Uvod

Od davnina je poznata uska povezanost kroničnih bolesti i pogoršanja nutritivnog statusa, narušene kvalitete života te povećane smrtnosti i pobola (1). Još je u 3. stoljeću pr. Kr. grčki liječnik Hipokrat vrlo detaljno opisao sindrom tjelesnog propadanja povezan s terminalnom bolešću: 'Tkivo se razgrađuje i postaje voda, abdomen se puni tekućinom, stopala i noge 'otiču', ramena, ključne kosti, prsni koš i bedra se otapaju, odnosno nestaju. Takva bolest je pogubna.' (2). Gubitak tjelesne mase i nezaustavljivo tjelesno propadanje značajan su problem koji nastaje u više od polovine bolesnika sa zloćudnim novotvorinama (3,4). Tumorska kaheksija, a češće sindrom anoreksije - kaheksije, pojmovi su kojima se ovaj slijed događaja opisuje u stručnoj literaturi, ali i u svakodnevnoj komunikaciji (5,6).

Definicija kaheksije

Prema definiciji, kaheksija je kompleksni metabolički sindrom povezan s postojećom bolesti te je karakteriziran gubitkom mišićne mase, sa ili bez gubitka masnog tkiva.

Prema definiciji, kaheksija je kompleksni metabolički sindrom povezan s postojećom bolesti te je karakteriziran gubitkom mišićne mase, sa ili bez gubitka masnog tkiva. Upravo je dominantna klinička karakteristika kaheksije gubitak tjelesne mase u odraslih osoba (često korigiran retencijom tekućine) te usporen ili prekinut rast kod djece. S tim stanjem često je povezana i već spomenuta anoreksija, zatim upala, inzulinska rezistencija te razgradnja mišića. Opisano tjelesno propadanje treba razlikovati od običnog gladovanja, gubitka mišićne mase povezanog sa starenjem, primarne depresije, malapsorpcije i hipertireoidizma (7). U vezi s kaheksijom često se spominju i drugi pojmovi poput sarkopenije, malnutricije i pre-kaheksije. Pritom valja imati na umu da je gubitak mišićne mase ili sarkopenija širi pojam, odnosno, tumorska kaheksija je samo jedan od mnogih uzroka tog stanja. Diferencijalno dijagnostički uzroci sarkopenije mogu biti gladovanje, endokrini poremećaji, malapsorpcija, neurodegenerativne bolesti, itd. Sva ta stanja mogu ubrzati razvoj sarkopenije povezane sa starenjem.

Pre-kaheksija

Poseban pojam je i pojam pre-kaheksije, stanje koje često prethodi kaheksiji. Pre-kaheksija se povezuje s kroničnim bolestima, te za posljedicu ima tjelesne promjene i nutritivne komplikacije (8), stoga je bitno njezino rano prepoznavanje. Iz kliničke prakse dobro je poznat nepovoljan učinak anoreksije i kaheksije na liječenje i klinički ishod u bolesnika koji boluju od zloćudnih novotvorina (9). Nepobitna je činjenica kako standardna nutritivna potpora, pa čak niti standardna enteralna i parenteralna prehrana ne mogu na zadovoljavajući način zaustaviti tjelesno propadanje u sindromu tumorske kaheksije. Stoga je nužno propitivanje primjene farmakološki aktivnih tvari kao što su eikozapentaenska kiselina i megestrol-acetat u usporavanju nepovoljnih zbivanja u sindromu anoreksije-kaheksije (10,11).

Metabolička zbivanja u sindromu anoreksije-kaheksije

Bol je čest problem koji znatno utječe na smanjenje unosa hrane.

Korijen riječi kaheksija dolazi od grčke riječi kakos koja označava loš ili zao događaj, a hexis označava stanje. Upravo to i jest srž značenja tumorske kaheksije; pothranjenost ili loše nutritivno stanje, kontinuirano i nezaustavljivo tjelesno propadanje te loša prognoza liječenja bolesnika u kojih je sindrom tumorske kaheksije prisutan. Anoreksija često prethodi ili prati kaheksiju pa sam sindrom najčešće nazivamo sindrom tumorske anoreksije i kaheksije. Do nastanka sindroma dolazi zbog smanjenog apetita i unosa hrane (anoreksije) i povećane potrošnje tjelesnih zaliha, osobito proteina (kaheksije), a prisutan je u velikom postotku u bolesnika s različitim zloćudnim tumorima. Gubitak tjelesne mase te gubitak masti i skeletne muskulature najuočljivije su kliničke manifestacije sindroma anoreksije- kaheksije. Razlozi nastanka kaheksije su primjerice: smanjeni unos hrane zbog smanjenog apetita i osjećaja ranije sitosti uzrokovanog izravnim ili neizravnim utjecajem proupalnih citokina na hipotalamus, mučnine (zbog promjena u organizmu uzrokovanih tumorom ili antitumorske terapije), mehaničke opstrukcije ili oštećenja probavnog sustava (tumorom ili stanjem nakon kemoterapije, radioterapije ili kirurškog liječenja). Bol je čest problem koji znatno utječe na smanjenje unosa hrane. Osim poremaćaja unosa, često su prisutni i poremećaji apsorpcije hrane. Danas je neupitna činjenica da je kaheksija za razliku od običnog gladovanja proinflamatorno zbivanje. Kaheksija dovodi do nastanka hipoalbuminemije i astenije koje uz anemiju ograničavaju tjelesnu aktivnost bolesnika i smanjuju sintezu proteina. Imunosupresija je samo dio nepovoljnih događanja u ovom sindromu. Kaheksija je uzrokovana brojnim metaboličkim promjenama posredovanim proinflamatornim citokinima. Medijatori povezani s nastankom kaheksije jesu: čimbenik tumorske nekroze alfa (TNF-alfa), interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), interferon-gama (IFN-Y), a izlučuju ih mononuklearne stanice bolesnika. Važnu ulogu u razvoju kaheksije imaju molekule porijeklom iz tumorskih stanica kao što su činitelj mobilizacije lipida (LMF) i činitelj indukcije proteolize (PIF). Činitelj mobilizacije lipida stimulira hidrolizu triglicerida u masnom tkivu. Činitelj indukcije proteolize aktivira NF kapaB i STAT3 koji stimuliraju sintezu IL-6, IL-8, potiče ATP- ubikvintin proteolitički put koji je najvažniji čimbenik razgradnje mišićne mase, stimulira sintezu proteina akutne faze, poglavito C-reaktivnog proteina (CRP) i smanjuje sintezu ostalih proteina u jetri. Aktivnost citokina na različite načine mijenja metaboličke putove ugljikohidrata, masti i bjelančevina. Metabolički poremećaji u kaheksiji uzrokuju veliki gubitak masnog tkiva, a osobito mišićnog tkiva (čak i do 80% svih tjelesnih zaliha). U sindromu tumorske kaheksije povećana je glukoneogeneza iz aminokiselina te iz laktata i glicerola. Aktiviran je Corijev ciklus, povećano je nastajanje i recikliranje glukoze, a inzulinska rezistencija predstavlja velik problem. I metabolizam lipida značajno je promijenjen. Povećana je lipoliza, povećan je obrtaj glicerola i masnih kiselina, oksidacija lipida neinhibiranih glukozom, smanjena je lipogeneza kao i aktivnost lipoprotein lipaze. Nestalan je porast plazmatskih razina neesencijalnih masnih kiselina kao i porast plazmatskih razina lipida. Promjene metabolizma bjelančevina od životnog su značenja u sindromu tumorske kaheksije. Povećani su mišićni katabolizam bjelančevina, ukupni obrtaj bjelančevina i jetrena sinteza bjelančevina, a smanjena mišićna sinteza bjelančevina. Također je u jednog dijela bolesnika utvrđeno povećanje bazalnog metabolizma za oko 100 do 300 kcal dnevno, ovisno o vrsti tumora, a što može rezultirati gubitkom do jednog kilograma tjelesne mase mjesečno. Promjene bazalnog metabolizma nisu istovrsne tako da nalazimo stanja kod kojih je bazalni metabolizam normalan ili smanjen, ali to ne utječe značajnije na zaustavljanje tjelesnog propadanja.

Pre-kaheksija - definicija

Rane metaboličke promjene (intolerancija glukoze dokazana oralnim testom, anemija povezana s upalom ili hipoalbuminemija) također mogu biti prisutne u stanju pre-kaheksije.

Pre-kaheksija se definira na temelju prisutnosti svih dolje navedenih kriterija:

(a) postojeća kronična bolest;

(b) nenamjerni gubitak tjelesne mase >5% unutar posljednjih 6 mjeseci;

(c) kronični ili rekurentni sistemni upalni odgovor;

(d) anoreksija ili simptomi povezani s anoreksijom.

Na temelju svega navedenog, pre-kaheksija uključuje kronične bolesnike s niskom tjelesnom masom, kroničnom ili rekurentnom upalom te anoreksijom. Pokazatelji upalnog odgovora su povišene serumske razine upalnih markera kao što je C-reaktivni protein (12,13). Rane metaboličke promjene (intolerancija glukoze dokazana oralnim testom (14,15), anemija povezana s upalom ili hipoalbuminemija) također mogu biti prisutne u stanju pre-kaheksije. Anoreksiju odnosno smanjenje spontanog unosa hrane otkrivamo vizualnim analognim skalama, specifičnim upitnicima i/ili bilježenjem smanjenog unosa nutrijenata <70% prosječnih potreba.

Definiranje i dijagnosticiranje kaheksije

Sažeto se može reći da je kaheksija rezultat adaptacije na postojeću bolest kao što je maligna bolest. Upravo zloćudna bolest stvara okolinu koju karakteriziraju upalne promjene, gubitak apetita (anoreksija), niske razine testosterona i ostalih anaboličkih hormona te anemija.

Kao što je već ranije spomenuto, kaheksija je kompleksni metabolički sindrom povezan s postojećom bolesti te karakteriziran gubitkom mišićne mase, sa ili bez gubitka masnog tkiva. To stanje je često nedijagnosticirano i nažalost rijetko adekvatno liječeno, vjerojatno stoga što ne postoji univerzalno prihvaćena definicija kaheksije koje bi se kliničar mogao strogo pridržavati. Još je uvijek nedovoljno razjašnjena i sama patofiziologija kaheksije. Jedna od komponenata spomenutog stanja je povećano oslobađanje dušika kao posljedica razgradnje mišićnih proteina. Paradoksalno, s druge strane, može biti pojačana sinteza mišinih proteina zbog povećane dostupnosti aminokiselina kao rezultat ubrzane degradacije mišića (16). Istovremeno, ne mora nužno biti prisutan gubitak masnog tkiva, ali redovito taj gubitak nalazimo kod bolesnika kod kojih je pad tjelesne mase posljedica zloćudne bolesti (9), kroničnog srčanog zatajenja (17), infekcije HIV-om (18) te kronične bubrežne bolesti (19). Općenito, kaheksija je povezana s gubitkom apetita što još više ubrzava gubitak mišića i tjelesne mase općenito. U takvim slučajevima, nerijetko se proces kaheksije može zamijeniti s malnutricijom. Sažeto se može reći da je kaheksija rezultat adaptacije na postojeću bolest kao što je maligna bolest. Upravo zloćudna bolest stvara okolinu koju karakteriziraju upalne promjene, gubitak apetita (anoreksija), niske razine testosterona i ostalih anaboličkih hormona te anemija. Smanjeni unos hrane i anoreksija dovode do gubitka mišićne i ukupne tjelesne mase, a dodatno upala, inzulinska rezistencija i spomenute niske razine anaboličkih hormona rezulturaju daljnjim propadanjem mišića (7). Među stručnjacima koji se bave tim područjem postignut je opći dogovor o dijagnostičkim kriterijima koji će omogućiti točno i rano postavljanje dijagnoze kaheksije (Tablica 1).

Kriteriji za dijagnosticiranje kaheksije

 

Tablica 1. Kriteriji za dijagnosticiranje kaheksije (7) ______________________________________________________ Gubitak tjelesne mase od najmanje 5%* u periodu od posljednih 12 mjeseci ili kraće, uz prisutnost postojeće bolesti**, te dodatno prisutna 3 od navedena kriterija: - smanjenje mišićne snage - slabost*** - anoreksija**** - nizak indeks nemasne tjelesne mase# - abnormalni biokemijski pokazatelji: a) povećani upalni markeri CRP (>5.0 mg/L), IL-6 >4.0 pg/ml) b) anemija (<12g/dl) c) niski serumski albumin (<3.2 g/dl) _______________________________________________________ *Bez edema. **Ukoliko nema podataka o tome koliki je bio gubitak težine, dovoljan je podatak da je BMI (indeks tjelesne mase) < 20.0 kg/m kvadratnom. ***Slabost se definira kao fizički i/ili mentalni umor koji nastaje kao posljedica napora; nesposobnost da se nastavi fizička aktivnost u istom intenzitetu i s istim učinkom. ****Smanjeni unos hrane (ukupni kalorijski unos manji od 20 kcal/kg tjelesne mase/dan; manje od 70% uobičajenog unosa) ili slabi apetit. # Deplecija nemasnog tkiva (prosječni opseg mišića nadlaktice <10. percentile za dob i spol; skeletni mišićni indeks (DXA u kg/m kvadratnom) <5.45 kod žena i <7.25 kod muškaraca.

Terapijski pristup tumorskoj kaheksiji - Hrvatske smjernice za liječenje

Nažalost, nutritivna potpora nije dovoljna za izlječenje ili prevenciju tumorske kaheksije. Treba ponoviti da je glavni rezultat kaheksije gubitak mišićne mase te opća mišićna slabost, a postojeći terapijski pristupi najviše utječu na stimuliranje povećanog unosa hrane, pa su stoga potrebna istraživanja terapijskih pristupa upravo na području očuvanja mišićne mase

Ovisno o stupnju kaheksije pristupi se kreću od dijetetskih savjeta o vrsti poželjnih namirnica, uvođenja dodataka normalnoj prehrani, gdje posebnu ulogu ima enteralna prehrana te enteralni pripravci s povišenim unosom EPA-e. Enteralnu prehranu na sondu ili stomu moguće je primijeniti kod težih kahektičnih bolesnika s funkcionalnim probavnim sustavom, a bez mogućnosti dostatnog oralnog unosa. Parenteralna prehrana moguća je terapijska opcija bilo da se primjenjuje samostalno ili u kombinaciji s djelomičnom enteralnom prehranom. Od svih uzročnika kaheksije najjednostavnije je utjecati na anoreksiju. Brojni radovi upućuju na mogućnost kontrole stvaranja proinflamatornih citokina koji su molekularni medijatori kaheksije. U liječenju sindroma tumorske anoreksije i kaheksije danas se najviše primjenjuju glukokortikoidi, eikozapentaenska kiselina (EPA) te megestrol-acetat (MA). Prema hrvatskim smjernicama za primjenu EPA-e i MA u sindromu tumorske kaheksije proizlazi kako je megestrol-acetat (400 - 800 mg/dan) prvi izbor u farmakoterapiji sindroma tumorske anoreksije i kaheksije. Uz enteralnu prehranu s povišenim unosom EPA-e (2,2 grama/dan) u trajanju od najmanje 8 tjedana čini poželjnu terapijsku kombinaciju u bolesnika s različitim stupnjevima sindroma tumorske anoreksije i kaheksije (11). Tijekom posljednjih desetak godina proveden je vrlo mali broj istraživanja o učinkovitom liječenju bolesnicika s tumorskom kaheksijom, a najviše zbog toga što i provedena istraživanja nažalost nisu pokazala neke značajnije rezultate kako se boriti s tim stanjem koje statistički gledano direktno vodi u 30% smrti uzrokovanih karcinomom te pogađa 50% bolesnika sa zloćudnim novotvorinama! Nažalost, nutritivna potpora nije dovoljna za izlječenje ili prevenciju tumorske kaheksije. Treba ponoviti da je glavni rezultat kaheksije gubitak mišićne mase te opća mišićna slabost, a postojeći terapijski pristupi najviše utječu na stimuliranje povećanog unosa hrane, pa su stoga potrebna istraživanja terapijskih pristupa upravo na području očuvanja mišićne mase (20).

Zaključak

Tumorska kaheksija je multifaktorijalan sindrom koji obuhvaća lepezu promjena od ranog gubitka tjelesne mase (pre-kaheksija) do stanja teške nesposobnosti nespojive sa životom. Upravo je multidisciplinaran pristup ono što je nužno potrebno u liječenju bolesnika s tumorskom kaheksijom: rano i točno postavljanje dijagnoze, optimalni onkološki tretman, dijetetsko savjetovanje uz odabir specifičnih dodataka prehrani, provođenje fizikalne terapije, saniranje upalnog odgovora te liječenje pridruženih stanja koja pridonose anoreksiji (anksioznost, depresija, bol, dispneja, konstipacija).

Literatura

1 Norman K, Pichard C, Lochs H, Pirlich M. Prognostic impact of disease-related malnutrition. Clin Nutr 2008;27:5-15. 2 Doehner W, Anker SD. Cardiac cachexia in early literature: a review of research prior to Medline. Int J Cardiol 2002;85:7-14. 3. Tisdale MJ. Cachexia in cancer patients. Nat Rev Cancer 2002 2: 826-871. 4. Argiles JM. Cancer-associated malnutrition. Eur J Oncol Nurs 2005; 9 (Suppl 2): S39 -S50. 5. Fearon K, Barber M, Moses A. The cancer cachexia syndrome. Surg Oncol Clin N Am 2001;10:109-26. 6. Esper D, Harb W. The cancer cachexia syndrome: a review of metabolic and clinical manifestations. Nutr Clin Pract 2005;20:369-76. 7. Evans WJ, Morley JE, Argiles J, Bales C, Baracos V, i sur. Cachexia: A new definition Clinical Nutrition (2008) 27, 793e799 8. Muscaritoli M, Anker SD, Argiles J, Aversa Z, Bauer JM, i sur. Consensus definition of sarcopenia, cachexia and pre-cachexia: Joint document elaborated by Special Interest Groups (SIG) 'cachexia-anorexia in chronic wasting diseases' and 'nutrition in geriatrics' Clinical Nutrition 29 (2010) 154-159 9. Fearon KC, Voss AC, Hustead DS. Definition of cancer cachexia: effect of weight loss, reduced food intake, and systemic inflammation on functional status and prognosis. Am J Clin Nutr 2006; 83:1345-1350. 10. van Bokhorst-de van der Schueren MA. Nutritional support strategies for malnourished cancer patients. EurJ Oncol Nurs 2005; 9 (suppl 2):S74 -S83. 11. Krznarić Ž, Juretić A, Šamija M, Dobrila Dintinjana R, Vrdoljak E, Samaržija M, Kolaček S, Vrbanec D, Prgomet D, , Ivkić M, Zelić M. Hrvatske smjernice za primjenu eikozapentaenske kiseline i megestrol-acetata u sindromu tumorske kaheksije. Liječ Vjesn 2007;129:381-386. 12. Devaraj S, O'Keefe G, Jial I. Defining the proinflammatory phenotype using high sensitive C-reactive protein levels as the biomarker. J Clin Endocr 2005;90(8):4549-54. 13. Black S, Kushner I, Samols D. C-reactive protein. J Biol Chem 2004;279(47):48487-90. 14. World Health Organization: Diabetes mellitus: report of a WHO study group. Geneva: World Health Organization; 1985. Tech.RepSer., no 727. 15. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2006;29:S43-8. 16. Wolfe RR. Control of muscle protein breakdown; effects of activity and nutritional states. Int J Sport Nutr Exerc Metab 2001 Dec;11(Suppl.): S164e9. 17. Anker SD, Coats AJ. Cachexia in heart failure is bad for you. Eur Heart J 1998;19(2):191e3. 18. Mulligan K, Tai VW, Schambelan M. Cross-sectional and longitudinal evaluation of body composition in men with HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1997 May 1;15(1):43e8. 19. Kalantar-Zadeh K, Kopple JD. Obesity paradox in patients on maintenance dialysis. Contrib Nephrol 2006;151:57e69. 20. Senior K. Why is progress in treatment of cancer cachexia so slow? Available from: http://oncology.thelancet.com; Vol 8 August 2007.