Uvod

Statini, inhibitori hidroksimetilglutaril coenzim A reduktaze, su temeljni lijekovi u liječenju hiperlipidemije i prva lijnija u smanjivanju rizika ateroskleroze i kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeda.

Sepsa, sindrom sistemskog upalnog odgovora na infekciju je među vodećim uzrocima smrti u zapadnom svijetu [1, 2]. Više od 500.000 bolesnika razvije sepsu svake godine u Europi, a smrtnost od sepse je vrlo visoka: 30-50%, viša u starijim dobnim skupinama. Dva su faktora presudna za pozitivan ishod sepse: rana dijagnoza i identifikacija uzročnika; osim antimikrobnog liječenja, bitne su sastavnice liječenja sepse hemodinamsko praćenje radi adekvatne nadoknade tekućine, inotropne terapije i terapije vazopresorima. Usprkos, ponajviše tehnološkom, napretku (razvoj dijagnostičkih metoda, hemodinamskog monitoringa, mehaničke ventilacije i dr.) i velikom broju znanstvenih i stručnih radova, smrtnost sepse ostajala je godinama visoka što je potaknulo osnivanje Surviving Sepsis Campagin, kampanje za smanjenje smrtnosti teške sepse i septičkog šoka čija su osnova bile Smjernica za liječenje [3]. Ambiciozni plan smanjenja smrtnosti za četvrtinu u pet godina nije ostvaren, neke od preporučivanih metoda postale su upitne ili su napuštene, ali postignuti su pozitivni rezultati u poboljšanju razumijevanja i zbrinjavanja sepse [4].

Statini, inhibitori hidroksimetilglutaril coenzim A reduktaze, su temeljni lijekovi u liječenju hiperlipidemije i prva lijnija u smanjivanju rizika ateroskleroze i kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeda. Pozitivni učinci statina prvenstveno se temelje na inhibiciji sinteze endogenog kolesterola što smanjuje ukupni kolesterol u krvi (učinci ovisni o lipidima). Međutim, u posljednja dva desetljeća ustanovljeno je da pozitivni učinci statina ne ovise samo o učinku na lipide te da statini imaju i učinke neovisne o lipidima, odnosno pleiotropne učinke: protu-upalne, imunomodulatorne, antioksidantne, antitrombotske i endotel-stabilizirajuće učinke. Sindrom sepse uključuje poremećaje funkcije na svim spomenutim razinama pa je teorijski jasna osnova pozitivnog učinka statina u sepsi. U zadnje je vrijeme i veći broj radova objavljen na tu temu, ali statini još nisu općeprihvaćeni u terapiji sepse.

 

Patofiziološka osnova učinaka statina u sepsi

Statini utječu i na adheziju leukocita na aktivirane endotelne površine na mjestima infekcije ili oštećenja tkiva

U sepsi dolazi do aktivacije kaskade upalnih medijatora s otpuštanjem velike količine citokina u cirkulaciju, što dovodi do hiperaktivacije makrofaga i endotelnih stanica. Oni pak otpuštaju nove velike količine citokina pojačavajući upalni odgovor. Statini mijenjaju ekspresiju različitih citokina, što može dovesti do smanjenja ukupnog otpuštanja statina prekidajući krug aktivacije stanica i otpuštanja novih medijatora.

Slijedi pregled potencijalno pozitivnih učinaka statina koji bi mogli dovesti do smanjenja ukupnog sistemskog upalnog odgovora [5-7].

Cirkulirajući citokini u jetri stimuliraju sintezu C-reaktivnog proteina (CRP) koji je već dugo prihvaćen kao nespecifični marker upale. CRP sudjeluje u interakcijama endotelnih stanica, aktivaciji komplementa i koagulacijskoj kaskadi (inducira sintezu tkivnog faktora), što povećava stvaranje tromba u mikrocirkulaciji. Smanjivanje citokinskog odgovora dovodi i do snižavanja CRP-a, što barem teoretskii može dovesti do pozitivnih patofizioloških i kliničkih učinaka.

Statini utječu i na adheziju leukocita na aktivirane endotelne površine na mjestima infekcije ili oštećenja tkiva. Statini se direktno vežu na adhezijske proteine LFA (Leukocyte Function Antigen) na površini leukocita sprečavajući interakciju s ICAM-1 receptorima na endotelu, time inhibirajući adheziju i ekstravazaciju leukocita. Statini osim toga smanjuju sintezu kemoatraktanata. Oba ova fenomena dovode do snižavanja količine upalnih stanica u tijelu. Također, statini imaju i povoljne učinke na T-limfocite: inhibiraju Th-1 limfocite koji imaju pro-upalne učinke, a stimuliraju Th-2 limfocite koji imaju protu-upalne učinke. Učinak statina na T-stanični upalni odgovor je protuupalni.

Sistemski upalni odgovor u sepsi ima prokoagulantne učinke na više razina. Između ostalog, dovodi do smanjivanja sinteze trombomodulina i aktivacije sinteze tkivnog faktora na endotelu što dovodi do endotelne disfunkcije i potiče trombozu. Statini povisuju sintezu trombomodulina na endotelu i smanjuju sintezu tkivnog faktora što smanjuje proizvodnju trombina. Povećana razina trombomodulina može se vezati za trombin i potječe aktivaciju proteina C. Ova aktivacija zapravo aktivira intrinzičku antikoagulantnu kaskadu. Statini stoga imaju potencijal umanjivanja prokoagulantnih učinaka u sepsi.

U sindromu sepse dolazi do porasta aktivnosti inducibilne NOS - sintetaze dušičnog oksida (NO) što dovodi to hiperprodukcije NO koji uzrokuje pretjeranu vazodilataciju, smanjenje sistemske vaskularne rezistencije i povećanje kapilarnog gubutka tekućine. Statini moduliraju aktinvnost NOS i time moduliraju sintezu i koncentraciju NO. Smanjuju ekspresiju inducibilne NOS i povećavaju ekspresiju stanične konstitutivne NOS. Vrlo je važna ova selektivnost u inhibiciji NOS jer neselektivna inhibicija dovodi do povećanja mortaliteta u sepsi, a smanjenje omjera inducibilne i konstitutivne NOS može imati povoljne učinke.

Razina slobodnih kisikovih radikala povećana je u sepsi, a oksidativni stres ima važnu patofiziološku ulogu i povezan je s mortalitetom i morbiditetom bolesnika sa zatajivanjem organa zbog sistemskog odgovora na infekciju. Statini inhibiraju produkciju statina u monocitima inaktivacijom NADPH oksidaze, jednog od najvažnijih enzima u produkciji slobodnih kisikovih radikala u sepsi.

Studije učinaka statina u sepsi

Rezultati kliničkih studija su uglavnom slični i podupiru teorijske mogućnosti pozitivnog djelovanja statina u sepsi.

Objavljen je veći broj radova koji su ispitivali učinke statina u sepsi. Najveći je broj retrospektivnih radova iz jednog centra koji imaju dvojben dizajn i male brojeve uključenih bolesnika, posebno onih koji su uzimali statine. Rezultati su ipak uglavnom slični i podupiru teorijske mogućnosti pozitivnog djelovanja statina u sepsi.

Liappis i suradnici proveli su retrospektivnu studiju u jednom centru i usporedili mortalitet i kliničke nalaze u bolesnika koji su uzimali statine i bolenika koji nisu uzimali statine u vrijeme bakterijemije [8]. Od 388 bolesnika 35 je uzimalo statin. Ustanovljena je značajno manja ukupna stopa smrtnosti u grupi bolesnika koji su uzimali statine (6%) u usporedbi s bolesnicima koji nisu uzimali statine (28%). Također, mortalitet pripisiv infekciji bio je manji u grupi boelsnika koji su uzimali statine (3% u usporedbi s 20%). Zaključeno je da statini mogu biti korisni u liječenju infekcija sli da su za potvrdu potrebne prospektivne studije.

Slična retrospektivna mono-centrična studija Krugera i suradnika [9] uspoređivala je mortalitet bolesnika s bakterijemijom ovisno o uzimanju statina. Uključeno je bilo 438 bolesnika od kojih su 66 uzimali statin kod prijema. Bolesnici sa statinom imali su značajno manju bolničku smrtnost (10.6% u usporedbi s 23.1%) i smrtnost pripisivu bakterijemiji (6.1% u usporedbi s 18.3%). Najveća je korist zabilježena u grupi bolesnika koji su nastavili uzimati statin nakon prijema u bolnicu. Zaključeno je da statini mogu biti povezani sa značajnim poboljšanjem preživljavanja bakterijemije i da su potrebne daljnje studije za evaluaciju njihove uloge u intenzivnih bolesnika. Mane su obje navedene retrospektivne studije mali broj bolesnika koji su uzimali statine i sve mane retrospektivnih studija, ponajviše nebalansirane karakteristike bolesnika u obje skupine.

Fernandez i suradnici su u retrospektivnoj studiji u jednom centru uključili 438 bolesnika, a osim uspoređivanja mortaliteta ispitivali su i mogućnost da statini imaju protektivnu ulogu protiv infekcija u jedinici intenzinog liječenja. Prije prijema u intenzivne jedinice, 38 bolesnika primalo je stain a 400 nije. Manja incidencija infekcija u grupi bolesnika sa statinom (29% u usporedbi s 38%) nije bila statistički značajna. Suprotno ranijim studijama, mortalitet je bio viši u grupi bolesnika koji su uzimali statin, ali u toj je grupi bila viša težina bolesti (APACHE II skor 39.5% vs. 35.8%) i viša dob (72 vs 62 godine).

Prospektivna, opservacijska studija Almonga i suradnika ispitivala je učestalost razvoja teške sepse u bolesnika koji uzimaju staitne i protektvinu uloga statina u smanjenju incidencije prijema u intenzivne jedinice [8]. Od ukupno 361 bolesnika 82 je uzimalo statin kroz najmanje mjesec dana prije hospitalizacije. Teška sepsa razvila se u 2.4% bolesnika koji su uzimali statine i u 19% bolesnika koji nisu uzimali statine. Također, incidencija prijema u intenzivne jedinice u statinskoj grupi (3.7%) bila je značajno manja nego u bolesnika bez statina (12.2%). Zaključeno je da bi uzimanje statina prije hospitalizacije moglo smanjivati rizik teške sepse, ali da su za potvrdu potrebne dalje prospektivne kontrolirane studije.

Provedene su i dvije velike retrospektikvne kohortne populacijske studije koje su uključivale veći broj bolesnika. Thomsen i suradnici [9] uključili su 5353 bolesnika i ispitivali mortalitet od bakterijemije u bolesnika sa statinom (176 bolesnika) i u grupi bez statina (5177 bolesnika). Razlika u mortalitetu nije zabilježena u prvih 30 dana nakon bakterijemije, ali od 30. do 180. dana u statinskoj grupi zabilježena je značajno niža razina mortaliteta. Zaključeno je da bi statini mogli biti korisni u smanjivanju mortaliteta samo u dugo hospitaliziranih bolesnika.

Studija koja je do sada uključila najviše bolesnika bila je ona Hackmana i suradnika [10] koji su uključili 69.168 bolenika i ispitivali učinke na sepsu. I skupina bolesnika sa statinom i skupina bez statina imale su jednak broj (34.584) uključenih bolesnika. Ustanovljena je značajno niža incidencija sepse u bolesnika koji su prije hospitalizacije uzimali statine. Također je uočena manja incidencija teške sepse i manji mortalitet od sepse u skupini bolesnika koji su uzimali statin. Učinak je bio jednak i u podskupinama bolesnika s kroničnim komorbiditetom (dijabetes, kronična renalna insuficijencija) i s anamnezom infekcija. Iako nije nađena razlika između skupina, dizajn studije (uparivanje bolesnika iz retrospektivno analizirane populacije) identificiran je kao najveći nedostatak studije.

Još uvijek ne postoji randomizirana kontrolirana studija koja bi evaluirala učinak statina u sepsi. Najbliže tome približila se nedavno objavljena studija Harbi S. i suradnika [11] koji su analizirali podatke o uzimanju statina iz dvije randomizirane kontrolirane studije s drugim ciljevima. Ukupno je bilo uključeno 763 bolesnika hospitaliziranih u intenzivnoj jedinici od kojih su 107 bili dobivali statine. Bolesnici na statinima imali su veći komorbiditet i bili su stariji (68 vs 49 godina) tesu imali viši APACHE II skor (27 vs 23) pri uključenju. Multivarijatna analiza pokazala je da statini imaju pozitivan učinak u smislu smanjenja bolničkog mortaliteta, posebno u bolesnika s dijabetesom, starijih bolesnika, većom težinom bolesti i drugim faktorima rizika. I ova studija ima dosta nedostataka, prvenstveno zbog post-hoc dizajna.

Zaključak

Statini osim učinaka na endogenu sintezu kolesterola i snižavanje ukupnog cirkulirajućeg te LDL kolesterola imaju i druge povoljne, tzv. ne-lipidne učinke koji mogu biti korisni u akutnom upalnom sindromu i dovoditi do smanjenja mortaliteta i morbiditeta u sindromu sepse.

Većina objavljenih radova koji su ispitivali učinke statina u sepsi su retrospektivni i obuhvatili su mali broj bolesnika. Rezultati za sada uglavnom ukazuju na pozitivne učinke statina u sepsi, posebno stoga što su bolesnici koji su dobivali statine najčešće bili pod većim rizikom zbog starije dobi i komorbiditeta (koji je mogao biti i razlog propisivanju statina). Ipak, u doba medicine utemeljene na dokazima, potrebna je veća razina dokaza, odnosno potrebne su randomizirane kontrolirane studije.

U ovom trenutku, uzevši u obzir dosadašnje rezultate, svakako je važno nastaviti terapiju statinom koja je započeta prije prijema u bolnicu, također bilo bi dobro što prije započeti terapiju statinom u bolesnika kod kojih postoji indikacija za statin prema uobičajenim kriterijima (hiperlipidemija). Za bolesnike s visokim rizikom zbog dobi, komorbiditeta ili težine bolesti mogla bi se uvesti terapija statinom kao adjuvantna terapija koja može značajno smanjiti mortalitet. Ovakva terapija može biti korisna, a zapravo nema općih kontraindikacija niti veći pripisivi rizik.

S obzirom na eru patofiziološkog liječenja u mnogim sferama medicine, moguće je očekivati da doba upotrebe statina u sepsi tek dolazi.

Literatura

1. Melamed, A and Sorvillo, FJ, The burden of sepsis-associated mortality in the United States from 1999 to 2005: an analysis of multiple-cause-of-death data. Crit Care, 2009. 13(1): R28.
2. Vincent, JL, Sakr, Y, Sprung, CL, Ranieri, VM, Reinhart, K, Gerlach, H, Moreno, R, Carlet, J, Le Gall, JR, and Payen, D, Sepsis in European intensive care units: results of the SOAP study. Crit Care Med, 2006. 34(2): 344-53.
3. Hicks, P, Cooper, DJ, Webb, S, Myburgh, J, Seppelt, I, Peake, S, Joyce, C, Stephens, D, Turner, A, French, C, Hart, G, Jenkins, I, and Burrell, A, The Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. An assessment by the Australian and New Zealand intensive care society. Anaesth Intensive Care, 2008. 36(2): 149-51.
4. Castellanos-Ortega, A, Suberviola, B, Garcia-Astudillo, LA, Holanda, MS, Ortiz, F, Llorca, J, and Delgado-Rodriguez, M, Impact of the Surviving Sepsis Campaign protocols on hospital length of stay and mortality in septic shock patients: results of a three-year follow-up quasi-experimental study. Crit Care Med. 38(4): 1036-43.
5. Falagas, ME, Makris, GC, Matthaiou, DK, and Rafailidis, PI, Statins for infection and sepsis: a systematic review of the clinical evidence. J Antimicrob Chemother, 2008. 61(4): 774-85.
6. Janda, S, Young, A, Fitzgerald, JM, Etminan, M, and Swiston, J, The effect of statins on mortality from severe infections and sepsis: a systematic review and meta-analysis. J Crit Care. 25(4): 656 e7-22.
7. Kopterides, P and Falagas, ME, Statins for sepsis: a critical and updated review. Clin Microbiol Infect, 2009. 15(4): 325-34.
8. Almog, Y, Shefer, A, Novack, V, Maimon, N, Barski, L, Eizinger, M, Friger, M, Zeller, L, and Danon, A, Prior statin therapy is associated with a decreased rate of severe sepsis. Circulation, 2004. 110(7): 880-5.
9. Thomsen, RW, Hundborg, HH, Johnsen, SP, Pedersen, L, Sorensen, HT, Schonheyder, HC, and Lervang, HH, Statin use and mortality within 180 days after bacteremia: a population-based cohort study. Crit Care Med, 2006. 34(4): 1080-6.
10. Hackam, DG, Mamdani, M, Li, P, and Redelmeier, DA, Statins and sepsis in patients with cardiovascular disease: a population-based cohort analysis. Lancet, 2006. 367(9508): 413-8.
11. Al Harbi, SA, Tamim, HM, and Arabi, YM, Association between statin therapy and outcomes in critically ill patients: a nested cohort study. BMC Clin Pharmacol. 11: 12.