Vitamin D iz kože i prehrane pretvara se u 25-hidroksivitamin D (25[OH]D) u jetri, a zatim se dalje pretvara u bubregu pomoću enzima CYP27B1 u 1,25-dihidroksivitamin D (1,25[OH]2D) pod kontrolom paratiroidnog hormona. Ovaj se oblik zatim metabolizira u neaktivni metabolit 24,25(OH)2D. U početku je 1,25(OH)2D uglavnom bio prepoznat zbog svoje uloge u metabolizmu kostiju i minerala. Međutim, otkriće receptora vitamina D i njegova identifikacija u stotinama vrsta stanica značajno je proširilo razumijevanje uloge vitamina D.

Postoje uvjerljivi dokazi da je metabolizam vitamina D važan regulator urođenog i adaptivnog imunološkog sustava jer sve imunološke stanice sadrže receptor vitamina D i enzim CYP27B1. U urođenom imunološkom sustavu, monociti, makrofagi, B i T limfociti, eozinofili i dendritične stanice sadrže receptor vitamina D i enzim CYP27B1; međutim, za razliku od bubrega, paratiroidni hormon ne regulira ovaj proces. Umjesto toga, upalni citokini kao što su IFN-y, TNFα, IL-1 i IL-6 stimuliraju CYP27B1, dovodeći do pretvorbe 25(OH)D u 1,25(OH)2D.

U ključnoj studiji iz 2006. godine pokazano je da antigeni poput virusa ili bakterija imaju molekularne obrasce koje prepoznaju Toll-ovi receptori na površini monocita i makrofaga, koji stimuliraju enzim CYP27B1 da pretvori 25(OH)D u 1,25(OH)2D unutar stanice. Vezanje 1,25(OH)2D na receptore vitamina D pokreće transkripciju gena i proizvodnju snažnih antimikrobnih katelicidina i defenzina koji ubijaju viruse i bakterije. U ovoj istoj studiji, serumi Afroamerikanaca s niskim serumskim 25(OH)D proizveli su manje katelicidina u usporedbi sa serumima bijelih Amerikanaca s višim serumskim 25(OH)D, što sugerira da je nedostatak vitamina D oslabio proizvodnju katelicidina.

Kao dio adaptivnog imunološkog sustava, 1,25(OH)2D ima imunomodulatorni učinak koji prigušuje upalni učinak različitih citokina (IFN-y, TNFα, IL-1 i IL-6) na Th1 pomoćne stanice. Promiče diferencijaciju i Th2 pomoćnih stanica i dendritičnih stanica. Kako te stanice sazrijevaju, ekspresija receptora vitamina D je potisnuta što ukazuje na negativnu povratnu spregu koja ograničava oštećenje upalnih citokina. Ovi rezultati pokazuju da 1,25(OH)2D funkcionira i na autokrini i na parakrini način. U humoralnom odgovoru, 1,25(OH)2D cilja limfocitne B stanice koje stvaraju antitijela, inhibira proliferaciju B stanica, smanjuje plazma stanice i smanjuje imunoglobuline IgA, IgG i IGM.

S obzirom na ove nalaze, studije o vitaminu D za prevenciju ili liječenje bolesti kao što su ARI, kao i poremećaji povezani s imunološkim sustavom, od velikog su interesa. U The Lancet Diabetes & Endocrinology, David A Jolliffe i kolege predstavljaju ažuriranu meta-analizu 40 randomiziranih kontroliranih studija sa 64 574 sudionika uspoređujući vitamin D s placebom u prevenciji ARI. Analiza ne pokazuje statistički značajan učinak vitamina D na učestalost ARI. Sveukupno, 48,9%  pacijenata na vitaminu D imalo je ARI naspram 49,6% na placebu—razlika od samo 0,7%. U meta regresijskoj analizi nije bilo učinka dobi, osnovnog statusa 25(OH)D, doze ili učestalosti doziranja koji bi promijenio rezultate. Rezultati su bili slični u bolesnika s astmom ili KOPB-om.

Pokusi koje su pokrenuli pojedinačni istraživači rijetko su dovoljno veliki da odgovore na pitanje učinkovitosti vitamina D. Treba postojati konzorcij koji može uključiti nekoliko tisuća sudionika randomiziranih na dnevne niske doze naspram placeba kod sudionika s nedostatkom vitamina D, serumskim 25(OH)D između 10 i 40 nmol/L, i praćenih tijekom zime tijekom 6-9 mjeseci u definiranoj dobnoj skupini.