Uvod

DPP-4 inhibitor sitagliptin dostupan je u fiksnoj kombinaciji s metforminom, a klinička ispitivanja pokazala su korisne učinke na kontrolu glikemije i minimalne neželjene učinke ove kombinacije.

Šećerna bolest tipa 2 je kronična i progresivna bolest povezana sa značajnim morbiditetom i mortalitetom. Dokazano je da intenzivna kontrola glikemije smanjuje razvoj i napredovanje komplikacija šećerne bolesti. Kako bi se postigla dobra kontrola glikemije, uz promjenu životnoga stila često je potrebna kombinacija oralnih antidijabetika i/ili inzulin.

Kompleksna patofiziološka podloga šećerne bolesti s perifernom inzulinskom rezistencijom u kombinaciji s oslabljenom sekrecijom inzulina uslijed disfunkcije beta-stanica, te pojačanom jetrenom glukoneogenezom pruža niz potencijalnih terapijskih mogućnosti. Stručna dijabetološka društva preporučuju ranu intervenciju oralnim antidijabeticima kako bi se postigla ciljna razina HbA1c. S obzirom na progresivnu prirodu šećerne bolesti, često je potrebno povećanje doze i uvođenje dvojne ili trojne kombinacije lijekova, kako bi se održale ciljne vrijednosti HbA1c. DPP-4 inhibitor sitagliptin dostupan je u fiksnoj kombinaciji s metforminom. Klinička ispitivanja faze III pokazala su korisne učinke na kontrolu glikemije i minimalne neželjene učinke ove kombinacije.

Kliničke karakteristike sitagliptina i metformina

Sitagliptin

Sitagliptin je povezan s vrlo malim rizikom od hipoglikemije, ima neutralan učinak na tjelesnu masu i povoljan profil nuspojava.

Sitagliptin (beta-fenetilamin) je lijek iz skupine inhibitora dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4i) koji inhibira razgradnju endogenih inkretinskih hormona. Inkretinski učinak je pojava da je sekrecija inzulina naglašenija nakon peroralnog unosa glukoze nego nakon jednake količine glukoze primijenjene intravenski. Glavni inkretini odgovorni za ovaj učinak su glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1) i o glukozi ovisan inzulinotropni polipetid (GIP), peptidi koji se kao odgovor na unos hrane izlučuju iz crijeva. Ovi hormoni pospješuju obrokom stimulirano otpuštanje inzulina iz beta-stanica gušterače, stimuliraju sve faze biosinteze inzulina, poboljšavaju funkciju beta-stanica, suprimiraju sekreciju glukagona iz alfa-stanica gušterače i usporavaju pražnjenje želuca. Uslijed brze enzimske razgradnje enzimom dipeptidil peptidazom-4, poluživot GLP-1 u plazmi je kratak i iznosi svega nekoliko minuta. Inhibitori DPP-4 usporavaju endogenu razgradnju inkretina, rezultirajući dvostrukim do trostrukim povećanjem cirkulirajuće razine GIP i GLP-1, što dovodi do poticanja o glukozi ovisne biosinteze i sekrecije inzulina i bolje kontrole glikemije. Primjenom DPP-4 inhibitora postiže se prosječno sniženje HbA1c ∼0.75%. Europska agencija za lijekove odobrila je sitagliptin 2007. kao prvi lijek iz te klase. Sitagliptin je povezan s vrlo malim rizikom hipoglikemije s obzirom na mehanizam djelovanja ovisan o glukozi, ima neutralan učinak na tjelesnu masu i povoljan profil nuspojava. Poluživot sitagliptina iznosi oko 8 – 14 sati, oralna je bioraspoloživost 87%, bez značajnog utjecaja hrane na vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u organizmu. Sitagliptin se primarno eliminira bubrezima putem aktivne sekrecije u tubulima, 79% u nepromijenjenom obliku.

Metformin

Metformin hidroklorid predstavnik skupine bigvanida i preporučen je kao lijek prve linije u liječenju šećerne bolesti tipa 2.

Metformin hidroklorid (1,1-dimetilbigvanidin hidroklorid), predstavnik skupine bigvanida, preporučeni je kao lijek prve linije u liječenju šećerne bolesti tipa 2. Metformin ima niz komplementarnih, ali još nepotpuno razjašnjenih mehanizama djelovanja. Prihvaćeni mehanizam djelovanja je smanjenje glukoneogeneze u jetri, no metformin istodobno povećava i osjetljivost perifernih tkiva na inzulin, povećava perifernu iskorištenost glukoze, smanjuje oksigenaciju masnih kiselina i smanjuje crijevnu apsorpciju ugljikohidrata. To je najšire propisivan lijek prve linije, s relativno niskim rizikom nuspojava hipoglikemije ili dobivanja na tjelesnoj masi. Može se primjenjivati u monoterapiji ili kombiniranoj terapiji. Jeftin je i siguran za korištenje u kombinaciji s drugim oralnim antidijabeticima ili inzulinom. Metforminom se može postići smanjenje HbA1c ∼1%. Unatoč njegovoj početnoj učinkovitosti u smanjenju HbA1c, s dužim trajanjem bolesti često su potrebni drugi lijekovi za održavanje i poboljšavanje kontrole glikemije. Apsorpcija metformina smanjena je i odgođena u prisutnosti hrane. Metformin se u organizmu distribuira bez vezivanja za proteine plazme i izlučuje se prvenstveno bubrezima u  nepromijenjenom obliku. Srednji poluživot metformina u plazmi procijenjen je na 4 – 8,7 sati. U bolesnika sa zatajenjem bubrega poluživot metformina značajno je produžen, te njegova primjena nije indicirana u bolesnika s eGFR < 30 mL/min/1.73 m².

Studije učinkovitosti kombinacije sitagliptina i metformina

Kombinacija metformina i sitagliptina pokazala je veći pozitivan učinakna regulaciju glikemije i funkciju beta-stanica u usporedbi s učinkom navedenih lijekova u monoterapiji.

Brojne kliničke studije ispitivale su učinak kombinacije metformina i sitagliptina na regulaciju glikemije i funkciju beta-stanica i pokazan je veći pozitivan učinak u usporedbi s učinkom navedenih lijekova u monoterapiji.

U kliničkom ispitivanju fiksne kombinacije sitagliptina i metformina u usporedbi s monoterapijom metforminom u trajanju od 26 tjedana pokazana je statistički značajna razlika između skupina u poboljšanju HbA1c od -0,6%; također je pokazano da je veći broj bolesnika postigao razinu HbA1c < 7%, kao i < 6,5%. Skupina bolesnika liječenih kombinacijom sitagliptina i metformina postigla je i veće sniženje razine glukoze u krvi natašte. Studija učinkovitosti i sigurnosti inicijalnog liječenja kombinacijom sitagliptina i metformina u usporedbi s monoterapijom u trajanju od 104 tjedna pokazala je najjače sniženje HbA1c, od -1,7%, veće nego lijekovi u monoterapiji. Također je pokazano da je veći udio ispitanika postigao razinu HbA1c < 7%, 60%, nasuprot 45% bolesnika liječenih metforminom i 32% bolesnika liječenih monoterapijom sitagliptinom. Incidencija hipoglikemije bila je mala u svim skupinama.

U kliničkoj studiji koja je uspoređivala učinkovitost kombinacije sitagliptina i metformina s kombinacijom metformina i placeba u bolesnika prethodno liječenih metforminom, u trajanju od 24 tjedna, kombinacijom sitagliptina i metformina postignuto je značajno sniženje HbA1c od -0,67% i sniženje razine glukoze u plazmi natašte od -0,9 mmol/L. Također, sitagliptinom je postignut značajan porast udjela bolesnika s postignutom razinom HbA1c <7%.

U ispitivanju učinkovitosti inicijalnog liječenja kombinacijom sitagliptina i metformina u kliničkoj praksi tijekom četiri godine koje je obuhvatilo 1178 bolesnika pokazano je da je nakon 1 godine 72,2% bolesnika postiglo redukciju HbA1c od ≥ 0,8% ili ciljnu razinu HbA_1c ≤ 7,0%. Nakon 4 godine, 35,4% bolesnika još uvijek je pokazivalo terapijski odgovor s razinom HbA1c od 7,0 ± 0,9%. Tijekom četiri godine praćenja nisu zabilježeni ozbiljni neželjeni učinci liječenja.

Sigurnost i podnošljivost istodobne primjene metformina i sitagliptina

Istodobna primjena metformina i sitagliptina općenito je dobro podnošljiva u bilo kojoj kombinaciji kao kombinirani pripravak u fiksnim dozama ili kao dodatak liječenju. Najčešće prijavljene nuspojave su nazofaringitis, artralgije, kožne lezije, infekcije mokraćnog sustava, infekcije gornjeg dišnog sustava i gastrointestinalni simptomi. Također postoje izvješća o reakcijama preosjetljivosti kao što su anafilaksija, angioedem, ali i bulozni pemfigus. Navedene su nuspojave slične profilu nuspojava uočenima kod monoterapije sitagliptinom, a dobro je poznato da je primjena metformina povezana s gastrointestinalnim nuspojavama. Metaanalizom randomiziranih kliničkih ispitivanja utvrđeno je da nema povezanosti primjene DPP-4 inhibitora s karcinomom gušterače. Uočen je mali rizik za akutni pankreatitis pri primjeni DPP-4 inhibitora, iako taj nalaz nije konačan s obzirom da nije dosegnuta optimalna veličina uzorka za ovaj ishod.

Velika klinička studija provedena radi procjene dugoročnih učinaka sitagliptina na srčanožilni rizik u osoba sa šećernom bolešću tipa 2 nije pokazala razliku u kardiovaskularnim ishodima sitagliptina u odnosu na placebo. Općenito, sitagliptin i metformin imaju dobar profil sigurnosti i podnošljivosti koji opravdava njihovu široku upotrebu.

Kontraindikacije

Kombinacija sitagliptina i metformina kontraindicirana je u bolesnika s metaboličkom acidozom, teškim zatajenjem bubrega (GFR < 30 ml/min), akutnim stanjima koja mogu ugroziti funkciju bubrega, akutnom ili kroničnom bolešću koja može izazvati hipoksiju tkiva, te akutnim trovanjem alkoholom ili alkoholizmom, u šećernoj bolesti tipa 1, te tijekom trudnoće i dojenja. Ne preporučuje se primjena u bolesnika koji su preboljeli pankreatitis. U slučaju sumnje na akutni pankreatitis savjetuje se prekinuti terapiju. U perioperativnom razdoblju potrebno je privremeno prekinuti terapiju.

Zaključak

Kombinacija sitagliptina i metformina, s obzirom na komplementarne mehanizme djelovanja ovih lijekova, poželjna je i trenutno najšire korištena terapijska opcija.

Kombinacija sitagliptina i metformina, s obzirom na komplementarne mehanizme djelovanja ovih lijekova, poželjna je i trenutno najšire korištena terapijska opcija. Prema smjernicama stručnih društava, u bolesnika u kojih je glavni terapijski cilj smanjiti rizik od hipoglikemije, u drugoj liniji terapije nakon monoterapije metforminom, preporučuju se DPP-4 inhibitori u istoj razini kao i druge opcije liječenja poput GLP-1 RA, SGLT-2 inhibitora i tiazolidindiona. Kombinirano liječenje sitagliptinom i metforminom dovodi do viših koncentracija GLP-1 u usporedbi s monoterapijom sitagliptinom. Kombinacija sitagliptina i metformina učinkovita je i u bolesnika liječenih inzulinom u kojih je u istraživanjima pokazano smanjenje doze inzulina i rjeđa pojava hipoglikemije. Dodatna je prednost primjene kombiniranog pripravka sitagliptina i metformina smanjenje broja tableta koje bolesnici dnevno trebaju uzimati.

Literatura

1. Hayes J et al. Sitagliptin/metformin fixed-dose combination in type 2 diabetes mellitus: an evidence-based review of its place in therapy. Drug Des Devel Ther. 2016 Jul 19;10:2263-70. doi: 10.2147/DDDT.S93076. PMID: 27486305; PMCID: PMC4958358.
2. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2022 https://diabetesjournals.org/care/issue/45/Supplement_1
3. Deacon CF, Holst JJ. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes: comparison, efficacy and safety. Expert Opin Pharmacother. 2013; 14(15):2047-58.
4. Gallwitz B. Clinical Use of DPP-4 Inhibitors. Front. Endocrinol., 19 June 2019
5. Nauck MA, Meier JJ. Incretin hormones: their role in health and disease. Diabetes Obes Metab. (2018) 20(Suppl 1):5–21. doi: 10.1111/dom.13129
6. Palmer SC et al. Comparison of clinical outcomes and adverse events associated with glucose-lowering drugs in patients with type 2 diabetes: A meta-analysis. JAMA 2016. Jul 19;316(3):313-24. doi: 10.1001/jama.2016.9400.
7. Pinto LC et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors, pancreatic cancer and acute pancreatitis: A meta-analysis wuth trial sequential analysis. Sci Rep. 2018 Jan 15;8(1):782. doi: 10.1038/s41598-017-19055-6
8. Sesti G. Ten years of experience with DPP-4 inhibitors for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Acta Diabetol. 2019 Jun;56(6):605-617. doi: 10.1007/s00592-018-1271-3.
9. Reasner C et al. The effect of initial therapy with the fixed–dose combination of sitagliptin and metformin compared with metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. 2011;13(7):644–652.   
10. Williams-Herman D et al. Efficacy and safety of sitagliptin and metformin as initial combination therapy and as monotherapy over 2 years in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2010;12(5):442–451
11. Charbonnel B et al. Sitagliptin Study 020 Group Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care. 2006;29(12):2638–2643. 
12. Chwieduk CM. Sitagliptin/metformin fixed-dose combination: in patients with type 2 diabetes mellitus. Drugs. 2011;71(3):349–361.
13. Eu Jeong Ku et al. Four-year durability of initial combination therapy with sitagliptin and metformin in patients with type 2 diabetes in clinical practice; COSMIC study. PLOS ONE. June 12, 2015. doi.org/10.1371/journal.pone.0129477