for cancer in patients with unprovoked proximal deep venous thrombosis? A cohort study in the Oxford University Hospitals NHS Trust. Br J Haematol 2015. doi: 10.1111/bjh.13547.

9. Rodin U. Prirodno kretanje u Hrvatskoj u 2013. godini. Hrvatski zavod za javno zdravstvo. Zagreb, 2014, str. 6.

10. Sažeci opisa svojstava lijekova Bilumid, Docetaksel Pliva, prednizon.