Kada se broj neutrofila u perifernoj krvi smanji na < 0,5 x 10⁹ / L uz povišenu tjelesnu temperaturu (> 38,5 °C) govorimo o febrilnoj neutropeniji, jednom od hitnih stanja u onkologiji koje je povezano sa značajnim morbiditetom, mortalitetom i povećanim troškovima liječenja. 

Definicija

Fibrilna neutropenija podrazumijeva porast aksilarne temperature na > 38,5˚ C u trajanju duljem od jednoga sata, ili 2 uzastopna mjerenja temperature > 38 ˚C u razmaku duljem od 2 sata te apsolutni broj neutrofila manji od 0,5 x 10⁹ / L.

Neutropenijska vrućica je hitno stanje povezano sa znatnim morbiditetom te mortalitetom koji kod oboljelih od solidnih tumora iznosi oko 5 %.

Obrada bolesnika

Nakon početne procjene respiratorne i kardijalne funkcije potrebna je pažljiva analiza respiratornoga sustava, gastrointestinalnoga trakta, kože, genitourinarnoga trakta, orofarinksa i centralnoga živčanog sustava na znakove i simptome koji upućuju na žarište infekcije.

Potrebno je provesti detaljnu anamnezu s osvrtom na datu kemoterapiju, raniju profilaktičku primjenu antibiotika, konkomitantnu primjenu kortikosteroida, nedavni kirurški zahvat, anamnezu alergija, prisutnost intravenoznoga katetera. 

Nakon početne procjene respiratorne i kardijalne funkcije potrebna je pažljiva analiza respiratornoga sustava, gastrointestinalnoga trakta, kože, genitourinarnoga trakta, orofarinksa i centralnoga živčanog sustava na znakove i simptome koji upućuju na žarište infekcije. Potrebno je provjeriti ranije pozitivne mikrobiološke nalaze infekcija rezistentnim mikroorganizmima ili bakterijemije.

Rutinske pretrage:

- hitni laboratorijski nalazi za procjenu rezerve koštane srži,

- bubrežne i jetrene funkcije i koagulacije,

- CRP, 

-  hemokultura, minimalno 2 seta: iz periferne vene, te jedan set iz centralnoga venskog katetera ukoliko je isti postavljen,

- rendgenska snimka pluća,

- analiza urina i urinokultura, sputum direktno mikroskopski i kultura sputuma, mikroskopska pretraga stolice i kultura, kožne lezije (aspirat, biopsija) kada postoji klinička indikacija za navedene pretrage.

U slučaju prolongirane neutropenije potrebno je provesti daljnje pretrage: CT toraksa visoke rezolucije (u slučaju febriliteta dužeg od 72 sata unatoč primjeni odgovarajuće antibiotske terapije) te bronho-alveolarnu lavažu.

Procjena rizika za razvoj febrilne neutropenije

Za procjenu rizika kod pacijenata s febrilnom neutropenijom najčešće se koristi MASCC Index. Međunarodno udruženje za pomoć oboljelima od karcinoma (MASCC)  razvilo je sustav koji se koristi za identifikaciju pacijenata s niskim rizikom (ocjena ≥ 21 bod) za razvoj ozbiljnih komplikacija febrilne neutropenije (liječenje u jedinicama intenzivnog liječenja, srčane komplikacije, respiratorne smetnje, zatajenje bubrega, hipotenzija, krvarenje, te druge ozbiljne medicinske komplikacije uključno i smrtni ishod), a koji se može uspješno primjenjivati i ambulantno. 

MASCC Index

MASCC Index ocjenjuje opseg bolesti mjereći sljedeće parametre:

• - asimptomatski ili blagi simptomi, 5
• - umjereni simptomi, 3
• - teški simptomi, 0
• - odsutnost hipotenzije, 5
• - odsutnost kronične obstruktivne plućne bolesti, 4
• - solidni tumor/limfom bez prethodne gljivične infekcije, 4
• - odsutnost dehidracije, 3
• - nastup vrućice u izvanbolničkim uvjetima, 3
• - dob < 60 godina. 2

Zbroj, rezultat (score) ≥ 21 = nizak rizik komplikacija.

Liječenje bolesnika s niskom rizikom

Sve se više prakticira rani otpust iz bolnice kod bolesnika niskoga rizika koji su klinički stabilni

Bolesnici s niskim rizikom razvoja komplikacija mogu se liječiti bolnički peroralnom antibiotskom terapijom. Pojedinačna primjena kinolona nije inferiorna kombiniranoj terapiji (kinolon + amoksicilin + klavulonska kiselina), no potonja se preferira poradi porasta gram-pozitivnih epizoda neutropenijske vrućice.

Ujedno, sve se više prakticira rani otpust iz bolnice kod bolesnika niskoga rizika koji su klinički stabilni, sa simptomatskim poboljšanjem i smirivanjem vrućice nakon 24 ili više sati hospitalizacije.

Liječenje bolesnika s visokim rizikom

Visokorizične bolesnike s febrilnom neutropenijom treba hospitalizirati i liječiti intravenskim antibioticima širokog spektra. 

U određivanju empirijske antibiotske terapije prvoga izbora ključni su lokalni epidemiološki podatci o bakterijskim izolatima i obrasci rezistencije.
Monoterapija (npr. antipseudomonasnim cefalosporinom ili karbapenemom) uglavnom je jednako učinkovita kao i kombinirana terapija. Kod bolesnika s visokim rizikom prolongirane neutropenije i onih s bakterijemijom preferira se terapija beta-laktamom i aminoglikozidom.

Specifično liječenje antibioticima

Brojne su situacije koje zahtijevaju specifične antibiotske tretmane, kao što su:

• centralni venski kateteri: preferira se terapija vankomicinom koji, ako je moguće, treba primijeniti kroz kateter s ciljem pokrivanja gram-pozitivnih bakterija,
• pneumonije: antibiotiku iz skupine beta-laktama treba dodati makrolid,
• celulitis: dodatkom vankomicina pokrivaju se kožni patogeni,
• intraabdominalna i zdjelična sepsa: uvesti metronidazol,
• proljevi: potrebna je obrada na Clostridium difficile i terapija metronidazolom u slučaju sumnje na infekciju istom,
• diseminirana kandidijaza: potrebno je učiniti CT toraksa uključivo jetara i slezene prije početka liječenja pri čemu je prva linija empirijske terapije kod bolesnika koloniziranih ne-albicans Candidom liposomalni amfotericin B ili preparati iz skupine ehinokandina (npr. kaspofungin), a kod bolesnika koji nisu primili preparate iz skupine azola može se primijeniti flukonazol,
• vezikularne kožne lezije, odnosno sumnja na virusnu infekciju: potrebno uvesti aciklovir, a uključiti ganciklovir u slučaju velike sumnje na invazivnu citomegalovirusnu infekciju,
• suspektni meningitis ili encefalitis: učiniti lumbalnu punkciju, a bakterijski meningitis tretirati ceftazidinom + amoksicilinom ili meropenemom

Trajanje antibiotske terapije

Antibiotska terapija se može prekinuti kada je ANC (absolute neutrophile count) veći ili jednak 0,5 x 10⁹/ L, a pacijent bez simptoma, afebrilan 48 sati i s negativnim hemokulturama.

Ako je ANC manji ili jednak 0,5 x 10⁹/ L, a pacijent nema komplikacija i afebrilan je 5 do 7 dana, prekinuti antibiotik, osim u visokorizičnim slučajevima akutne leukemije i nakon visoko dozirane kemoterapije kada se antibiotici nastavljaju davati do 10. dana ili do ANC-a većeg ili jednakog 0,5 x 10⁹/ L.

Bolesnika s perzistirajućom vrućicom unatoč oporavku broja neutrofila treba pregledati infektolog ili klinički mikrobiolog, a treba razmotriti i uvođenje antifungalne terapije.

Indikacije za profilaksu febrilne neutropenije hematopoetskim faktorima rasta

Od hematopoetskih faktora rasta u kliničkoj primjeni najzastupljeniji su granulocitni čimbenici rasta (G-CSF). Filgrastim, lenograstim i pegilirani oblik filgrastima, pegfilgrastim, su komercijalno dostupni rekombinantni proteini koji djeluju tako da specifično pojačavaju proliferaciju i diferencijaciju neutrofila iz mijeloidnih matičnih stanica, potiču preživljenje zrelih neutrofila, pojačavaju njihovu fagocitnu aktivnost te, o protutijelima ovisnu, staničnu citotoksičnost.

Liječenje neutropenijske vrućice faktorima rasta granulocita

Primjena G-CSF-a preporučuje se u liječenju visokorizične neutropenijske vrućice koja je povezana s povećanim mortalitetom kao što je produljena neutropenijska vrućica (> 7 dana), kod pacijenata koji su hipotenzivni, imaju sepsu, pneumoniju ili gljivičnu infekciju. 

Primjena G-CSF-a ne preporučuje se za liječenje neutropenije bez febriliteta.  

Primarna profilaksa neutropenije inducirane kemoterapijom

Primarna profilaksa G-CSF –om se primjenjuje jedino ako je rizik od neutropenijske vrućice veći ili jednak 20 %, u visokorizičnim situacijama i u sljedećim slučajevima:

–                    pacijenti s reduciranom rezervom koštane srži (ANC < 1,5 x 10⁹ / L) zbog radioterapije više od 20 % koštane srži,

–                    pacijenti s HIV infekcijom,

–                    pacijenti stariji od 65 godina liječeni kurativnim kemoterapijskim protokolima (CHOP) ili intenzivnijim protokolima kod pacijenata s agresivnim NHL-om,

–                    u situacijama kada smanjenje doze kemoterapije štetno utječe na ishod bolesti.

Bitno je naglasiti da postoji rizik pogoršanja trombocitopenije kada se G-CSF primjenjuje neposredno prije ili simultano s kemoterapijom.

Također je moguć rizik od posljedične akutne mijeloične leukemije i mijelodisplastičnog sindroma kod žena koje primaju adjuvantnu kemoterapiju kod raka dojke i G-CSF.

Sekundarna profilaksa neutropenije inducirane kemoterapijom

G-CSF se za sekundarnu profilaksu može koristiti u slijedećim situacijama:

- kada se očekuje da bi infekcije razvijene za vrijeme primjene idućih kemoterapijskih ciklusa mogle biti vitalno ugrožavajuće,

- kada je radi izbjegavanja neutropenije, potrebna redukcija doze kemoterapije ispod praga učinkovitosti

- kada neutropenija može odgoditi kemoterapiju,

- kada nepridržavanje protokola kompromitira stopu izlječenja, ukupno preživljavanje ili preživljavanje bez progresije bolesti.

Doziranje i primjena

Subkutanu primjenu G-CSF-a 5 ug/kg/dnevno treba započeti 24 do 72 sata nakon zadnjeg dana kemoterapije te nastaviti do dostatnog/stabilnog oporavka ANC-a.

Pegfilgrastim se daje jednokratno u dozi od 100 ug/kg ili ukupnoj dozi od 6 mg (opći pristup) i smatra se jednako učinkovitim kao G-CSF.

Primjena G-CSF-a indicirana je u situacijama visokog rizika: liječenje akutne leukemije i autologna i alogena transplantacija koštane srži.

Zaključak

Kod bolesnika koji primaju kemoterapiju faktori rasta granulocita dokazano smanjuju incidenciju, trajanje i težinu kemoterapijom inducirane neutropenije, smanjuju smrtnost radi neutropenijske vrućice, smanjuju duljinu boravka u bolnici i primjenu intravenske antimikrobne terapije te omogućuju pravovremeno provođenje planirane kemoterapije.