Uvod

Akutni infarkt miokarda (AIM) predstavlja važan uzrok pobola i smrtnosti širom svijeta. Moderan pristup liječenju ciljanom primjenom medikamenata u kombinaciji s pravovremenim intervencijskim liječenjem sukladno riziku pojedinog bolesnika doveo je do dramatičnog poboljšanja ishoda ove bolesti mjereno smanjenjem bolničkog letaliteta i smrtnosti unutar prve godine od nastupa AIM. Bramlage i sur. su kod 5.353 pacijenata s AIM liječenih u razdoblju od listopada 2004. do veljače 2008. godine u 79 njemačkih bolnica potvrdili već poznatu činjenicu da je primjena OMT povezana s boljim ishodom nakon godine dana od nastupa bolesti. No, slično studijama EUROASPIRE I-III, TASPIC-CRO ili podacima iz nacionalnih ili bolničkih registara i u spomenutom istraživanju je utvrđeno dosta prostora za poboljšanja jer je svega polovica bolesnika liječena optimalnom medikamentoznom terapijom. Dokazano djelotvornu terapiju za sekundarnu prevenciju vaskularnih događaja kod bolesnika s AIM čini pet skupina lijekova:

• acetilsalicilna kiselina (npr. Andol 100)
• blokatori beta-adrenergičkih receptora (npr. Kordobis, Nebivolol PLIVA, Carvetrend)
• blokatori renin-angiotenzinskog sustava (npr. Prilen, Optimon, Cilazil)
• tienopiridini
• inhibitori HMG-KoA reduktaze (statini - Atorvox, Statex)

Zbrinjavanje dislipidemije

Zbrinjavanje dislipidemije predstavlja važnu sastavnicu sekundarne prevencije koronarne bolesti, odnosno programa kardijalne rehabilitacije nakon preboljelog AIM. Temelj ovog zbrinjavanja čine dijetalna ishrana, redovita fizička aktivnost i primjena hipolipemika (statina). Primarni cilj liječenja je vrijednost LDL kolesterola <2,5mmol/L uz opciju <2,0mmol/L ako je ostvarivo, poglavito u prisutnosti višestrukih čimbenika rizika. Sekundarni ciljevi su vrijednost HDL >1,0mmol/L kod muškaraca i >1,2mmol/L kod žena; vrijednost ukupnog kolesterola <4,5mmol/L uz opciju <4,0mmol/L ako je ostvarivo; vrijednost triglicerida natašte <1,7mmol/L. U tekstu koji slijedi bit će prikazane karakteristike pojedinih statina, značaj optimalne primjene doze, a pored temeljnih indikacija bit će spomenuti i plejotropni učinci ove skupine lijekova koje čine temelj za nove indikacije.

Statini

Iako se u razdoblju od 1999. do 2006. godine vrijednost LDL u odraslih stanovnika Sjedinjenih Američkih Država (SAD) značajno snizila, a propisivanje statina značajno poraslo, kontrola dislipidemije još je uvijek ostala loša. Skupina hipolipemika prema podacima IMS Health, u SAD na drugom mjestu po propisivanju lijekova te od ukupnih 300,3 milijardi USD odgovorna za zaradu od 14,3 milijardi USD (4,76%). Promatrajući kretanje iznosa za hipolipemike u zadnjih 5 godina, u 2009. godini u SAD je iznos nešto manji nego prije (npr. 17,8 milijardi u 2005. godini za skupinu hipolipemika; 7,24% od ukupne zarade), što je vjerojatno uzrokovano češćom primjenom generičkih oblika statina. Vodeći lijek po prodaji u SAD je atorvastin. Od ukupnog iznosa za lijekove na recept (303,3 milijardi USD), ovaj lijek je u 2009. godini zaradio 7,5 milijardi USD (2,47% ukupnog iznosa), odnosno 51,75% prodaje hipolipemika pripalo je atorvastatinu Zarada od prodaje rosuvastatina, zahvaljujući dostupnošću novih kliničkih podataka, kontinuirano bilježi porast i u 2009. godini je iznosila 3,0 milijarde USD, a lijek je bio na 12. mjestu po prodaji u SAD. Podaci o prometu lijekova za Republiku Hrvatsku za 2008. godinu upućuju nas na potrošnju statina u iznosu od 170.560.817 kuna. Slično američkim podacima kod nas 51,69% prodaje pripada također atorvastatinu, a zatim slijede simvastatin (38,44%) i fluvastatin (9,66%). Usprkos ogromnoj potrošnji zdravstvenih sredstava rezultati dosadašnjih studija upućuju na nedovoljno pridržavanje preporuka iz aktualnih smjernica za sekundarnu prevenciju koronarne bolesti srca, ne samo u primjeni i ustrajnosti statina, već i u optimalnoj dozi kojom se postižu željene vrijednosti lipida. Tako rezultati istraživanja Sager i sur. objavljenog u ožujku 2010. godine na 25.250 njemačkih pacijenata ukazuju da čak oko polovica visokorizičkih pacijenata nema dobro postavljene ciljne vrijednosti lipidograma od njihovih liječnika primarne zdravstvene zaštite. Razlog tome nije samo (pre)rijetka primjena alata za procjenu rizika, nego neusklađenost referentnih raspona u laboratorijskim nalazima s preporukama iz smjernica, česta promjena smjernica za liječenje te percepcija o liječenju i prevenciji displipidemije kod pojedinih zdravstvenih djelatnika u različitim vidovima zdravstvene zaštite. Spomenute činjenice identificirane su i kao bitne barijere kardiovaskularne prevencije.

Potrebna edukacija bolesnika

Valja istaći da kod terapije statinima postoji i značajna bojazan pacijenta od ove skupine lijekova koja bi se mogla prebroditi pružajući više informacija (Tablice 1 i 2). Stoga nije nevažno kako se pacijentu predočavaju dobrobiti i rizici liječenja statinima. Pacijenti se češće odlučuju za primjenu liječenja statinima ukoliko im se dobrobit predoči kao relativna redukcija rizika. Tako primjerice umjesto rečenice da će primjenom terapije (apsolutni, aktualni) rizik razvoja koronarne bolesti srca biti 2% umjesto 4% treba reći da primjena lijeka smanjuje šansu za razvoj bolesti na polovicu (50% smanjenje relativnoga rizika). Spomenute podatke je najbolje prikazati i grafički da bi bili jasnije razumljivi. Liječenje statinima može se također unaprijediti i uvođenjem ekspertnih sustava za podršku kliničkom odlučivanju.

Zašto se pacijenti ne pridržavaju uputa o primjeni statina?

Tablica 1. Zašto se pacijenti ne pridržavaju uputa o primjeni statina?

Zabrinutost ili iskustvo neželjenog djelovanja, susret s nuspojavom (npr. mučnina), zabrinutost zbog mogućeg dugotrajnog neželjenog učinka, općenit stav o neuzimanju lijekova zbog mogućeg rizika, sklonost alternativnim metodama liječenja (promjena životnog stila, biljni pripravci), zabrinutost zbog potrebe dugotrajnog uzimanja (lijek do kraja života)

Nesigurnost u dobrobit i važnost primjene, vjerovanje da su statini nepotrebni za zdravlje, sumnja u potrebu kontinuiranog liječenja, zbog nedostatka podataka sumnjičavost u odredbe liječnika

Ograničenja liječenja, potreba za kontroliranjem laboratorijskih varijabli, potreba redovitog uzimanja lijekova, potreba posjete liječniku i čekanja radi podizanja recepta, zaboravljanje uzimanja lijeka, status lijeka na listi lijekova i potreba za dodatnim izdvajanjem sredstava za lijek

Drugi razlozi, mišljenje da su druge skupine lijekova prioritetnije, predrasude prema generičkim lijekovima

Kako poboljšati pridržavanje preporuka za liječenje statinima?

Tablica 2. Kako poboljšati pridržavanje preporuka za liječenje statinima?

Osigurati dodatne i/ili detaljne informacije o statinima dodatno vrijeme za raspravu o dobrobitima i rizicima liječenja detaljne pisane informacije o primjeni, nuspojava, rizicima, interakcijama liječenja informacije o alternativnom liječenju kao opciji

Praćenje pacijenata nakon početka liječenja pregledi nadležnog liječnika tijekom liječenja telefonska ili konzultacija elektroničkom poštom

Statini na listama lijekova Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje

Početnom travnja 2010. na Osnovnoj listi lijekova Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje (HZZO) prisutni su simvastatin, atorvastatin, fluvastatin i lovastatin, a u fiksnim kombinacijama i atorvastatin s amlodipinom. Na Dopunskoj listi lijekova HZZO prisutne su fiksne kombinacije simvastatina s ezetimibom.

Tablica 3. prikazuje definiranu dnevnu dozu (DDD) prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji i referentnu cijenu za jedinicu oblika nekih statina prema HZZO. Radi se o srednjoj dnevnoj dozi lijeka za glavnu indikaciju kod odraslih osoba koja je jedinica mjerenja potrošnje lijekova i ne mora odražavati propisivanu ili preporučenu dnevnu dozu lijeka. Sustav DDD omogućava uspoređivanje uporabe lijekova između pojedinih zemalja te ispitivanje trendova potrošnji tijekom određenog vremena i područja.

Tablica 3. Definirana dnevna doza statina i očekivana redukcija LDL-a

	DDD u mg	Referentna cijena za jedinicu oblika po HZZO	Očekivana redukcija LDL
Atorvastatin	20	.	.
Atorvastatin 10mg	.	1,76	34%-38%
Atorvastatin 20mg	.	3,1	42%-46%
Atorvastatin 40mg	.	4,59-5,04	47%-51%
Atorvastatin 80mg	.	8,14	46%-54%
Fluvastatin	60	.	.
Fluvastatin XL 80mg	.	3,44	35%
Simvastatin	30	.	.
Simvastatin 10mg	.	1.21	26%-33%
Simvastatin 20mg	.	1.58-1.82	30%-40%
Simvastatin 40mg	.	3.44	35%-45%
Simvastatin 80mg	.	.	40%-50%

U svakodnevnoj kliničkoj praksi u Republici Hrvatskoj lovastatin, iako jest na osnovnoj listi lijekova, primjenjuje se rijetko zbog prisutnosti djelotvornijih predstavnika skupine. Rosuvastatin, čiji se pozitivan status na jednoj od lista lijekova HZZO tek očekuje, primjenjuje se također rijetko.

Koji statin predstavlja najbolji izbor?

Djelotvornost pojedinih predstavnika statina na sniženje vrijednosti ukupnog kolesterola, sniženje LDL, porast HDL i sniženje triglicerida prikazuje tablica 4. Pojedine farmakokinetske karakteristike statina prikazuje tablica 5.

Tablica 4. Djelotvornost pojedinih statina na sniženje vrijednosti ukupnog kolesterola, LDL-a, triglicerida i porast HDL-a

Lijek	Doza	Sniženje ukupnog kolesterola	Sniženje LDL	Porast HDL	Sniženje triglicerida
Simvastatin	5-80mg	19-36%	26-27%	8-16%	12-33%
Atorvastatin	10-80mg	25-45%	35-60%	5-9%	19-37%
Fluvastatin	80mgXL	25%	33-35%	7-11%	19-25%
Lovastatin	10-80mg	16-34%	21-42%	2-9%	6-27%
Pravastatin	10-80mg	16-27%	22-37%	2-12%	11-24%
Rosuvastatin	5-40mg	33-46%	45-63%	8-14%	10-35%

Tablica 5. Farmakokinetske osobine pojedinih statina

.	Lovastatin	Simvastatin	Pravastatin	Fluvastatin	Atorvastatin	Rosuvastatin
Lipofilnost	3.91	4.4	-0.75do -1.00	1.00 do 1.25	1.00 do 1.25	-0.25 do -0.5
Apsorpcija	30	60-85	35	98	30	50
Biološka raspoloživost(%)	5	<5	18	24-30	12	20
Izdvajanje putem jetre	>70	>80	45	>70	70	63
Izlučivanje bubregon(%)	10	13	20	6	<5	10
Vezanje na bjelančevine(%)	>98	>95	50	>98	>98	90
Poluvijek(h)	2-5	2-5	1-3	1-3	7-20	20
Metabolizam	+++	+++	+	+++	+++	+
Aktivni metaboliti	3	3	Ne	Ne	2	Neznatno
Metabolizam putem CYP enzima	3A4/5, 2C8	3A4/5, 2C8	Ne CYP, sulfatacija	2C9	3A4, 2C8	2C9, 2C19

Kemijski sastav

Losavastatin, pravastatin i simvastatin potječu od gljivica (Aspergillus terreus, Penicillium citrinum), dok atorvastatin, fluvastatin i rosuvastatin nastaju sintezom. Atorvastatin, lovastatin i simvastatin su lipofilni, a pravastatin, rosuvatstatin i fluvastatin su više hidrofilni. Lipofilni statini lakše prelaze hemato-encefalnu barijeru, što rijetko može imati za posljedicu nesanicu. Hidrofilni statini pokazuju veću hepatoselektivnost i manji utjecaj na proliferaciju glatkih mišića.

Farmakokinetika

Apsorpcija lovastatina se povećava ukoliko se uzima s hranom, a apsorpcija atorvastatina, fluvastatina i pravastatina smanjuje uz obrok. Na simvastatin i rosuvastatin ne djeluje unos hrane. Lovastatin i simvastatin su prolijekovi. Svi statini, osim pravastatina, su subjekti opsežnog metabolizma prvog prolaza. Pravastatin ili rosuvastatin ne prolaze kroz opsežni CYP450 metabolizam koji može biti odgovoran za mišićnu toksičnost. Atorvastatin, lovastatin, simvastatin se metaboliziraju putem 3A4 enzima (interakcije s azolnim antimikoticima, makrolidima, antagonistima kalcija, ciklosporinom, cimetidinom, sokom od grejpa), a fluvastatin putem 2C9 enzima (interakcije s omeprazolpm, ritonavirom, azolnim antimikoticima). Induktori oba sistema (3A4 i 2C9) su fenobarbital, fifampicin, fenitoin i karbamazepin. Prilikom potrebe za primjenom više lijekova (npr. kod pacijenata sa HIV) prednost bi imao pravastatin jer se ne metabolizira putem CYP450. Rosuvastatin, fluvastatin, simvastatin i pravastatin eliminiraju se primarno stolicom, a atorvastatin i lovastatin putem žući. Potrebna je redukcija doze pravastatina u pacijenata s umjerenim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije, kod lovastatina, rosuvastatina i simvastatina u slučajevima teških oštećenja bubrežne funkcije, dok prilagodba doze nije potrebna za atorvatstatin i fluvastatin u toj kategoriji bubrežnih pacijenata. Zbog dugog poluvremena eliminacije rosuvatstatin i atorvastatin se mogu primijeniti u bilo koje doba dana, a drugi statini s kraćim poluvremenom eliminacije (t 1/2) moraju se primijeniti uvečer kada se zbiva sinteza endogenog kolesterola.

Djelotvornost

Rosuvastatin i atorvastatin su najdjelotvorniji statini za snižavanje vrijednosti LDL, a potom su po djelotvornosti simvastatin i pravastatin. Razlike u porastu vrijednosti HDL ili sniženju triglicerida su manje izražene. Važno je istaći da dvostruko viša doza dovodi do približno 5% sniženja vrijednosti ukupnog kolesterola i 7% sniženja vrijednosti LDL.

Sigurnost

Rijetke nuspojave uključuju jetrenu ili mišićnu toksičnost, koja se najčešće javlja kada se statin primjenjuje u interakciji s drugim lijekovima.

Statini su općenito dobro podnošljivi lijekovi s niskom učestalosti odustajanja u kliničkim studijama. Rijetke nuspojave uključuju jetrenu ili mišićnu toksičnost, koja se najčešće javlja kada se statin primjenjuje u interakciji s drugim lijekovima. Najčešće su nuspojave ipak učinci na probavni sustav, glavobolja, nesanica, mijalgija ili osip. Primjena statina je kontraindicirana u trudnica.

Cijena

Važna posebnost statina je njihova cijena. Originalni, u odnosu na generičke statine, u nekim zemljama, nisu na osnovnim listama lijekova ili pak njihova primjena zahjeva veću doplatu od strane pacijenata.

Plejotropni učinici

Dodatni učinci statina pored snižavanja vrijednosti lipida predmetom su značajne rasprave u zadnjem desetljeću. Razumijevanje učinka statina na moduliranje endotelne funkcije i smanjenje upalnog procesa i dalje predstavlja potencijal za nova istraživanja kako bi ovu skupinu lijekova mogli bolje koristiti u svakodnevnoj kliničkoj praksi. U idućim člancima obradit će se djelotvornost i sigurnost primjene statina u pojedinim indikacijama.

Literatura

1. HZZO - Lista lijekova. http://www.hzzo-net.hr/01_04.php (25.2.2010).
2. Vrhovac B i sur. Farmakoterapijski priručnik. Medicinska naklada, Zagreb, 2007.
3. Opie LH, Gersh BJ. Drugs for the heart. 7th edition, Saunders, Philadelphia, 2009.
4. Agencija za lijekove i medicinske proizvode. http://www.almp.hr/?ln=hr?96:604-9.
6. Ford ES, Li C, Pearson WS, Zhao G, Mokdad AH. Trend in hypercholesterolemia, treatment and control among United States adults. Int J Cardiol. 2010;140:226-35.
7. Li M, Ong KL, Tse HF, Cheung BMY. Utilization of lipid lowering medications among adults in the United States 1999-2006. Atherosclerosis. 2010;208:456-60.
8. Ferrieres J, Bataille V, Leclercq F, et al. Patterns of statin prescription in acute myocardial infarction The French registry of Acute ST-elevation or non-ST-elevation Myocardial Infarction (FAST-MI). Atherosclerosis. 2009;204:491-6.
9. Heart Protection Study Collaborative Group. Statis cost-effectiveness in the United States for people at different vascular risk levels. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2009;2:65-72.
10. Fung V, Sinclair F, Wang H, dailey D, Hsu J, Shaber R. Patients' perspectives on nonadherence to statin therapy: a focus-group study. The Permanente Journal. 2010;14:4-10.
11. Bally K, Martina B, Halter U, Isler R, Tschudi P. Barriers to Swiss guideli-recomended cholesterol management in general practice. Swiss Med Wkly. Early Online Publication, 20 January 2010.
12. Sager HB, Linsel-Nitsche P, Mayer B, et al. Physicians' perception of guideline-recommended low-density lipoprotein target values:characteristics of misclassified patients. Eur Heart J. doi:10.1093/eurheartj/ehq026.
13. Phtak H, Wentworth C, Sazonov V, Burke T. Prevalence and predictors of lipid abnormalities in patients treated with statins in the UK general practice. Atherosclerosis. 2009;202:225-33.
14. Piepoli MF, Corra U, Benzer W, et al. Secondary prevention through cardic rehabilitation: from knowledge to imprementation. A position paper from the Cardiac rehabilitation Section of the European Association of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2010;17:1-17.
15. Goodyear-Smith F, Arroll B, Chan L, et al. Patients prefer pictures to numbers to express cardiovascular benefit from treatment. Ann Fam Med. 2008;6:213-7.
16. Carling CLL, Kristoffersen DT, Montori VM, et al. The effect of alternative summary statistics for communicating risk reduction on decisions about taking statins: a randomized trial. PloS Medicine. 2009;6(8):1-10.
17. Lin Y, Mousa SS, Elshourbagy N, Mousa SA. Current status and future directions in lipid management: emphasizing low-density lipoproteins, high-density lipoproteins, and triglycerides as targets for therapy. Vasc Health Risg Manag. 2010;6:73-85.
18. Kizer JR, Madias C, Wilner B, et al. Relation of differenr measures of low-density lipoprotein cholsterol to risk of coronary artery disease and death in a meta-regression analysis f large-scale trials of statin therapy. Am J Cardiol. 2010;105:1289-96.
19. Nicholls SJ, Brandup-Wognsen G, Palmer M, Barter PJ. Meta-analysis of comparative efficcy of increasing dose of atorvastatin versus rosuvastatin versus simvastatin on lowering levels of atherogenic lipids (from VOYAGER). Am J Cardiol. 2010;105:69-76.
20. Helfand M, Carson S, Kelley C. Drug class review on HMG-CoA reductase inhibitors (statins): final report. August 2006.
21. Consumer Reports Best Buy Drugs. Treating elevated cholesterol and heart disease: the statins comparing effectiveness, safety, and price. February 2007.
22. Drug Digest. HMG-CoA reductase inhibitors.http://www.drugdigest.org/wps/PA_1_30G00GCIU0FI30I8HM8LAR3006/pages/common/ddPrintPage.jsp
23. Hu M, Mak VWL, Chu TTW, Waye MMY, Tomlison B. Pharmacogenetics of HMG-CoA reductase inhibitors: optimizing the prevention of coronary heart disease. Current Pharmacogenomics and Personalized Medicine. 2009;7.1-26.
24. Joy TR, Hegele RA. Narrative review: statin-related myopathy. Ann Intern Med. 2009;150:858-68.
25. Onusko E. Statins and elevated liver tests: what's the fuss? J Fam Pract. 2008;57:449-52.
26. Bautista LE. Blood pressure-lowering effects of statins:who benefits? J Hypertens. 2009;27:1478-84.
27. Cifkova R, Nilsson PM. Statins and hypertension. J Hypertens. 2009;27:662-5.
28. Yusuf S, Lonn E, Bosch J. Lipid lowering for primary prevention. Lancet. 2009;373:1152-5.
29. Mora S, Glynn RJ, Hsia J, et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular events in women with elevated high-sensitivity C-reactive protein or dyslipidemia. Circulation. 2010;121:1069-77.
30. Bell S, Deighan CJ. The conundrum of statins in chronic kidney disease. Scott Med J. 2010. 2010;55:30-3.
31. Conway AM, Musleh G. Which is the best statin for the postoperative coronary artery bypass graft patient? Eur J Cardiothorac Surg. 2009;36:628-32.
32. Femi P. Statin therapy after coronary artery bypass graft surgery is associted with reduced all-cause mortality. J Am Coll Cardiol. 2010;55(10A):A56.E535.
33. Asztalos BF, Horvath KV, MvNamara JR., et al. Comparing the effects of five different statins on the HDL subpopulation profiles of coronary heart disease patients. Atherosclerosis. 2002;164:361-9.
34. Natarajan P, Ray KK, Cannon CP. High-density lipoprotein and coronary heart disease. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1283-99.
35. Abuissa H, O'Keefe JH, Bybee KA. Statins as antiarrhythmics: a systematic reiew part I: effects on risk of atrial fibrillation. Clin Cardiol. 2009;32:544-48.
36. Abuissa H, O'Keefe JH, Bybee KA. Statins as antiarrhythmics: a systematic reiew part II: effects on risk of ventricular arrhytmias. Clin Cardiol. 2009;32:549-52.
37. Ostadal P, Alan D, Vejvoda J, et al. Immediate effect of fluvastatin on lipid levels in acute coronary syndrome. Moll Cell Biochem. 2007;306:19-23.
38. Waters DD, Ku I. Early statin therapy in acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2009;54:1434-7.
39. Morrissey RP, Diamond GA, Kaul S. Statins in acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2009;54:1425-33.
40. Baker WL, Talati R, White CM, Coleman CI. Differing effect of statins on insulin sensitivity in non-diabetics: a systematic review and meta-analysis. Diab Res Clin Pract. 2010;87:98-107.
41. Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. February 17, 2010, DOI:10.1016/S0140-6736(09)61965-6.
42. Koh KK, Quon MJ, Han SH, et al. Atorvastatin causes insulin resistance and incereases ambient glycemia in hypercholesterolemic patients. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1209-16.
43. Szadkowsla I, Stanczyk A, Aronow WS, et al. Statin therapy in the elderly: a review. Arch Gerontol Geriatr. 2010;50:114-8.
44. Shanmugasundaram M, Rough SJ, Alpert JS. Dyslipidemia in the elderly:should it be treated? Clin Cardiol. 2009;33:4-9.
45. Nair AP, Darrow B. Lipid management in the geriatric patient. Endocrinol Metab Clin N Am 2009;38:185-206.
46. Steg PG, Tissot CM. Statins in the elderly: what evidence of their benefit in prevention? Arch Cardiovasc Dis. 2010;103:61-5.