Uvod

Na pridružene bolesti naročito treba misliti kada je razina simptoma značajno viša u odnosu na razinu funkcionalnog oštećenja pluća.

Kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB), kako sam naziv sugerira, je u prvom redu bolest pluća, stoga ne čudi da su respiratorni simptomi u primarnom fokusu interesa i bolesnika s KOPB-om i njihovih liječnika. Međutim, bolesnici s KOPB-om često pate i od drugih kroničnih bolesti, tzv. komorbiditeta, koji mogu značajno pridonijeti težini kliničke slike, smanjiti kvalitetu života i pogoršati prognozu bolesti. Na pridružene bolesti naročito treba misliti kada farmakološke i nefarmakološke mjere za ublažavanje respiratornih simptoma ne dovedu do očekivanih rezultata, odnosno kada je razina simptoma značajno viša u odnosu na razinu funkcionalnog oštećenja pluća.

Komorbiditeti ili ekstrapulmonalne manifestacije KOPB-a

KOPB i mnogi od tih komorbiditeta dijele zajedničke faktore rizika, među kojima su najznačajniji pušenje i starija životna dob

Da su komorbiditeti u KOPB-u zaista česti potvrđuju rezultati istraživanja, koje su proveli Mapel i sur., u kojem su bolesnici s KOPB-om prosječno imali 3,7 komorbiditeta, a samo 6 % ih uopće nije imalo. KOPB i mnogi od tih komorbiditeta dijele zajedničke faktore rizika, među kojima su najznačajniji pušenje i starija životna dob. Međutim, smatra se da tako visoka prevalencija komorbiditeta u KOPB-u nije rezultat samo zajedničkih rizičnih faktora, nego da u njihovoj patogenezi važnu ulogu imaju i neki čimbenici karakteristični za KOPB, kao što su kronična sistemska upala, hipoksija i sedentarni stil života. Iako je upalni proces u KOPB-u najizraženiji lokalno u bronhima i plućima, određeni stupanj upale postoji na razini cijelog organizma i to ne samo tijekom KOPB egzacerbacija, nego u manjem intenzitetu i u stabilnoj fazi bolesti. Povezanost kronične sistemske upale i visoke pojavnosti komorbiditeta u KOPB-u znanstveno je dobro potkrijepljena, tako da sve više autora preferira govoriti o sistemskim/ekstrapulmonalnim manifestacijama KOPB-a.

Važno je znati i da neki lijekovi koji se koriste u liječenju KOPB-a mogu pridonijeti pojavi određenih bolesti, npr. bronhodilatatori doprinose pojavi tahiaritmija, inhalacijski antikolinergici mogu dovesti do simptomatske manifestacije hipertrofije prostate i glaukoma, dugotrajna primjena inhalacijskih kortikosteroida (KS) u visokoj dozi povećava rizik za pneumoniju, osteoporozu i kataraktu, dok sustavni KS povećavaju rizik za dijabetes, arterijsku hipertenziju, osteoporozu, mišićnu disfunkciju i adrenalnu insuficijenciju.

U nastavku slijedi pregled najčešćih komorbiditeta u bolesnika s KOPB-om.

Kardiovaskularne bolesti

Liječenje hipertenzije u ovih bolesnika ne zahtijeva neke posebnosti, već je cilj, jednako kao i kod ne-KOPB populacije, da se odabranom antihipertenzivnom terapijom postigne optimalna kontrola krvnog tlaka.

S obzirom na visoku prevalenciju kardiovaskularnih bolesti (KVB) u starijoj odrasloj populaciji i kod bivših/sadašnjih pušača, očekivano je da bolesnici s KOPB-om, koji najčešće spadaju u te skupine, često obolijevaju od KVB-a. Najzastupljenije KVB u KOPB-u su arterijska hipertenzija, kronično srčano popuštanje, ishemijska bolest srca, plućna hipertenzija, periferna vaskularna bolest te aritmije.

Arterijska hipertenzija je jedan od najčešćih komorbiditeta u bolesnika s KOPB-om, bilo da se javlja samostalno, zajedno s drugim kardiovaskularnim bolestima ili pak u sklopu metaboličkog sindroma. Liječenje hipertenzije u ovih bolesnika ne zahtijeva neke posebnosti, već je cilj, jednako kao i kod ne-KOPB populacije, da se odabranom antihipertenzivnom terapijom postigne optimalna kontrola krvnog tlaka.

Prevalencija sistoličkog ili dijastoličkog srčanog popuštanja u bolesnika s KOPB-om se kreće od 20 − 70 %. Dispneja je zajednički simptom koji se javlja u obje bolesti, a na srčano popuštanje u bolesnika s KOPB-om treba pomisliti kada je razina dispneje prema mMRC (engl. modified Medical Research Council) skali dispneje značajno viša od one koju bismo očekivali prema spirometrijskom nalazu. Osim dispneje, bolesnici s teškim KOPB-om i kroničnom respiratornom insuficijencijom mogu razviti i simptome dekompenzacije desne strane srca (periferni edemi, hepatomegalija, ascites), što je posljedica dugotrajne plućne hipertenzije i hipertrofije desnog ventrikula srca, tzv. cor pulmonale.

Ishemijska bolest srca je rezultat ateroskleroze koronarnih arterija s posljedičnim stenozama/okluzijama zahvaćenih žila, a manifestira se anginoznim tegobama u naporu ili u najtežem slučaju infarktom miokarda. Rizik pojave akutnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja (uključujući tu infarkt miokarda, nestabilnu anginu pectoris, moždani udar, tranzitornu ishemijsku ataku i kardiovaskularnu smrt) naročito je povišen za vrijeme umjerenih i teških egzacerbacija KOPB-a, ali i u naredna 3 mjeseca.

Periferna vaskularna bolest se javlja u oko 9 % bolesnika s KOPB-om i često je udružena s ishemijskom bolešću srca, što ne iznenađuje budući da je oboje manifestacija uznapredovale aterosklerotske bolesti krvnih žila. Intermitentne klaudikacije, kao glavni simptom periferne vaskularne bolesti, dodatno otežavaju fizičku aktivnost koja je kod velikog broja bolesnika s KOPB-om već ionako smanjena uslijed intolerancije napora zbog dispneje, doprinoseći daljnjem pogoršanju funkcionalnog statusa i kvalitete života. 

Bolesnici s KOPB-om mogu razviti srčane aritmije različitog tipa, a među njima valja istaknuti fibrilaciju atrija, koja se češće javlja u onih s teškim KOPB-om odnosno jako lošom plućnom funkcijom, te u egzacerbacijama KOPB-a, gdje dodatno može pogoršati kliničku sliku. Bronhodilatatori povećavaju rizik za pojavu aritmija, ali uz poštovanje preporučenih doza taj je rizik ipak mali.

Lijekovi iz grupe beta-blokatora su često indicirani u liječenju KVB-a, a prednost bi svakako trebalo dati kardioselektivnim (beta-1) blokatorima (npr. bisoprolol, nebivolol, metoprolol, atenolol) koji su se pokazali sigurnima u bolesnika s KOPB-om i pridruženim KVB-om. Naime, kardioselektivni beta-blokatori, kada se primjenjuju u standardnim dozama, ne povećavaju rizik bronhokonstrikcije do koje inače može doći blokadom beta-2 receptora na glatkoj muskulaturi bronha, niti ne umanjuju učinak inhalacijskih bronhodilatatora iz skupine beta-2 agonista.

Karcinom pluća

Uz pušenje i druge značajke predisponiraju bolesnike s KOPB-om za pojavu maligne bolesti pluća, npr. kronična upala, oštećeni reparacijski mehanizmi u plućima, genetska predispozicija i epigenetske promjene genoma.

Među malignim bolestima karcinom pluća ima vodeće mjesto u incidenciji i mortalitetu u svijetu, a lošoj prognozi pridonosi i činjenica da se često otkriva u uznapredovaloj fazi, kada su terapijske mogućnosti ograničene. Povezanost KOPB-a i karcinoma pluća je utvrđena u mnogobrojnim studijama, a uz pušenje, kao najvažniji zajednički rizični faktor, i neke druge značajke predisponiraju bolesnike s KOPB-om za pojavu maligne bolesti pluća, npr. kronična upala, oštećeni reparacijski mehanizmi u plućima, genetska predispozicija i epigenetske promjene genoma. U procjeni rizika za razvoj karcinoma u KOPB-u, prisutnost emfizema na CT-u je važniji čimbenik od stupnja bronhoopstrukcije u spirometrijskom nalazu.

Činjenica da su simptomi KOPB-a i karcinoma pluća slični doprinosi kašnjenju u postavljanju dijagnoze, a na karcinom treba posumnjati i inzistirati na daljnjoj obradi u slučaju prolongirane promjene u intenzitetu i karakteru kašlja, pojave hemoptiza, progresije dispneje, nejasnih bolova u prsištu ili naglog gubitka na težini.

Kao metodu probira za rano otkrivanje karcinoma pluća američke smjernice (engl. U.S. Preventive Services Task Force) preporučuju CT toraksa uređajem niske doze zračenja, tzv. niskodozni CT (engl. low-dose CT) jednom godišnje kod osoba u dobi 50 − 80 god. s pušačkim stažem od najmanje 20 kutija/godina (engl. pack-years) koji su aktivni pušači ili su prestali pušiti u posljednjih 15 godina.

Astma

Važno je prepoznati ove bolesnike jer su skloniji egzacerbacijama, a u njihovom liječenju su, osim bronhodilatatora, nužni i inhalacijski KS.

Oko 25 − 30 % bolesnika s KOPB-om ima i neke značajke astme, kao što su varijabilnost i reverzibilnost bronhoopstrukcije, na što upućuje pozitivan bronhodilatacijski test prilikom spirometrije, alergiju na inhalacijske ili druge alergene, povećani broj eozinofila u krvi i/ili sputumu, anamnestički podatak o astmi, alergijskom rinitisu ili drugim atopijskim bolestima ranije u životu. Kod tih bolesnika govorimo o sindromu preklapanja astme i KOPB-a odnosno ACOS (engl. asthma-COPD overlap syndrome) ili ACO (engl. asthma-COPD overlap). Važno je prepoznati ove bolesnike jer su skloniji egzacerbacijama, a u njihovom liječenju su, osim bronhodilatatora, nužni i inhalacijski KS.

Bronhiektazije

Bronhiektazije karakterizira dilatacija i zadebljanje stijenke bronha, a široka primjena CT-a toraksa dovela je do njihove češće identifikacije u bolesnika s KOPB-om, što ne mora uvijek biti klinički relevantno. Prema objavljenim studijama, prevalencija bronhiektazija u KOPB-u se kreće od 4 do 72 %, a tako širok raspon je rezultat razlike u radiološkim kriterijima i karakteristikama uključenih bolesnika u pojedinim studijama.

Kada su bronhiektazije izraženije i prisutne u više plućnih režnjeva, to se klinički manifestira obilnijom ekspektoracijom mukopurulentnog ili purulentnog sekreta, povremenim hemoptizama i recidivirajućim/prolongiranim respiratornim infekcijama koje zahtijevaju produženo ili čak profilaktičko antibiotsko liječenje. Primjenu inhalacijskih KS u ovih bolesnika treba ograničiti radi smanjenja rizika infekcije.

Opstruktivna apneja u spavanju

OSA se često javlja udruženo s drugim kroničnim bolestima, najčešće kardiovaskularnim i metaboličkim, ali i s KOPB-om.

Opstruktivnu apneju u spavanju (engl. obstructive sleep apnea, OSA) karakteriziraju epizode potpunog ili djelomičnog kolapsa gornjih dišnih puteva tijekom spavanja, što dovodi do opetovanih prekida disanja, intermitentne hipoksije i hiperkapnije, poremećenog sna i dnevne pospanosti. OSA se često javlja udruženo s drugim kroničnim bolestima, najčešće kardiovaskularnim i metaboličkim, ali i s KOPB-om. Udružena pojava KOPB-a i OSA-e još se naziva sindrom preklapanja (engl. overlap syndrome) i javlja se u 3 − 66 %  bolesnika s KOPB-om. Ovi bolesnici imaju izraženije i dugotrajnije epizode noćne desaturacije kisikom periferne krvi, skloni su srčanim aritmijama i razvoju plućne hipertenzije, imaju češće egzacerbacije KOPB-a i lošiju prognozu.

Osteoporoza

Smanjena koštana gustoća je češća u bolesnika s teškim KOPB-om, čestim egzacerbacijama, onih s fenotipom emfizema, smanjenom težinom te u žena.

Iako važan i relativno čest komorbiditet u KOPB-u, osteoporoza često ostaje neprepoznata i neliječena. Smanjena koštana gustoća je češća u bolesnika s teškim KOPB-om, čestim egzacerbacijama, onih s fenotipom emfizema, smanjenom težinom te u žena.

Osim kronične sistemske upale, razvoju osteoporoze zasigurno doprinose starija dob, reducirana tjelesna aktivnost, pušenje te, u značajnog dijela bolesnika, dugotrajna terapija visokim dozama inhalacijskih KS odnosno opetovana primjena sustavnih KS u egzacerbacijama KOPB-a.

Metaboličke bolesti i promjene nutritivnog statusa

Niska težina i redukcija nemasne tjelesne mase u bolesnika s KOPB-om se povezuju s povećanim invaliditetom i mortalitetom.

Studije pokazuju da oko 70 % bolesnika s blagim do srednje teškim KOPB-om ima prekomjernu tjelesnu težinu ili je adipozno. Ti su bolesnici osobito skloni razvoju metaboličkog sindroma i dijabetesa, čemu pridonose sedentarni način života i terapija KS-om.

S druge pak strane, bolesnici s teškim KOPB-om i oni s fenotipom emfizema češće imaju smanjenu tjelesnu težinu, s time da ne gube samo masno tkivo nego i nemasnu tjelesnu masu (engl. fat-free mass), što je usko povezano s gubitkom i disfunkcijom skeletne muskulature. Niska težina i redukcija nemasne tjelesne mase u bolesnika s KOPB-om se povezuju s povećanim invaliditetom i mortalitetom.  

Gastroezofagealna refluksna bolest

Bolesnici s KOPB-om i gastroezofagealnom refluksnom bolešću (GERB) imaju izraženiju dispneju i kašalj, češće respiratorne infekcije i egzacerbacije KOPB-a. Redovitom primjenom inhibitora protonske pumpe olakšavaju se simptomi GERB-a, ali i smanjuje rizik pojave egzacerbacija KOPB-a u ovih bolesnika.

Anemija i policitemija

Dio bolesnika s KOPB-om razvija anemiju kronične bolesti, koju karakterizira smanjeno lučenje eritropoetina i otežano iskorištavanje željeza za sintezu hemoglobina. S druge pak strane, bolesnici s teškim KOPB-om i respiratornom insuficijencijom su skloni razvoju sekundarne policitemije kao kompenzacijskog mehanizma u kroničnoj hipoksiji. Uvođenjem trajne domicilne oksigenoterapije u tih bolesnika dolazi do korekcije hipoksije i nestanka policitemije, tako da su venepunkcija i eritrocitafereza rijetko potrebne.

Depresija i anksioznost

Depresivni bolesnici s KOPB-om općenito imaju lošiju plućnu funkciju, izraženiju dispneju, češće egzacerbacije, smanjenu fizičku aktivnost i lošiju kvalitetu života.

Na temelju publiciranih studija, prevalencija depresije u KOPB bolesnika se kreće između 24 % i 75 %, ovisno o težini plućne bolesti i primijenjenoj metodologiji. U vlastitom istraživanju na 111 bolesnika s umjerenim do vrlo teškim KOPB-om u kojem je za procjenu psihičkog statusa korišten upitnik Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), anksiozno je bilo 38 % bolesnika, a depresivno 43 %. Prisutnost depresije ima višestruke negativne implikacije pa tako depresivni bolesnici s KOPB-om općenito imaju lošiju plućnu funkciju, izraženiju dispneju, češće egzacerbacije, smanjenu fizičku aktivnost i lošiju kvalitetu života. Osim farmakološkog liječenja KOPB-a i depresije važnu ulogu ima i plućna rehabilitacija, zbog povoljnog učinka tjelesne aktivnosti na ublažavanje simptoma depresije. 

Kognitivni poremećaj

Kognitivno propadanje dodatno smanjuje kvalitetu života i doprinosi invalidnosti, ali i lošijoj kontroli same plućne bolesti.

U bolesnika s uznapredovalim KOPB-om često se primjećuje propadanje kognitivnih sposobnosti, u smislu smetnji pamćenja, pažnje, percepcije okoline, promjene raspoloženja i sl. Osim starenja, oštećenju kognitivnih funkcija u KOPB-u doprinose hipoksija, kronična upala, fizička neaktivnost, loš nutritivni status, depresija i drugi komorbiditeti. Kognitivno propadanje dodatno smanjuje kvalitetu života i doprinosi invalidnosti, ali i lošijoj kontroli same plućne bolesti s obzirom na to da su ovi bolesnici skloni neredovitoj i neispravnoj primjeni inhalacijskih lijekova.

Zaključak

U bolesnika s KOPB-om pridružene bolesti su česte, nerijetko višestruke, javljaju se neovisno o stadiju plućne bolesti, često pogoršavaju kliničku sliku, povećavaju broj egzacerbacija i hospitalizacija, te u konačnici i mortalitet. Kako bi se smanjio negativni utjecaj komorbiditeta i prekinuo začarani krug koji vodi k invalidnosti, važno je osim liječenja KOPB-a pravovremeno dijagnosticirati i liječiti i pridružene bolesti. Liječenje komorbiditeta u KOPB-u općenito ne zahtijeva posebnosti u terapijskom pristupu, već se treba voditi smjernicama za svaku pojedinu bolest. Jednako tako, prisutnost pridruženih bolesti najčešće ne utječe na liječenje samog KOPB-a, osim u slučaju bolesnika s KOPB-om i hipertrofijom prostate i/ili glaukomom, kod kojih je potreban oprez kod primjene bronhodilatatora iz skupine antikolinergika. 

Literatura

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, 2021 report. Available at https://goldcopd.org/. Last accessed March, 2021.
2. Chatila WM, Thomashow BM, Minai OA, Criner GJ, Make BJ. Comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc 2008;5:549-55.
3. Cavaillès A, Brinchault-Rabin G, Dixmier A, et al. Comorbidities of COPD. Eur Respir Rev 2013;22:454-75.
4. Mapel DW, Hurley JS, Frost FJ, Petersen HV, Picchi MA, Coultas DB. Health care utilization in chronic obstructive pulmonary disease. A case-control study in a health maintenance organization. Arch Intern Med 2000;160:2653-8.
5. Corlateanu A, Covantev S, Mathioudakis AG, Botnaru V, Siafakas N. Prevalence and burden of comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Investig 2016;54:387-96.
6. Marin A, Garcia-Aymerich J, Sauleda J, et al. Effect of bronchial colonisation on airway and systemic inflammation in stable COPD. COPD 2012;9:121-30.
7. Nussbaumer-Ochsner Y, Rabe KF. Systemic manifestations of COPD. Chest 2011;139:165-73.
8. Bhatt SP, Dransfield MT. Chronic obstructive pulmonary disease and cardiovascular disease. Transl Res 2013;162:237-51.
9. Fletcher CM. Standardised questionnaire on respiratory symptoms: a statement prepared and approved by the MRC Committee on the Aetiology of Chronic Bronchitis (MRC breathlessness score). BMJ 1960;2:1662.
10. Kunisaki KM, Dransfield MT, Anderson JA, et al. Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Cardiac Events. A Post Hoc Cohort Analysis from the SUMMIT Randomized Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med 2018;198:51-7.
11. Houben-Wilke S, Jörres RA, Bals R, et al. Peripheral Artery Disease and Its Clinical Relevance in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease in the COPD and Systemic Consequences-Comorbidities Network Study. Am J Respir Crit Care Med 2017;195:189-97.
12. Terzano C, Romani S, Conti V, Paone G, Oriolo F, Vitarelli A. Atrial fibrillation in the acute, hypercapnic exacerbations of COPD. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014;18:2908-17.
13. Singh S, Loke YK, Enright P, Furberg CD. Pro-arrhythmic and pro-ischaemic effects of inhaled anticholinergic medications. Thorax 2013;68:114-6.
14. Wilchesky M, Ernst P, Brophy JM, Platt RW, Suissa S. Bronchodilator use and the risk of arrhythmia in COPD: part 2: reassessment in the larger Quebec cohort. Chest 2012;142:305-11.
15. de Torres JP, Marín JM, Casanova C, et al. Lung cancer in patients with chronic obstructive pulmonary disease - incidence and predicting factors. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:913-9.
16. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2015;136:E359-86.
17. Aberle DR, Abtin F, Brown K. Computed tomography screening for lung cancer: has it finally arrived? Implications of the national lung screening trial. J Clin Oncol 2013;31:1002-8.
18. US Preventive Services Task Force, Krist AH, Davidson KW, et al. Screening for Lung Cancer: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA 2021;325:962-70.
19. Hosseini M, Almasi-Hashiani A, Sepidarkish M, Maroufizadeh S. Global prevalence of asthma-COPD overlap (ACO) in the general population: a systematic review and meta-analysis. Respir Res 2019;20:229.
20. Soler-Cataluña JJ, Cosío B, Izquierdo JL, et al. Consensus document on the overlap phenotype COPD-asthma in COPD. Arch Bronconeumol 2012;48:331-7.
21. Martinez-Garcia MA, Miravitlles M. Bronchiectasis in COPD patients: more than a comorbidity? Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2017;12:1401-11.
22. Bonsignore MR, Baiamonte P, Mazzuca E, Castrogiovanni A, Marrone O. Obstructive sleep apnea and comorbidities: a dangerous liaison. Multidiscip Respir Med 2019;14:8.
23. Shawon MS, Perret JL, Senaratna CV, Lodge C, Hamilton GS, Dharmage SC. Current evidence on prevalence and clinical outcomes of co-morbid obstructive sleep apnea and chronic obstructive pulmonary disease: A systematic review. Sleep Med Rev 2017;32:58-68.
24. Bon J, Fuhrman CR, Weissfeld JL, et al. Radiographic emphysema predicts low bone mineral density in a tobacco-exposed cohort. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:885-90.
25. Cebron Lipovec N, Beijers RJ, van den Borst B, Doehner W, Lainscak M, Schols AM. The prevalence of metabolic syndrome in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review. COPD 2016;13:399-406.
26. Cecere LM, Littman AJ, Slatore CG, et al. Obesity and COPD: associated symptoms, health-related quality of life, and medication use. COPD 2011;8:275-84.
27. Vestbo J, Prescott E, Almdal T, et al. Body mass, fat-free body mass, and prognosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease from a random population sample: findings from the Copenhagen City Heart Study. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:79-83.
28. Ingebrigtsen TS, Marott JL, Vestbo J, Nordestgaard BG, Hallas J, Lange P. Gastro-esophageal reflux disease and exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease. Respirology 2015;20:101-7.
29. Miravitlles M, Molina J, Quintano JA, et al. Factors associated with depression and severe depression in patients with COPD. Respir Med 2014;108:1615-25.
30. Martinez Rivera C, Costan Galicia J, Alcázar Navarrete B, et al. Factors associated with depression in COPD: a multicenter study. Lung 2016;194:335-43.
31. Matkovic Z, Cvetko D, Rahelic D, et al. Nutritional status of patients with chronic obstructive pulmonary disease in relation to their physical performance. COPD 2017;14:626-34.
32. Zigmond AS, Snaith RP. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand 1983;67:361-70.
33. van Beers M, Janssen DJA, Gosker HR, Schols AMWJ. Cognitive impairment in chronic obstructive pulmonary disease: disease burden, determinants and possible future interventions. Expert Rev Respir Med 2018;12:1061-74.