Uvod

Alimentarni mukozitis može biti ozbiljna posljedica onkološke terapije.
Ovaj jedinstveni termin uvažava sličnosti u sluznici cijele probavne cijevi, dopuštajući regionalne različitosti, koje zahtijevaju danas dodatnu podjelu na oralni i gastrointestinalni oblik, s obzirom na patofiziološki mehanizam i kliničke osobine (1).

Može zahvatiti cijeli probavni trakt izazivajući bol i ulceracije u ustima, nadimanje, povraćanje, proljev i zatvor (2,3,4). U neutropeničnih bolesnika oboljelih od karcinoma, mukozitis predstavlja klinički značajan faktor rizika za pojavu sepse (5). Sam mukozitis, kao nuspojavaliječenja kemo i /ili radioterapijom, uobičava se gradirati prema skali NCI-CTCAE v.3 ( Nacionalni institut za rak Sjedinjenih Američkih Država- Zajednički terminološki kriteriji nuspojava liječenja) (6).

Etiopatogeneza

Tri različita procesa karakteriziraju mukozitis: promijenjena proliferacija epitelnih matičnih stanica, inflamacija i infekcija.

Mukoza se nalazi u stanju neprestalne izmjene. Površinske stanice se odbacuju i zamjenjuju proliferirajućim matičnim stanicama iz bazalnih slojeva. Ovisno o intenzitetu onkološke terapije, epitelne stanice na površini se ne zamjenjuju u dovoljnoj količini stanicama iz bazalih slojeva, a što rezultira u stanjenju i ulceraciji površina sluznica (7). Novija zapažanja o ulozi neepitelnih stanica, te ekstracelularnog matriksa u submukozi, upućuju na to da mehanizmi oštećenja nastali u mukozitisu nisu tako jednostavni (8). Javlja se k tome i upalna reakcija, otok tkiva te hipovaskularizacija. Različiti mikroorganizmi: bakterije (gram-pozitivne, gram- negativne i anaerobne), različiti virusi i gljivice, mogu komplicirati mukozitis infekcijom. Ovim nastupa pojačanje upalnog odgovora, a čime se daljnje pospješuje nastanak vrijedova, te pojačanje boli. Za zaključiti je da tri različita procesa karakteriziraju mukozitis: promijenjena proliferacija epitelnih matičnih stanica, inflamacija i infekcija.

Slika 1. Međusobni odnos kliničkih znakova i simptoma kod gastrointestinalnog mukozitisa

Znaci i simptomi prezentacije mukozitisa

Bolesnici s alimentarnim mukozitisom u području glave i vrata često se tuže na izrazitu bol, neugodu i često imaju potrebu primati narkotične analgetike

Nuspojave tipa mukozitisa možemo podijeliti na one koje se utvrđuju kliničkim pregledom i one koje utvrđujemo prisustvom određenih simptoma. Kliničkim pregledom utvrđujemo promjene na sluznici, koje predstavljaju nuspojave, od eritema (gradus 1), ulceracija ili pseudomembrana (gradus 2), konfluentnih ulceracija ili pseudomembrana (gradus 3), do nekroze tkiva sa po život opasnim posljedicama (gradus 4) (9). Pregledom se uobičava inspicirati oralna sluznica!

Prema prisustvu određenih simptoma nuspojave tipa mukozitisa možemo podijeliti u tegobe od strane gornjeg aerodigestivnog trakta, te tegobe od strane donjeg gastrointestinalnog trakta. Bolesnici s alimentarnim mukozitisom u području glave i vrata često se tuže na izrazitu bol, neugodu i često imaju potrebu primati narkotične analgetike (10). Pa ipak prisutnost isključivo orofacijalne boli, koja se javlja tijekom onkološke terapije, ne može se okarakterizirati kao mukozitis.
Prema intenzitetu tegoba nuspojave možemo podijeliti u 4 stupnja:
1. stupanj označava minimalne simptome,
2. stupanj označava prisustvo simptoma ali takvih koji ne ometaju svakodnevni život. 3. stupanj predstavlja prisustvo simptoma koji značajno ometaju svakodnevni život (nemogućnost oralnog uzimanja hrane ili tekućine, odnosno prisustvo respiratornih tegoba koji ometaju svakodnevni život, a od simptoma donjeg gastrointestinalnog trakta to je prisustvo inkontinencije stolice).
4. stupanj predstavlja prisustvo po život opasnih nuspojava.
5. stupanj nuspojava označava nastup smrti (9).

Slika 2. Infekcije mukoze

Terapija

Ranitidin ili omeprazol se preporuča u prevenciji epigastrične boli nakon primjene citostatika- 5-FU-a, ciklofosfamida ili metotreksata. Kada oralni mukozitis izaziva bolove savjetuje se u terapiji primjena morfinskih pripravaka.

Osim starijih, već odavnije primjenjivanih metoda, kao što su edukacija bolesnika i oralna higijena, danas nam stoje na raspolaganju i usmjerenija sredstva. Primjenom zaštitnih blokova te tri-dimenzionalnom radioterapijom smanjujemo oštećenje okolnih tkiva, pa tako i sluznice.
Benzidamin se preporuča za prevenciju radioterapijom izazvanog mukozitisa, kod zračenja područja glave i vrata.
Kod bolesnika koji primaju kemoterapiju u bolusu 5-FU-om i etadreksat-om, kao i visoko doziranim melfalanom, 30 minuta prije kemoterapije savjetuje se primjena oralne krioterapije ( mrzli štapići).
Moguća je prolazna intolerancija na laktozu tijekom primjene onkološke terapije, a što znači da s mlijekom i mliječnim proizvodima valja biti oprezan.
Intravenozni amifostin se preporuča u prevenciji proktitisa nastalog radioterapijom rektuma, te prevenciji ezofagitisa koji može nastati kao posljedica konkomitantne kemoradioterapije bolesnika oboljelih od ne-mikrocelularnog karcinoma pluća.
U cilju smanjenja učestalosti i težine posljedica radijacijskog oštećenja crijeva, nastalog kao posljedica eksterne radioterapije na područje zdjelice, preporuča se sulfasalazin 2x500mg (1). Sukralfatne klizme u terapiji rektalnog krvarenja kod bolesnika sa kroničnim proktitisom, izazvanim radioterapijom, savjetuje se od iste ekspertne skupine (1).
Ranitidin ili omeprazol se preporuča u prevenciji epigastrične boli nakon primjene citostatika- 5-FU-a, ciklofosfamida ili metotreksata. Kada oralni mukozitis izaziva bolove savjetuje se u terapiji primjena morfinskih pripravaka.
Ukoliko loperamid ne uspijeva inhibirati proljeve izazvane kemoterapijom, ekspertna skupina preporuča primjenu oktreotida.
Prvu ciljanu aktivnu terapiju u cilju spriječavanja razvoja oralnog mukozitisa predstavlja keratinocitni faktor rasta (KGF1) / Palifermin/. Registriran je za primjenu kod hematoloških bolesnika koji primaju mijeloablativnu terapiju, a podvrgavaju se postupku autologne transplantacije koštane srži.
Palifermin isto tako ima povoljan utjecaj na smanjenje učestalosti septikemija, smanjenje potrebnih doza parenteralnih opioida, te pozitivno utječe na smanjenje različitih subjektivnih tegoba bolesnika (11).

Zaključak

O značajnosti mukozitisa govori i podatak da se u oko 35% bolesnika koji dobiju mukozitis gradusa 3-4 slijedeći ciklus kemoterapije odgađa. Kada se pojavi gradus 3-4 alimentarnog mukozitisa kod samo 5-15% bolesnika, radi se o klinički značajnoj nuspojavi, koja povlači svoje posljedice (12). Prekid onkološke terapije omogućava zacjeljenje nastalih oštećenja , ali i regeneraciju tumora, rezultirajući u slabijoj kontroli bolesti (13).
Izazov je za onkologa odrediti odgovarajuću terapijsku dozu, koja ima maksimalan učinak na tumor a minimalno oštećuje normalno tkivo (7).
Uspješnijom prevencijom i boljim liječenjem mučnine, povraćanja te febrilne neutropenije, mukozitis postavlja sve češće granicu toksičnosti onkološke terapije, te time izaziva sve veću pozornost kako kliničara tako i farmaceutske industrije.

Literatura

1) Keefe DM. Updated Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Treatment of Mucositis. Cancer 2007; 109:820-31.
2) Keefe DM, Cummins AG, Dale BM, Kotasek D, Robb TA, Sage RE ( 1997). Effect of high-dose chemotherapy on intestinal permeability in humans. Clin Sci 92: 385-389.
3) Keefe DM, Brealey J, Goland GJ, Cummins AG (2000). Chemotherapy for cancer causes apoptosis that precedes hypoplasia in crypts of the small intestine in humans. Gut 47:632-637.
4) Pico J-L, Avila- Garavito A, Naccache P ( 1998) Mucositis: its occurence, consequences, and treatment in the oncology setting. Oncologist 3: 446-451.
5) Elting L, Cooksley C, Chambers M, Cantos S, Manzullo E, Rubenstein E. The burdens of cancer therapy: clinical and economic outcomes of chemotherapy-induced mucositis. Cancer 2003; 98: 1531-1539.
6) Trotti A, Colevas AD, Setser A, et al.Common Terminology comprehensive grading system for the adverse effects of cancer treatment. Semin Radiat Oncol.2003; 13: 176-181.
7) Garden S.A. Mucositis: Current Management and Investigations Seminars in Radiation Oncology, Vol 13, No 3 ( July), 2003:pp 267-273.
8) Sonis ST, Peterson RL, Edwards Lj, et al. Defining mechanism of action of interleukin-11 on the progression of radiation-induced oral mucositis in hamsters. Oral Oncol. 2000;36:373-381.
9) Cancer Therapy Evaluation Program, Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3.0, DCTD, NCI, NIH, DHHS March 31, 2003 ( hhhp:// ctep.cancer.gov), Publish Date: August 9,2006.
10) Rubenstein EB, Peterson DE, Schubert M, Keefe D, McGuire D, Epstein J, Elting LS, Fox PC, Cooksley C, Sonis ST ( 2004). Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of cancer therapy-induced oral and gastrointestinal mucositis. Cancer 100 (9 suppl): 2026-2046.
11) Spielberger R, Stiff P, Bensinger W, et al. Palifermin for oral mucositis after intensive therapy for hematologic cancers. N Engl J Med 2004; 351: 2590-2598.
12) Sonis ST, Elting LS, Keefe D, Peterson DE, Schubert M, et al. Perspectives on Cancer Therapy-Induced Mucosal Injury. Cancer ( 2004);100 ( 9 Suppl): 1995-2025.
13) Epstein JB, Silverman S Jr, Paggiarino DA, et al: Benzydamine HCL for prophylaxis of radiation-induced oral mucositis: results from a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Cancer 92:875-885,2001.