Iako je klinički svrstana u poremećaje pokreta, danas je poznato kako se u ovoj bolesti javlja i niz autonomnih, senzoričkih, psihijatrijskih i kognitivnih poremećaja, kao i poremećaji sna.

Epidemiologija

Bolest se javlja u oko 1% populacije starije od 65 godina, češće oboljevaju muškarci.

Bolest se javlja u oko 1% populacije starije od 65 godina te 0,4% populacije starije od 40 god. U Europi i Americi godišnja je incidencija oboljevanja 16-20 osoba na 100 000. Prosječni početak bolesti je oko 60 godine (35-85 godina). Manje od 10% slučajeva idiopatske PB započene prije 40. godine. Većina studija opisuje predominaciju muških bolesnika, s omjerom oboljelih muškaraca i žena 3:2. Životni rizik oboljevanja za muškarce je 4,4%, a za žene 3,7%.

Etiologija

Parkinsonizam ili Parkinsonov sindrom najčešće se odnosi na primarnu, idiopatsku bolest koja obuhvaća >95% slučajeva. Postoje i mnogo rjeđi slučajevi sekundarnog parkinsonizma, koji je najčešće ijatrogen - nastaje uslijed uzimanja blokatora dopaminergičkih receptora. Također može biti uzrokovan i vaskularnim lezijama, traumom, tumorima te uzimanjem droga (MPTP- n-metil-1,2,3,4-tetrahidropiridin). Iako je većina slučajeva parkinsonove bolesti sporadična, obiteljski slučajevi bolesti upućuju na genetsku podlogu nastanka, posebno važnu u slučajevima nastanka prije 45 godine. Opisano je desetak genetskih mutacija na lokusima koji su nazvani PARK, od 1-10. Većina tih genskih lokusa povezana je s ubikvitinsko-proteosomskim sustavom razgradnje proteina.

Kako većina bolesnika nema vidljive obiteljske tj genetske podloge, sporadična bolest izgleda nastaje interakcijom genetske sklonosti i čimbenika okoliša. Rizični čimbenici koji povisuju rizik nastanka PB uključuju pozitivnu obiteljsku anamnezu, muški spol, česte ozljede glave, izloženost pestcidima, upotreba vode s izvora, život u ruralnim područjima. Važnu ulogu u nastanku sporadične bolesti ima i oksidativni stres, uslijed stvaranja slobodnih radikala metabolizmom dopaminai kod oštećenja mitohondrijskog lanca oksidativne fosforilacije. Čimbenici koji su povezani sa sniženim rizikom nastanka PB uključuju pijenje kave, pušenje i upotrebu nesteroidnih antiupalnih lijekova.

Patologija

Uključenost drugih struktura, osim supstancije nigre, odgovorna je za ne-motoričke simptome bolesti (autonomne, emocionalne, kognitivne) te za motoričke simptome koji ne odgovaraju na primjenu levodope (posturalna nestabilnost).

U primarnom parkinsonizmu dolazi do degeneracije i gubitka dopaminergičkih pigmentiranih neurona u pars compacta supstancije nigre, koji daju projekcije u nucleus caudatus i putamen. Patoanatomski nalazi pokazuju gubitak melaninom bogatih neurona te depigmentaciju supstancije nigre. Propadaju i neuroni u ostalim pigmentiranim kateholaminergičkim jezgrama, kao što su ventralno tegmentalno područje, locus coeruleus i serotoninergičke raphe jezgre. U neuronima se mogu naći Lewyjeva tjelešca- eozinofilne citoplazmatske inkluzije građene od nakupina alfa sinukleina. Do pojave simptoma PB dolazi nakon što propade 60% to 70% dopaminergičkih neurona u pars compacta supstancije nigre. Ove patološke promjene javljaju se najprije u području prednje olfaktorne jezgre i donjem dijelu moždanog debla (jezgre živaca glosofaringeusa i vagusa) te postupno zahvaćaju druge strukture moždanog debla (locus coeruleus, gigantocelularna jezgra, raphe jezgre, supstanciju nigru itd). Daljnjom progresijom zahvaćeni su i talamus i korteks. Uključenost drugih struktura, osim supstancije nigre, odgovorna je za ne-motoričke simptome bolesti (autonomne, emocionalne, kognitivne) te za motoričke simptome koji ne odgovaraju na primjenu levodope (posturalna nestabilnost).

Klinička slika

U kliničkoj slici dominiraju motorički simptomi bolesti: tremor u mirovanju, rigor, akineza/hipokineza/bradikineza i oštećenje posturalnih refeksa.

U 50 do 80% bolesnika bolest počinje postupno. U kliničkoj slici dominiraju motorički simptomi bolesti: tremor u mirovanju, rigor (povećani tonus mišića), akineza/hipokineza/bradikineza (odsustvo/smanjenje/uspornost motorike) i oštećenje posturalnih refeksa (refleksi zaduženi su za održavanje stava tijela). Bolesnici imaju poteškoća sa započinjanjem i završavanjem pokreta, ne postoje normalne sukretnje (npr. njihanje rukama pri hodanju), treptanje je rijetko, lice je osiromašene mimike (hipomimija), gestikulacija je oskudna. Govor postaje monoton, hipofoničan, slabo artikuliran i tih. U kasnijoj fazi bolesti prisutan je fenomen smrzavanja: neposredno pred početak kretnje bolesnik je nekoliko trenutaka potpuno nepokretan. Tremor je najjači u mirovanju, frekvencije je 4-6 Hz, smanjuje se pri pokretanju, a odsutan je u snu. Pojačavaju ga emocionalna napetost i umor. Tremor najčešće prvo zahvaća prste, gdje podsjeća na 'brojanje novca'. Obično se javlja na jednoj strani, gdje se sa šake širi proksimalno, potom na ipsilateralnu nogu, a tek potom na suprotnu stranu. Kasnije može zahvatiti čeljust, jezik i usne te kapke, dok glava i vrat obično ostaju pošteđeni. Tonus svih mišića je povišen tijekom cijelog opsega pokreta (poput olovne cijevi), a priključeni tremor dodaje fenomen zupčanika. Položaj tijela je ukočen, savijen i nagnut prema naprijed, sa glavom savijenom prema prsima. Bolesnici imaju poteškoće u započinjanju hodanja, pokatkad učine nekoliko sitnih koraka na mjestu da bi mogli započeti hodanje. Hodaju sitnim koracima, nesigurno. Ruke drže aducirane u ramenima, flektirane u laktovima i zglobovima, bez normalnih sukretnji. Sklonost prema padanju naprijed (propulzija) ili prema natrag (retropulzija) zbog pomaka težišta tijela rezultat je gubitka posturalnih refleksa.

Nemotornički simptomi bolesti

Nemotornički simptomi bolesti uključuju depresiju i anksioznost, poremećaje sna i spavanja, poremećaj ili gubitak njuha (hiposmija/anosmija), kognitivno propadanje i simptome disfunkcije autonomnog živčanog sustava: pojačano lučenje žlijezda lojnica (seboreja), pojačanu salivaciju (sijaloreja), opstipaciju, oklijevanje kod uriniranja, erektilnu disfunkciju u muškaraca, ortostatsku hipotenziju. Pospanost tijekom dana i često drijemanje su česti. Spavanje mogu poremetiti bradikineza i rigiditet, otežano okretanje u krevetu, tremor i nevoljni pokreti udova. U mnogih bolesnika prisutni su sindrom nemirnih nogu i poremećaji REM spavanja i prije motoričkih simptoma PB. Živopisni snovi i halucinacije, uzrokovani dopaminomimetičkom terapijom, mogu produbiti poremećaje spavanja. Osjetni simptomi često se manifestiraju kao nelagodan osjećaj unutarnjeg nemira, koji se smatra oblikom akatizije te bol i neugodan osjećaj u udovima, koji mogu biti i dominantni simptom ili se javiti kada učinak antiparkinsonika počne padati. Neki bolesnici opisuju i subjektivni osjećaj gubitka daha, bez patološke podloge.

Promjene raspoloženja i ponašanja

Depresija se javlja u oko 50% bolesnika i smatra se intrinzičnim dijelom bolesti,a ne samo reakcijom na nju. Vrlo je važno prepoznati i liječiti i blagu depresiju.

Promjene raspoloženja i ponašanja te kognitivni poremećaji česti su simptomi u uznepredovalim stadijima PB. Depresija se javlja u oko 50% bolesnika i smatra se intrinzičnim dijelom bolesti,a ne samo reakcijom na nju. Vrlo je važno prepoznati i liječiti i blagu depresiju, budući da neprepoznata može dovesti do neobjašnjivih pogoršanja motornih i drugih simptoma te još dodatno poremetiti san. Blaže do umjereno smanjenje kognitivnih sposobnosti učestalo je u kasnijoj fazi bolesti. Javljaju se problemi s riješavanjem kompleksnih zadataka, planiranjem te pamćenjem novih informacija. Signifikantna demencija javlja se čak 6 puta češće nego u kontrola iste dobi, te se s dugoročnim praćenjem (više od 8 godina) može otkriti u oko 70% oboljelih. Znatno smanjuje terapijske mogućnosti te pridonosi općoj nemoći bolesnika.

Uznapredovala bolest

S napredovanjem bolesti bolesnici sve teže obavljaju svakodnevne radnje, posebno one što uključuju finije pokrete (zakopčavanje dugmadi, hranjenje, održavanje osobne higijene - umivanje, brijanje, pranje zubi). Rukopis se mijenja, slova se sve više smanjuju (mikrografija). Mišićna snaga je obično normalna, smanjena je mogućnost izvođenja brzih uzastopnih pokreta. Refleksi ostaju normalni, ali se zbog jakog tremora i rigora ponekad teško mogu izazvati.

Dijagnoza

Od dijagnostičkog značaja je unilateralan početak simptoma i dobar odgovor na terapiju levodopom.

Dijagnoza PB postavlja se na temelju kliničkog nalaza. Za postavljanje dijagnoze potrebna je prisutnost bradikineze uz prisustvo još jednog od glavnih motornih simptoma: tremor u mirovanju (4-6 Hz), rigor i/ili posturalna nestabilnost koja nije uzrokovana vizualnim, vestibularnim, cerebelarnim ili drugim poremećajima (prema kriterijima UK Parkinson's Disease Society Brain Bank). Od dijagnostičkog značaja je unilateralan početak simptoma i dobar odgovor na terapiju levodopom. U procjeni stadija PB, težine te napredovanja bolesti, kao i kvalitete života upotrebljavaju se Hoehn i Yahrova skala te jedinstvena ocjenska skala za Parkinsonovu bolest (Unified Parkinson's Disease Rating Scale - UPDRS).

Diferencijalna dijagnoza

U diferencijalnoj dijagnozi potrebno je razlikovati idiopatski parkinsonizam od atipičnih oblika parkinsonizma, što je vrlo teško u prvim godinama. Za oko 25% bolesnika s postavljenom dijagnozom PB naknadno se utvrdi drugi uzrok parkinsonizma. Općenito, uzroke parkinsonizma možemo podijeliti u primarne ( idiopatska PB i juvenilni oblik), sekundarne (stečeni, simptomatski) te druge neurodegenerativne bolesti, uključujući parkinson-plus sindrome. Esencijalni tremor se najčešće zamijeni s tremorom u mirovanju kod PB, no odsutstvo drugih simptoma bolesti i bilateralni tremor viših frekvencija (8-10 Hz) trebaju pobuditi sumnju na ET. U osoba mlađih od 40 godina treba isključiti Wilsonovu bolest, a i Huntingtonova koreja u početku može imati simptome parkinsonizma. Kod starijih osoba, sa smanjenjem kretnji radi bolova i ukočenosti te kratkim koracima (reumatski hod), koje pate od blage depresije ili demencije, teško je uočiti razliku od bolesnika s PB. Simptomatski uzroci mogu biti infektivni (postencefalitički, uz HIV infekciju, Creutzfeld-Jakobovu bolest ili sifilis), lijekovi (blokatori dopaminskih receptora, rezerpin, litij itd), toksini (MPTP, kobalt, cijanid, mangan, metanol, etanol), vaskularni (multipli infarkti), traumatski, metabolički i dr. Druge neurodegenerativne bolesti koje mogu imati simptome parkinsonizma mogu biti progresivna supranuklearna paraliza, multipla sistemska atrofija, demencija Lewijevih tjelešaca, frotntotemporalna demencija, spinocerebelarna ataksija, Alzheimerova dmencija i ostale.

Liječenje

Cilj farmakoterapije je nadomjestiti nedostatak dopamina. Bradikineza, tremor i rigiditet dobro reagiraju na lijekove u početku liječenja, dok većina nemotornih simptoma slabo reagira. Primarno motorna problematika dodatno se pogoršava uslijed sjedećeg i neaktivnog načina života te je fizikalna terapija nužna. Liječenje treba započeti kada simptomi počnu narušavati kvalitetu života bolesnika. Budući da dopamin ne prolazi krvno-moždanu barijeru, u liječenju se koristi njegov prekursor levodopa. Liječenje počinje niskom dozom koja se postupno povećava, obično se počinje s dozom od 50 do 200 mg levodope 3-4 x dnevno, a doza se potom postupno povećava prema toleranciji. Većina bolesnika treba 600 do 1000 mg/dan levodope u podijeljenim dozama. Levodopa/benzerazid je kombinacija s inhibitorom enzima dekarboksilaze. S napredovanjem bolesti, potrebne su i sve veće doze levodope kako bi se kontrolirali simptomi bolesti. Nuspojave su mučnina i povraćanje, ortostatska hipotenzija, a moguće su i psihičke nuspojave: noćne more, halucinacije, delirij, paranoja, psihotične epizode. Moguća je i pojava dremljivosti i nagli napadi spavanja tijekom dana. Nakon dugotrajne primjene levodope javljaju se koreatski nevoljni pokreti, (hiperkineze/diskineze) i fluktuacije u motornom odgovoru, tj. slabljenje djelovanja pred slijedeću dozu (wearing off) ili se pojavljuju on-off fenomeni - bolesnik nekoliko puta dnevno upada u akinetsko stanje s izraženim rigorom. Danas se smatra da levodopu treba primijeniti kao prvi lijek u liječenju PB kod bolesnika starijih od 65 godina, a kod mlađih bolesnika kao prvi lijek trebalo bi primijeniti dopaminergičke agoniste. Agonisti dopaminergičnih receptora prolaze hematoencefalnu barijeru. Učinkoviti su kao monoterapija ili kao dodatak terapiji levodopom. Posebno su učinkoviti u liječenju bradikineze, rigiditeta i poremećaja hoda, ali su manje učinkoviti u liječenju tremora. Bromokriptin je u dozi od 5 do 60 mg/dan učinkovit u svim stadijima bolesti. Ima izražene nuspojave, poput mučnine, ortostatske hipotenzije, smetenosti, delirija i psihoze, te rijetko, retroperitonealne fibroze. Novi, neergotski dopaminergički agonisti su pramipeksol i ropinirol, koji se također mogu koristiti s levodopom, te postupno titrirati. Nuspojave uključuju mučninu i povraćanje, posturalnu hipotenziju, diskinezije, psihičke simptome te sedaciju, koja je posebno opasna za bolesnike, npr. u vožnji. Inhibitori monoaminoksidaze tipa B (MAO-B) (selegilin) inhibiraju razgradnju dopamina u mozgu i tako povećavaju razinu levodope. Daje se u dozama od 5 do 10 mg/dan (preporuča se uzimanje uz doručak i ručak, radi nesanice), sa slabim simptomatskim učinkom u monoterapiji ili kao dodatak levodopi. Primijenjen kao početna terapija, može kratkotrajno odgoditi uvođenje levodope. Periferni inhibitor katekol-O-metiltransferaze (COMT), entakapon, inhibira razgradnju dopamina pa je stoga učinkoviti kao dodatak levodopi. Doza entakapona od 200 mg primjenjuje se sa svakom dozom levodope, najviše 8 puta dnevno (1600mg). Nuspojave uključuju gastrointestinalne smetnje, te pojačanje diskineza, pa je često potrebno smanjiti dozu levodope. Amantadin, 100 do 300 mg/dan, koristan je u terapiji ranog parkinsonizma. Često gubi učinkovitost nakon nekog vremena ako se upotrebljava sam, ali može smanjiti lijekovima uzrokovane diskinezije. Nuspojave uključuju mučninu, glavobolju, edeme donjih ekstremiteta, livedo reticularis i smetenost. Antikolinergični lijekovi su prvi lijekovi koji su se koristili u liječenju PB. Danas se primjenjuje sintetski blokator muskarinskih receptora, biperidin. Djelotvoran je prvenstveno u smirivanju tremora i distonija. Nuspojave uključuju psihičke smetnje, kognitivne poremećaje i smetenost. Propranolol je ponekad koristan u liječenju tremora, doke se u liječenju popratne depresije moraju primjeniti antidepresivi. Fizikalna terapija i terapija govora posebno su važne za pacijente s Parkinsonovom bolešću. Stereoataksična ablacija posteroventralnog globus palidus (palidotomija) kao kirurška tehnika te visokofrekventna električna stimulacija globus palidus ili subtalamične jezgre (deep brain stimulation) posebno dizajniranim elektrodama koje se implantiraju neurokirurškim putem, smanjuju vrijeme off-faze te nalaze svoje mjesto među farmakoterapijskim metodama liječenja.

Literatura:

1. Harrison's online; Chapter 366. Parkinson's Disease and Other Extrapyramidal Movement Disorders
2. Lange Clinical neurology, 6th edition
3. Demarin V., Trkanjec Z.; Neurologija za stomatologe, 2008.
4. Parkinsons's disease, Oxford American Neurology Library, 2009.