Uvod

Utvrđivanje pred-KOPB-a i ranog KOPB-a kao posebnih entiteta pomoglo bi u postupcima prevencije i liječenja ovih faza bolesti što bi značajno smanjilo teške oblike KOPB-a.

Kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB) heterogena je bolest i njezini klinički podtipovi nisu potpuno definirani i često nije jasno zašto se određena klinička slika razlikuje od bolesnika do bolesnika. Poteškoće postoje u samom početku praćenja bolesti, kada se pokušava utvrditi koja obilježja bolesti mogu biti od značaja za razvoj bronhoopstrukcije, kada se utvrđuju klinički rani podtipovi KOPB-a, zatim što doprinosi napredovanju bolesti i predviđanje vremena i stupnja progresije bolesti.

Dosadašnja saznanja upućuju na to da je KOPB više sindrom nego određena pojedinačna bolest. Utvrđivanje pred-KOPB-a i ranog KOPB-a kao posebnih entiteta pomoglo bi u postupcima prevencije i liječenja ovih faza bolesti što bi značajno smanjilo teške oblike KOPB-a. U procjeni stanja bolesnika koji boluje ili bi mogao bolovati od KOPB-a uključeno je više čimbenika. Osnovni je trenutna simptomatologija, zatim postojanje ranijih „bronhitisa, astme“, spirometrijski nalaz, kompjutorizirana tomografija (CT) toraksa. Kada se navedeni čimbenici analiziraju u pojedinog bolesnika, ipak ostaje, ponekad, mjesta za raspravu o trenutnoj dijagnozi i savjetuje se ostaviti „dijagnostički prozor“ kako bi se kasnije moglo s većom sigurnošću postaviti dijagnozu prema važećim smjernicama.

Dosadašnje globalne inicijative za KOPB (GOLD, engl. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) klasificirale su težinu KOPB-a od GOLD 1 do GOLD 4, prema nalazu post-bronhodilatacijskog FEV1. U GOLD-u za 2022. godinu spominje se pred-KOPB, a označava stanje koje se predlaže za otkrivanje pojedinaca, bilo koje dobi, koji imaju respiratorne simptome s ili bez uočljivih strukturnih i/ili funkcionalnih abnormalnosti, bez ograničenja protoka zraka, i koji mogu tijekom vremena razviti trajno ograničenje protoka zraka, tj. KOPB.

GOLD je 2001. godine preporučio stadij 0, koji je bio definiran prisustvom čimbenika rizika (pušenje) i simptomima (kronični produktivni kašalj), bez spirometrijskog nalaza kojim se određuje dijagnostički prag za KOPB.

GOLD je 2001. godine preporučio stadij 0, koji je bio definiran prisustvom čimbenika rizika (pušenje) i simptomima (kronični produktivni kašalj), bez spirometrijskog nalaza kojim se određuje dijagnostički prag za KOPB (FEV1/FVC < 0,70).

U poznatoj prospektivnoj epidemiološkoj studiji kardiovaskularnih bolesti, koja je obuhvaćala i KOPB, Copenhagen City Heart Study, koja je započeta 1976. − 1978. godine, obuhvatila je oko 20.000 ispitanika, a rezultati su evaluirani nakon 5 i 15 godina, GOLD stadij 0 nije bio konstantan. Nakon 5 godina 303 ispitanika (39,6%) sa stadijem 0 na početku studije, nisu više imali kronično stvaranje bronhalnog sekreta. Mlađa dob, ženski spol i prestanak pušenja bili su povezani s „nestankom“ stadija GOLD 0. Nakon 15 godina samo je 49,4% onih u stadiju 0 još uvijek bilo u stadiju 0 ili imalo stadij GOLD 1. U modelu logističke regresije samo prestanak pušenja može predvidjeti naknadno odsustvo kroničnih simptoma s OR od 5,7 (95% CI 3,5 – 9,2). Prisutnost GOLD stadija 0 nije povećala stope prestanka pušenja među pušačima na početku, niti nakon 5 godina praćenja, niti nakon 15 godina. Ova studija jasno pokazuje da stupanj 0 nije prikladan za „otkrivanje“ populacije koja je rizična za razvoj KOPB-a u slučajnom uzorku opće populacije općenito, a posebno među pušačima. Studija ne daje podatke o tome omogućuje li određivanje „rizične“ skupine bolje širenje informacija o bolesti ili potiče na prestanak pušenja, čime se sprječava razvoj bolesti. Pokazalo se da je GOLD stadij 0 od male pomoći u otkrivanju osoba s rizikom za KOPB. Rizičnu populaciju uglavnom čine pušači, ali nisu ustanovljeni dostupni klinički „alati“ kojima bi se pomoglo u otkrivanju pušača posebnog rizika za razvoj KOPB-a.

Ovaj stadij GOLD-a bio je kasnije napušten jer su mnoge studije pokazale kako nisu svi iz tog stadija progredirali u daljnji stadij KOPB-a. Gledajući unatrag ovo možda i nije bila najbolja odluka jer su i druge medicinske grane usvojile stanje „predbolesti“ (npr. predijabetes, predhipertenzija, prekanceroza, preeklampsija).

Današnja saznanja o KOPB-u

Osobe bez znakova bronhoopstrukcije, koje su pušači, produktivno kašlju, imaju zaduhu u naporu te niži difuzijski kapacitet pluća za ugljični monoksid (DLCO) imaju povećani rizik za KOPB.

KOPB se često definira kao „kišobran“ koji „pokriva“ različite kliničke entitete s mnogobrojnim uzrocima, a rezultat je ograničenje protoka zraka kroz dišne putove, koje nije u potpunosti reverzibilno. KOPB je klinički sindrom karakteriziran kroničnim respiratornim simptomima, strukturnim plućnim promjenama (suženje dišnih putova, emfizem), oštećenjem plućne funkcije ili bilo kojom kombinacijom ovih poremećaja. Bolesnici s KOPB-om imaju veći rizik za razvoj drugih pridruženih bolesti i stanja, koja su povezana s lošim ishodima bolesti. Kao i u drugim kroničnim bolestima važno je ustanoviti KOPB u ranoj fazi bolesti. To je često otežano jer su neki bolesnici asimptomatični ili imaju simptome kojima ne daju značaj. Posljedica toga je da se KOPB najčešće otkrije u uznapredovaloj fazi bolesti (GOLD stadij III i IV), kada su rezultati liječenja slabiji, a ishod bolesti nepovoljniji.

U razumijevanju sadašnjih spoznaja o patogenezi KOPB-a razdoblje koje uključuje interakciju tj. odnos čimbenika okoliša i genske predispozicije prethodi ograničenju protoka zraka, koje se može utvrditi spirometrijskim mjerenjem. Osobe bez znakova bronhoopstrukcije, koje su pušači, produktivno kašlju, imaju zaduhu u naporu te niži difuzijski kapacitet pluća za ugljični monoksid (DLCO) imaju povećani rizik za KOPB. Slično tome, u osoba bez opstrukcije bronha, koje imaju početnu vrijednost za FEV1 na donjoj granici normalnih vrijednosti, a smanjenje FEV1 koje je više od 40 ml godišnje (normalni gubitak FEV1, nakon trećeg desetljeća života, je ispod 25 ml godišnje), u razdoblju od 18 mjeseci povećava faktor rizika 36 puta za razvoj KOPB-a u sljedećih 5 godina. Bolesnici u ovoj "tihoj" fazi bolesti čine skupinu koja se može označiti kao pred-KOPB, s time da je izraz KOPB  „rezerviran“ za pacijente s ograničenjem protoka zraka izmjereno spirometrijom.

KOPB ostaje nedovoljno dijagnosticiran, u prvom redu, zato što se obično smatra bolešću starije životne dobi. Važno je zato taj poremećaj prepoznati u ranijoj dobi života jer ranije intervencije, npr. kao prestanak pušenja, mogu normalizirati pad plućne funkcije. Osim toga, smanjena zagađenost zraka u gradovima korelira s boljom plućnom funkcijom u bolesnika s KOPB-om, koji su liječeni bronhodilatatorima, a oni bolesnici mlađi od 50 godina života boljeg su respiratornog statusa i plućne funkcije tijekom 4-godišnjeg razdoblja, u usporedbi sa starijim bolesnicima. Zbog toga, rano započeto liječenje bolesnika mlađe životne dobi, koji imaju blagi oblik bolesti, od najveće je koristi za povoljan tijek bolesti.

Simptomi od važnosti za nastanak KOPB-a

U otkrivanju bolesnika u početnim stadijima KOPB-a ili onih koji su „kandidati“ za KOPB od najveće su važnosti anamnestički podaci. Uzima se u obzir familijarna prisutnost respiratornih bolesti, ranije bolesti respiratornog sustava (astma, kronični bronhitis, bronhiektazije), pušenje, radna ili životna izloženost zagađenom okolišu. U svakom težem obliku KOPB-a, naročito fenotipu emfizema, koji se javlja prije 45. godine života, treba isključiti deficit alfa-1-antitripsina. Glavni simptomi u KOPB-u jesu kašalj, gnojno iskašljavanje, zaduha u naporu. Kao pomoć u kvantificiranju navedenih simptoma od koristi su upitnici za procjenu KOPB-a. Najčešće se koristi mMRC (engl. modified Medical Research Council) skala zaduhe i CAT (engl. COPD Assessment Test) upitnik. Njima se mogu ustanoviti važni podatci o bolesniku (kašalj, produkcija sputuma, gnojni sputum, piskanje u prsima, intenzitet zaduhe), koji ukazuju na mogućnost KOPB-a i prije nego se učini spirometrija. Važnost KOPB-upitnika je i u praćenju dinamike progresije bolesti, kao i učinka liječenja.

U ocjeni simptoma koji su uobičajeni u KOPB-u postoji mogućnost da se KOPB „ustanovi“ i kada on ne postoji jer „zlatni standard“ u dijagnozi KOPB-a je spirometrija i to uvijek treba znati, kako ne bi došlo do pogrešne dijagnoze KOPB-a. Dijagnoza „tihog“ ili ranog KOPB-a je vrlo težak postupak, koji zahtijeva uzimanje u obzir mnogo čimbenika, kliničko prosuđivanje i potrebno je često praćenje dinamike simptoma i pretraga kroz određeno vrijeme.

Mjerenja plućne funkcije

Sindrom koji obuhvaća rane promjene dišnih putova, pred-KOPB, nije jasno definiran, ali ga treba razlikovati od blagog KOPB-a.

U testovima plućne funkcije nalazi se opstrukcija na razini malih dišnih putova, hiperinflacija, smanjen DLCO te, ubrzani pad FEV1 u još normalnim vrijednostima.

Važne patofiziološke promjene događaju se u plućima prije nego je omjer FEV1 i FVC ispod praga normale tj. manji od 0,70. Rane promjene dišnih putova, koje prethode KOPB-u lokalizirane su u malim dišnim putovima, s razvojem emfizema u nekih bolesnika. Mali dišni putovi, a to su bronhiole s luminalnim promjerom od 2 mm ili manjim, ključni su u razvoju KOPB-a. Upala malih dišnih putova osnovni je mehanizam za progresiju i težinu bolesti, a začepljenje sluzi ili sužavanje i obliteracija malih dišnih putova dovode do povećanja otpora strujanja zraka, što kasnije dovodi do razvoja hiperinflacije i emfizema. Ove promjene u malim dišnim putovima nije često moguće utvrditi spirometrijskim mjerenjem FEV1 i FVC jer su one patomorfološki vidljive i prije spirometrijskih mjerenja.

Niži nalaz DLCO u pušača s normalnim omjerom FEV1/FVC nije neuobičajen, a te osobe imaju značajan rizik od razvoja KOPB-a.

Celli i Augusti (2018.) u nastojanju da ažuriraju klasifikaciju KOPB-a, povukli su paralelu s konceptima preddijabetesa ili predhipertenzije, kako bi predložili jednu širu definiciju pred-KOPB-a koja označava respiratorne simptome s emfizemom na CT-u. Koncept pred-KOPB sindroma nije nešto novo. Nalaz normalnog omjera FEV1/FVC uz smanjeni FEV1 ukazuje na promjene u plućnoj ventilaciji. Ranije korišten pojam GOLD 0, odnosi se na osobe s respiratornim simptomima (kašalj i iskašljavanje) s normalnim FEV1/FVC omjerom. Vidjelo se da te osobe s vremenom mogu, ali ne moraju razviti KOPB. Oni pojedinci s normalnim FEV1/FVC i sniženim FEV1 imaju ipak tijekom vremena veći rizik od razvoja KOPB-a.

Martinez i suradnici (2018.) prepoznali su potrebu za jasnim, objektivnim kriterijima za razlikovanje ovih ranih promjena dišnih putova od „ranog“ KOPB-a. Predložili su da osoba koja stalno puši (≥ 10 godina pušenja), u dobi ispod 50 godina sa smanjenim FEV1/FVC ispod donje granice normale, s promjenama dišnih putova i/ili emfizemom na CT-u, ili padom FEV1 ≥60 mL godišnje, ima rani stadij KOPB-a.

Renard i sursuradnici (2015.) kao i Siafakas i suradnici (2018.) pokušali su objediniti subjektivne i objektivne pokazatelje radi jasnijeg definiranja „ranog bolesnika“ s KOPB-om, no usuglašene definicije još nema. Nije jasno razdvojen pojam rani KOPB i blagi KOPB.

Sindrom koji obuhvaća ove rane promjene dišnih putova (pred-KOPB) nije jasno definiran, ali očito je da ga treba razlikovati od blagog KOPB-a, gdje se formalna dijagnoza KOPB-a postavlja na osnovu FEV1/FVC ili ranog KOPB-a kada se KOPB manifestira u mlađoj životnoj dobi.

Detaljna analiza opadanja plućne funkcije tijekom vremena može omogućiti bolje razumijevanje pojma „rane bolesti“ i pomoći u razlučivanju je li to stanje prediktivno za progresiju u KOPB ili je to posebno stanje povezano s pušenjem, koje ne progredira u KOPB s FEV1/FVC < 0,70.

Radiološki nalazi u ranim fazama KOPB-a

Poznato je da duhanski dim utječe na epigenetsko reprogramiranje, remodeliranje i hiperplaziju bazalnih stanica dišnih putova, te ugrožava regeneraciju epitela malih dišnih putova. 42% sadašnjih i bivših pušača s normalnom spirometrijom ima na CT-u toraksa promjene u smislu emfizema te zadebljanja stijenke dišnih putova.

Glavno ograničenje rutinske uporabe CT-a u KOPB-u bilo je subjektivno interpretiranje slikovnih promjena. Objektivne metode koje koriste numeričke podatke (vizualni sustavi bodovanja) u početku su bile obećavajuće u kvantificiranju bolesti, ali njima se nije mogla otkriti bolest u najranijim stadijima i bile su podložne pogreškama, naročito za bolest malih dišnih putova. Da bi se to poboljšalo razvijene su automatizirane tehnike kvantitativne analize, kojima se može segmentirati plućni parenhim i dišne putove od stijenke prsnog koša i okolnih struktura. Rani softver analizirao je dvodimenzionalne aksijalne presjeke, ali s napretkom CT tehnologije, moguća je analiza kojom se dolazi do volumetrijske rekonstrukcije. Ovime raste važnost kvantitativne CT analize za detaljnije razumijevanje bolesti i njenih fenotipova.

CT-om se mogu ustanoviti i popratne plućne bolesti u KOPB-u. Najčešće su prisutne bronhiektazije, utvrđeno je da 50% bolesnika s KOPB-om ima CT nalaz s takvim promjenama. Bronhiektazije pogoršavaju opstrukciju u bronhima, doprinose češćim egzacerbacijama KOPB-a i sistemskim upalama.

CT ima sve važniju ulogu u istraživanju KOPB-a, od koristi je u dijagnozi bolesti, a pokazuje i znakove popratnih bolesti što je od koristi za planiranje liječenja i praćenja bolesti. Kvantitativna analiza tj. objektivno mjerenje pojedinih značajki bolesti može pomoći u razumijevanju heterogenosti i ključnih bioloških mehanizama KOPB-a. Time se pomaže u odabiru bolesnika u kliničkim ispitivanjima, u određivanju fenotipova bolesti i usmjeravanju prema individualiziranom pristupu bolesnicima koji boluju od KOPB-a.

Zaključak

U razdoblju od GOLD 0 do pred-KOPB nije usuglašeno koje prisutne kliničke značajke povećavaju vjerojatnost razvoja opstrukcije protoka zraka u bronhima, u skladu sa sadašnjom definicijom KOPB-a.

U razdoblju od GOLD 0 do pred-KOPB nije usuglašeno koje prisutne kliničke značajke povećavaju vjerojatnost razvoja opstrukcije protoka zraka u bronhima, u skladu sa sadašnjom definicijom KOPB-a. Osobe s kroničnim bronhitisom, emfizemom, bolestima malih dišnih putova, spirometrijom s očuvanim omjerom FEV1/FVC, ranije prisutnom astmom, niskim difuzijskim kapacitetom za CO i brzim padom FEV1, imaju veću vjerojatnost da će se u njih razviti opstrukcija dišnih putova. Međutim, više istraživanja ne potvrđuje navedeno, vjerojatno zbog različitog pristupa istraživanja, različitih razina izloženosti pušenju i nepotpunih definicija pojedinih pojmova.

Trenutno prihvaćena definicija KOPB-a zasniva se na omjeru FEV1/FVC, koji nije „osjetljiv“ na veći broj promjena prisutnih u ranoj fazi bolesti. Takvi bolesnici imaju povećani rizik za progresiju bolesti, ali može doći i do značajnog morbiditeta bez smanjenog omjera FEV1/FVC. Stoga je termin pred-KOPB od praktične koristi za one osobe u kojih spirometrija ne može otkriti opstrukciju protoka zraka, ali postoji rizik od naknadnog razvoja KOPB-a s omjerom FEV1/FVC < 0,70. Posebna podvrsta pred-KOPB-a je neopstruktivni kronični bronhitis, NOCB (engl. non - obstructive chronic bronchitis) u kojem su simptomibolesnika s pred-KOPB-om povezani s bolesti, bez obzira na to hoće li se u pojedinaca s NOCB-om kasnije razviti spirometrijom definirana opstrukcija. Važno je istaknuti da je potrebno provesti daljnja istraživanja o navedenim simptomima u mlađih osoba kako bi se moglo ustanoviti definiciju pred-KOPB-a koja ima veliku osjetljivost i specifičnost i koja se može pouzdano klinički primijeniti. Područje „tihog“ KOPB-a je još vrlo otvoreno, s mnogo nepoznanica i hipoteza, što ostavlja veliko područje za buduća ispitivanja. Za razliku od GOLD stupnja 0, koji se temelji samo na osnovi respiratornih simptoma, pred-KOPB pruža mogućnost otkrivanja većeg broja osoba u kojih se očekuje nastanak KOPB-a.

Literatura

1. Siafakas N, Bizymi N, Mathioudakis A, Corlateanu A. EARLY versus MILD chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Respiratory medicine. 2018; 140: 127–131. doi: 10.1016/j.rmed.2018.06.007.
2. Rennard SI, Drummond MB. Early chronic obstructive pulmonary disease: definition, assessment, and prevention. Lancet. 2015; 385(9979):1778-1788. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60647-X.
3. Wu F, Zhou Y, Peng J, Deng Z, Wen X, Wang Z, et al. Rationale and design of the early chronic  obstructive  pulmonary  disease (ECOPD) study in Guangdong, China: a prospective observational cohort study. J Thorac Dis. 2021; 13(12): 6924-6935. doi: 10.21037/jtd-21-1379.
4. Hwang YI. Reducing chronic obstructive pulmonary disease mortality in Korea: early diagnosis matters. Korean J Intern Med. 2019; 34(6): 1212-1214. doi: 10.3904/kjim.2019.327.
5. Gupta N, Malhotra N, Ish P. GOLD 2021 guidelines for COPD - what's new and why. Adv Respir Med. 2021; 89(3): 344-346. doi: 10.5603/ARM.a2021.0015.
6. Martinez FJ, Agusti A, Celli BR, Han MK, Allinson JP, Bhatt SP, et al. Treatment trials in young patients with chronic obstructive pulmonary disease and pre-chronic obstructive pulmonary disease patients: time to move forward. Am J Respir Crit Care Med. 2022; 205(3): 275-287. doi: 10.1164/rccm.202107-1663SO.
7. Celli BR, Wedzicha JA. Update on clinical aspects of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2019; 381(13): 1257-1266. doi: 10.1056/NEJMra1900500. PMID: 31553837.
8. Han MK, Agusti A, Celli BR, Criner GJ, Halpin DMG, Roche N, et al.  From GOLD 0 to pre-COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2021; 203(4): 414-423. doi: 10.1164/rccm.202008-3328PP.
9. Roman-Rodriguez M, Kaplan A. GOLD 2021 strategy report: implications for asthma-COPD overlap. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2021; 16: 1709-1715. doi: 10.2147/COPD.S300902.
10. Vestbo J, Lange P. Can GOLD Stage 0 provide information of prognostic value in chronic obstructive pulmonary disease? Am J Respir Crit Care Med. 2002; 166(3): 329-332. doi: 10.1164/rccm.2112048.
11. Maleki-Yazdi MR, Lewczuk CK, Haddon JM, Choudry N, Ryan N. Early detection and impaired quality of life in COPD GOLD stage 0: a pilot study. COPD. 2007; 4(4): 313-320. doi: 10.1080/15412550701595740.
12. Crisafulli E, Sartori G. A shadow in the GOLD ABCD classification system: measurement of perception of symptoms in COPD. J Bras Pneumol. 2021; 47(5): e20210389.  doi: 10.36416/1806-3756/e20210389.
13. Wu F, Fan H, Liu J, Li H, Zeng W, Zheng S, et al. Association between non-obstructive chronic bronchitis and incident chronic obstructive  pulmonary disease and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis. Front Med. 2022; 8: 805192. doi: 10.3389/fmed.2021.805192.
14. Rebordosa C, Plana E, Aguado J, Thomas S, García-Gil E, Perez-Gutthann S, et al. GOLD assessment of COPD severity in the clinical practice research datalink (CPRD). Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2019; 28(2): 126-133. doi: 10.1002/pds.4448.
15. Thomson NC. Asthma with a smoking history and pre-chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2021; 204(1): 109-110. doi: 10.1164/rccm.202102-0440LE.
16. Wouters EFM. Pre-Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Toward the limits of the spirometric funnel. Am J Respir Crit Care Med. 2021; 204(1): 112. doi: 10.1164/rccm.202103-0657LE.
17. Neder JA, de-Torres JP, O'Donnell DE. Exposing pre-chronic obstructive pulmonary disease: when physiology matters! Am J Respir Crit Care Med. 2021; 204(1): 110-111. doi: 10.1164/rccm.202102-0474LE.
18. Wouters EFM, Breyer MK, Breyer-Kohansal R, Hartl S. COPD diagnosis: time for disruption. J Clin Med. 2021; 10(20): 4660. doi: 10.3390/jcm10204660.
19. Savadjiev P, Gallix B, Rezanejad M, Bhatnagar S, Semionov A, Siddiqi K, et al. Improved  detection of chronic obstructive pulmonary disease at chest CT using the mean curvature of isophotes. Radiol Artif Intell. 2021; 4(1): e210105. doi: 10.1148/ryai.210105.
20. Mets OM, de Jong PA, van Ginneken B, Gietema HA, Lammers JW. Quantitative computed tomography in COPD: possibilities and limitations. Lung. 2012; 190(2):133-145. doi: 10.1007/s00408-011-9353-9.
21. Labaki WW, Han MK. Improving detection of early chronic obstructive pulmonary disease. Ann Am Thorac Soc. 2018; 15(Suppl 4): S243-S248. doi: 10.1513/AnnalsATS.201808-529MG.
22. O'Donnell DE, Laveneziana P, Webb K, Neder JA. Chronic obstructive pulmonary disease: clinical integrative physiology. Clin Chest Med. 2014; 35(1): 51-69. doi: 10.1016/j.ccm.2013.09.008.
23. Ostridge K, Wilkinson TM. Present and future utility of computed tomography scanning in the assessment and management of COPD. Eur Respir J. 2016; 48(1): 216-228. doi: 10.1183/13993003.00041-2016.
24. Zhang PD, Zhang XR, Zhang A, Li ZH, Liu D, Zhang YJ, et al. Associations of genetic risk and smoking with incident COPD. Eur Respir J. 2022; 59(2): 2101320. doi: 10.1183/13993003.01320-2021.
25. Johns DP, Walters JA, Walters EH. Diagnosis and early detection of COPD using spirometry. J Thorac Dis. 2014; 6(11): 1557-1569. doi:10.3978/j.issn.2072-1439.2014.08.18.
26. Jones PW, Adamek L, Nadeau G, Banik N. Comparisons of health status scores with MRC grades in COPD: implications for the GOLD 2011 classification. Eur Respir J. 2013; 42(3): 647-654. doi: 10.1183/09031936.00125612.
27. Sheikh K, Coxson HO, Parraga G. This is what COPD looks like. Respirology. 2016; 21(2): 224-36. doi: 10.1111/resp.12611.
28. Şerifoğlu İ, Ulubay G. The methods other than spirometry in the early diagnosis of COPD. Tuberk Toraks. 2019; 67(1): 63-70.  doi: 10.5578/tt.68162.
29. Rossi A, Butorac-Petanjek B, Chilosi M, Cosío BG, Flezar M, Koulouris N, et al. Chronic obstructive pulmonary disease with mild airflow limitation: current knowledge and proposal for future research - a consensus document from six scientific societies. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017; 12: 2593-2610. doi: 10.2147/COPD.S132236.
30. Labaki WW, Rosenberg SR. Chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med. 2020; 173(3): ITC17-ITC32. doi: 10.7326/AITC202008040.
31. Chen L, Zhu D, Huang J, Zhang H, Zhou G, Zhong X. Identification of Hub genes associated with COPD through integrated bioinformatics nalysis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2022; 17: 439-456. doi: 10.2147/COPD.S353765.
32. Yang W, Li F, Li C, Meng J, Wang Y. Focus on early COPD: definition and early lung development. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2021; 16: 3217-3228. doi: 10.2147/COPD.S338359.
33. Huang X, Mu X, Deng L, Fu A, Pu E, Tang T, et al. The etiologic origins for chronic obstructive pulmonary disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2019; 14: 1139-1158. doi: 10.2147/COPD.S203215.