Upalni posrednici i modulatori boli

Mijenjanje načina na koji se prenose informacije o boli moguće je ne samo otpuštanjem posrednika upale u periferno oštećeno ili bolesno tkivo, nego isto tako i otpuštanjem istih posrednika u središnjem živčanom sustavu.

Lista posrednika upale stalno se produžuje jer se stalno otkrivaju novi; uključuje davno prepoznate molekule kao što su metaboliti arahidonske kiseline i bradikinin, ali isto tako i molekule kao adenozin trifosfat (ATP), dušični oksid (NO). Dokazi se nakupljaju i za važnu ulogu niza upalnih citokina i kemokina kao što su čimbenik nekroze tumora alfa (TNFalfa), interleukin 1 beta (IL1beta) i čimbenici rasta, osobito neuralni čimbenik rasta (NGF) i čimbenik rasta iz kostiju (BDGF), koji mogu promijeniti vrstu odgovora neurona koji signaliziraju bol. Ove molekule mijenjaju odgovor nociceptora na niz načina, uključujući aktivaciju ili senzitizaciju nociceptivnih završetaka te regulaciju izražaja gena u nociceptorima. Imunološke stanice su također važan izvor posrednika upale, citokina i nekih čimbenika rasta. Mijenjanje načina na koji se prenose informacije o boli moguće je ne samo otpuštanjem posrednika upale u periferno oštećeno ili bolesno tkivo, nego isto tako i otpuštanjem istih posrednika u središnjem živčanom sustavu.

Neuroanatomija spinalne nocicepcije

Dorzalni rog kralježničke moždine prima informacije od niza primarnih aferentnih neurona koji odgovaraju na štetne podražaje kože, mišića, zglobova i unutarnjih organa. Većina primarnih nociceptivnih neurona završava u površinskom dijelu dorzalnog roga, gdje otpuštaju mnoštvo kemijskih medijatora, ali svi koriste glutamat kao glavni neurotransmiter i pri ulasku u dorzalni rog čine ekscitacijske (glutamatergične) sinapse s neuronima dorzalnog roga.

Neurotransmiteri su kemijske tvari koje omogućuju komuniciranje među neuronima. Ovi neuroni uključuju projekcijske stanice s aksonima koji putuju rostralno u bijeloj tvari i prenose informacije u različite dijelove mozga, kao i interneurone s aksonima koji ostaju u kralježničkoj moždini i čine lokalne neuronske krugove. Dorzalni rog također prima informacije iz silaznih neurona koji počinju u različitim dijelovima mozga, a za koje se smatra da imaju važnu ulogu u kontroliranju prijenosa nociceptivnih informacija kroz dorzalni rog.

Plastičnost i bol: uloga dorzalnog roga

Ključna osobina sinaptičkog prijenosa informacija u dorzalnom rogu jest da nije fiksan nego je podložan različitim promjenama, plastičan. Ova plastičnost odgovorna je za senzitizaciju i omogućuje farmakološko djelovanje na osjet boli.

Osjetne informacije koje dolaze u dorzalni rog dolaze primarnim osjetnim neuronima, koji u dorzalnom rogu imaju sinapsu s osjetnim neuronima drugog reda. Sinaptički kontakti su u dorzalnom rogu vrlo organizirani i topografski (da bi se znalo otkud dolazi bol) i po vrsti živčanih vlakana. Ova anatomska arhitektura omogućuje točan prijenos informacija o nastanku, trajanju, lokaciji i vrsti perifernog štetnog podražaja. Ključna osobina sinaptičkog prijenosa informacija u dorzalnom rogu jest da nije fiksan nego je podložan različitim promjenama, plastičan. Ova plastičnost odgovorna je za senzitizaciju i omogućuje farmakološko djelovanje na osjet boli. Senzitizacija je vjerojatno evolucijska prilagodba koja je pomagala oporavku ozlijeđenog dijela tijela od daljnjih ozljeda tijekom procesa cijeljenja tkiva. Mogućnost prilagodbe središnjeg živčanog sustava, odnosno funkcionalna plastičnost, pridonosi opisanim prijelazima između normalne, pojačane i smanjene osjetljivosti na bol. Neuroni mogu odumrijeti, završetci aksona mogu degenerirati ili atrofirati, novi aksonski završetci se mogu pojaviti i kontakt među stanicama na sinapsi može se promijeniti. Središnji živčani sustav nije statičan, nego se mijenja u odnosu s okolinom.

U ovom procesu ne treba zanemariti ni ulogu mikroglije. U zadnjih 100 godina dominantna tema u istraživanju boli i svoj njenoj neurobiologiji, bilo je razumijevanje načina na koji funkcionira neuron. Međutim, u središnjem živčanom sustavu ima deset puta više glija stanica nego neurona. Donedavno se smatralo kako su ove stanice obične kućanice koje se brinu za neurone. Ovakvo razumijevanje situacije se u zadnje vrijeme radikalno promijenilo, osobito za bol koja nastaje nakon periferne ozljede živca. Danas postoji mnogo dokaza da hiperalgezija, alodinija i trajna bol uključuju aktivaciju glija stanica u dorzalnom rogu.

Prikaz osjeta boli u mozgu

Dijelovi kore koji se aktiviraju tijekom boli uključuju limbičke, paralimbičke i osjetne dijelove. Poznato je da kronična bolna stanja mogu promijeniti funkcioniranje mozga.

Nociceptivne informacije prenose se iz kralježničke moždine u mozak preko niza različitih putova. Stoga se višestruke regije mozga aktiviraju tijekom kompleksnog iskustva boli. Dijelovi kore koji se aktiviraju tijekom boli uključuju limbičke, paralimbičke i osjetne dijelove. Klinička bolna stanja (bolna stanja koja liječnici viđaju u radu s pacijentima) često aktiviraju iste dijelove mozga kao i akutna bolna stanja, ali postoje i razlike, vjerojatno zbog sustava modulacije, kao i promjena psihološkog stanja povezanog s kroničnim bolnim stanjima. Poznato je da kronična bolna stanja mogu promijeniti funkcioniranje mozga. Psiholoških čimbenici kao što su stanje svijesti, emocije ili očekivanja također utječu na osjet boli. Laboratorijskim istraživanjima je dokazano da postupci koji poboljšavaju raspoloženje smanjuju osjet boli, dok intervencije koje imaju negativan utjecaj na raspoloženje rezultiraju pojačanim osjetom boli.

Genetika boli

Uspjeh istraživanja iz područja genetike boli omogućio bi identifikaciju novih mehanizama nastanka boli, ali isto tako i omogućio oblikovanje individualiziranih oblika liječenja boli.

Osjet boli pokazuje značajne razlike među osobama. U ljudi je uočena značajna razlika u pragu boli, podnošenju kontroliranog štetnog podražaja i analgezijskom odgovoru na lijekove te podložnosti kliničkim bolnim stanjima. Mnogi znanstvenici koji istražuju neuropatsku bol trenutno su zaokupljeni opisanim međuljudskim varijacijama. Zašto samo jedan dio ljudi koji imaju oštećen živčani sustav razvije neuropatsku bol? Kao i svi biološki fenomeni, i ova varijabilnost u osjetu boli vjerojatno je posljedica kombinacije još neutvrđenih čimbenika okoliša i genetskih utjecaja. Uspjeh istraživanja iz područja genetike boli omogućio bi identifikaciju novih mehanizama nastanka boli, ali isto tako i omogućio oblikovanje individualiziranih oblika liječenja boli.

Životinjski modeli boli

Laboratorijske životinje rutinski se koriste za istraživanje boli. Budući da životinje ne govore, ne može se mjeriti njihov osjet boli, ali se mogu pratiti reakcije na bolne podražaje tzv. bihevioralnim testiranjem. Bihevioralno testiranje budnih životinja uključuje podražaj, kao što je ubod tupom iglom u stražnju šapu štakora, nakon kojeg se gleda reakcija. Zaštitna reakcija kao što je podizanje i duže zadržavanje šape u zraku, lizanje šape, skakanje ili vokalizacija tumače se kao prilagodba na bolni osjet. Etička pitanja u vezi korištenja životinja za istraživanje boli uglavnom se vrte oko pitanja postoji li mogućnost da se životinji uzrokuje trajna bol koja ne može prestati. Zbog ove mogućnosti životinje koje se koriste u istraživanju boli stalno se promatraju, uključujući zdravlje životinje, tjelesnu masu, društvene interakcije, vokalizaciju, razinu aktivnosti, agresiju na druge životinje ili laboratorijskog djelatnika. Pokusi u istraživanjima boli trebaju biti dizajnirani na način da se ne izaziva pretjerana i nepotrebna razina boli.

Emocije i psihobiologija boli

Bol ima i fizičku i emocionalnu komponentu. Danas postoje brojni psihološki bihevioralni testovi za ljude kojima se može analizirati strah od boli, izbjegavanje boli i povezana razmišljanja.

Emocionalni stres je važan dio bolnih iskustava. Osim stresa, kod boli se javlja i strah i anksioznost, a često i depresija, ljutnja i bijes. Spinoretikularni putevi u limbičkom dijelu mozga krivci su za neuroregulaciju emocionalne komponente boli. Važna uloga emocionalnih stanja i pridruženih misli u boli ljudi pokazuje nam da je opisivanje boli samo kao osjetnog iskustva koje se prenosi nociceptorima nedostatno. Bol ima i fizičku i emocionalnu komponentu. Danas postoje brojni psihološki bihevioralni testovi za ljude kojima se može analizirati strah od boli, izbjegavanje boli i povezana razmišljanja (tzv. katastrofiziranje). Ove misli mogu prouzrokovati i pojačati jačinu boli i invalidnost, mogu biti uzrok ili posljedica boli, a mogu i ukazati na postojanje psiholoških poremećaja.

Kognitivna komponenta boli

Katastrofiziranje je ekstremna kognitivna greška koja može znatno utjecati na bol i invalidnost. Sastoji se od ekstremno negativnih misli o vlastitoj bolesti te pacijenti koji katastrofiziraju čak i male probleme interpretiraju kao veliku katastrofu.

Bol je iskustvo koje pogađa cijelu osobu, uključuje prethodna znanja o boli i društveni kontekst. Stoga je bol mnogo više nego samo osjet ili simptom boli. Bol ne uključuje samo psihološke procese nego i emocionalne odgovore i aktivira proces učenja. Kliničari koji rade s osobama koje imaju slične povijesti bolesti znaju da se osjet boli znatno razlikuje u različitih osoba te se ti ljudi znatno razlikuju po svojim uvjerenjima o boli. Neka uvjerenja mogu dovesti do neprikladnog odnosa prema bolnom stanju. Pacijenti koji vjeruju da će njihovo bolno stanje trajati imaju negativan odnos prema svom bolnom stanju i lošije se nose s boli. Katastrofiziranje je ekstremna kognitivna greška koja može znatno utjecati na bol i invalidnost. Sastoji se od ekstremno negativnih misli o vlastitoj bolesti te pacijenti koji katastrofiziraju čak i male probleme interpretiraju kao veliku katastrofu. Samo-regulacija boli i njen utjecaj ovise o načinima na koje se osoba nosi s boli, prilagođava boli i smanjuje bol i stres uzrokovan boli. Osobe s kroničnom boli koje osjećaju da imaju malo osobne kontrole nad svojom boli su skloniji katastrofiziranju. Naprotiv, osobe koje vjeruju da mogu kontrolirati bol imaju znatno bolju mogućnost organizacije života kako bi im i život s boli bio ugodniji. Prisutnost boli može promijeniti način na koji ljudi procesiraju informacije o boli i druge informacije. Prisutnost kronične boli, primjerice, ima za posljedicu veće obraćanje pozornosti na druge tjelesne funkcije. Osobe koje pate od kronične boli učestalije se žale na druge tjelesne simptome, osim boli. Pacijenti mogu interpretirati bolne simptome kao pokazatelj neke bolesti pa mogu raditi sve da izbjegnu ponovnu pojavu boli. Primjerice, u osoba koje su imale bol u donjem dijelu leđa nekad u životu, česta je navika provoditi mnogo vremena u krevetu kako se bol ne bi opet pojavila. Pacijent se na taj način može ponašati i u razdobljima kada takva vrsta ponašanja nije niti nužna niti poželjna nego je i štetna.