Definicija

Akutni koronarni sindrom predstavlja akutnu i po život opasnu prezentaciju aterosklerotske bolesti.

Kardiovaskularne bolesti, među kojima aterosklerotska bolest zauzima brojčano vodeću ulogu, odgovorne su za više od 4 milijuna smrtnih slučajeva u Europi godišnje, a u Republici Hrvatskoj zauzimaju približno 50% ukupne godišnje smrtnosti. Akutni koronarni sindrom predstavlja akutnu i po život opasnu prezentaciju aterosklerotske bolesti.

Akutni koronarni sindrom dijelimo na: akutni infarkt miokarda sa ST elevacijom (STEMI), akutni koronarni sindrom bez ST elevacije, tj. akutni infarkt miokarda bez ST elevacije (NSTEMI) i nestabilnu anginu pektoris.

Prema posljednjoj definiciji Europskog kardiološkog društva objavljenoj 2018. godine, akutni infarkt miokarda koji predstavlja dio akutnog koronarnog sindroma, definiran je: porastom i/ili smanjenjem koncentracije kardioselektivinih enzima (preferablino visoko senzitivni srčani troponin (engl. high-sensitivity cardiac troponin, hs-cTn) T ili I s barem jednom vrijednošću iznad 99. percentile ili gornje referentne vrijednosti uz također barem jedan dodatni kriterij: simptomi ishemije miokarda, nova, elektrokardiografski zabilježena ishemija, pojava Q zubaca u elektrokardiogramu, slikovni (morfološki) dokaz gubitka vijabilnog miokarda ili dokaz novonastalog regionalnog poremećaja kontraktiliteta konzistentnog s ishemijskom etiologijom ili intrakoronarni tromb verificiran tijekom angiografije ili obdukcije [1, 2].

Nestabilna angina pectoris definirana je ishemijom miokarda u mirovanju ili minimalnom naporu, no bez akutne ozljede ili nekroze kardiomiocita, tj. bez porasta koncentracije kardioselektivnih enzima. Upotreba visoko senzitivnih troponina T ili I povećala je incidenciju NSTEMI u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom bez ST elevacije u odnosu na bolesnike s nestabilnom anginom pektoris (apsolutni porast 4%, relativni porast 20%) [3 − 6].

Novosti u liječenju akutnog koronarnog sindroma

Farmakološko liječenje

Acetilsalicilna kiselina se u akutnom koronarnom sindromu primjenjuje peroralno u dozi zasićenja od 150 − 300 mg te potom doživotno u dozi od 75 − 100 mg dnevno.

Temelj farmakološkog liječenja akutnog koronarnog sindroma predstavlja primjena dvojne antritrombocitne terapije koja se sastoji od inhibitora ciklooksigenaze 1, tj. acetilsalicilne kiseline i inhibitora receptora P2Y12. Prema trenutno važećim smjernicama Europskog kardiološkog društva, acetilsalicilna kiselina se u akutnom koronarnom sindromu primjenjuje peroralno u dozi zasićenja od 150 − 300 mg te potom doživotno u dozi od 75 − 100 mg dnevno. Inibitori receptora P2Y12 dijele se u dvije skupine: tienopiridini (tiklopidin, klopidogrel i prasugrel) te ciklopentil-tiazolo-pirimidin tikagrelol.

Tiklopidin jest tienopiridin prve generacije koji je pojavom klopidogrela zbog brojnih ozbiljnih nuspojava u potpunosti izbačen iz kliničke primjene.

Klopidogrel jest ireverzibilni inhibitor funkcije trombocita te spada u drugu generaciju tienopiridina. Unatoč razvoju učinkovitijih inhibitora receptora P2Y12 poput tikagrelola i prasugrela, primjena klopidogrela još uvijek je indicirana u pojedinim skupinama bolesnika s akutnim koronarnim sindromom, kao što su npr. bolesnici koji uzimaju antikoagulantnu terapiju.

Prasugrel je tienopiridin treće generacije te također ireverzibilno inhibira P2Y12 receptor, no njegov učinak u odnosu na klopidogrel je snažniji i brži. Doza zasićenja jest 60 mg, dok je doza održavanja 10 mg dnevno. Iako se primjena prasugrela općenito ne preporučuje u bolesnika starijih od 75 godina, nakon pažljive procjene rizika i doze zasićenja od 60 mg, preporučena doza održavanja je 5 mg dnevno. Također, u bolesnika lakših od 60 kilograma, doza održavanja je također 5 mg dnevno. Istraživanje TRITON-TIMI 38 (TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel -Thrombolysis In Myocardial Infarction 38) dokazalo je superiornost prasugrela u odnosu na klopidogrel u liječenju bolesnika s akutnim koronarnim sindromom koji su bili podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji [7] te prema trenutnim smjernicama Europskog kardiološkog društva za liječenje akutnog koronarnog sindroma ima prednost nad klopidogrelom kod bolesnika liječenih perkutanom koronarnom intervencijom. Prasugrel je kontraindiciran u bolesnika koji su preboljeli cerebrovaskularni inzult ili tranzitorni ishemijski napadaj te u onih s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

Tikagrelol je reverzibilni antagonist P2Y12 receptora na trombocitima s maksimalnim antiagregacijskim učinkom nakon 30 minuta te za razliku od tienopiridina ne zahtijeva metaboličku aktivaciju. Superiornost primjene tikagrelola s acetilsalicilnom kiselinom u odnosu na kombinaciju kopidogrela i acetilsalicilne kiseline kod bolesnika s akutnim koronarnim sindromom dokazana je multicentričnim, randomiziranim i dvostruko slijepim istraživanjem PLATO (engl., PLATelet inhibition and patient Outcomes) [8]. Doza zasićenja tikagrelolom jest 180 mg, dok je doza održavanja 90 mg dva puta dnevno. Nedavno objavljeno istraživanje učinkovitosti terapije prasugrelom u odnosu na terapiju tikagrelolom - ISAR-REACT 5 (engl. Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Rapid Early Action for Coronary Treatment) na ukupno 4018 bolesnika s akutnim koronarnim sindromom i indikacijom za perkutanu koronarnu intervanciju, dokazalo je značajno smanjenje združenog ishoda (smrt, akutni infarkt miokarda i cerebrovaskularni incident) u bolesnika liječenim prasugrelom (6,9 vs. 9,3%, P=0.006), bez povećanog rizika krvarenja [9]. Upravo prema rezultatima ISAR-REACT 5 istraživanja, u posljednjim smjernicama Europskog kardiološkog društva za liječenje bolesnika s akutnim koronarnim sindromom bez ST elevacije objavljenih 2020. godine, u bolesnika kod kojih je planirana perkutana koronarna intervencija, prednost ima terapija prasugrelom u odnosu na tikagrelol (razina preporuke IIa, razina dokaza B) [2].

Invazivno liječenje

Kod bolesnika s akutnim koronarnim sindromom bez ST elevacije u kojih je indicirana perkutana koronarna intervencija, intraproceduralno se preporuča primjena prasugrela.

Važne novosti u liječenju bolesnika s akutnim koronarnim sindromom bez ST elevacije odnose se na vrijeme planirane invazivne kardiološke obrade. Bolesnici su podijeljeni prema riziku od neželjenog ishoda na: bolesnike vrlo visokog rizika (hemodinamska nestabilnost, kardiogeni šok, refraktorni ili rekurentni simptomi unatoč medikamentom liječenju, maligne aritmije, mehaničke komplikacije akutnog infarkta miokarda, akutno popuštanje srca ili ST denivelacija > 1 mm u 6 odvoda i ST elevacija u aVR i/ili V1), bolesnike visokog rizika (dijagnoza NSTEMI, dinamičke ST-T promjene, prolazna/nepostojana ST elevacija, stanje nakon kardiopulmonalne reanimacije bez ST elevacije ili kardiogenog šoka, GRACE risk score > 140) i bolesnike niskog rizika [2].

U bolesnika s vrlo visokim rizikom, indiciran je izravan prijevoz/prijam u centar s mogućnošću invazivne kardiološke obrade i intervencije (pPCI centar) te potom i invazivna kardiološka obrada unutar 120 minuta nakon prijama u bolnicu. U svih bolesnika s akutnim koronarnim sindromom preporuča se primjena acetilsalicilne kiseline u dozi zasićenja (peroralno 150 − 300 mg ili intravenski 75 − 250 mg). Rutinska primjena potentnog P2Y12 inhibitora (prasugrel ili tikagrelol) prije invazivne obrade indicirana je u bolesnika sa STEMI, dok kod bolesnika s akutnim koronarnim sindromom bez ST elevacije (NSTEMI i nestabilna angina) rutinska primjena P2Y12 inhibitora nije preporučena ukoliko je planirana rana invazivna kardiološka obrada [2]. Kod bolesnika s akutnim koronarnim sindromom bez ST elevacije u kojih je indicirana perkutana koronarna intervencija, intraproceduralno se preporuča primjena prasugrela [2]. U bolesnika s visokim rizikom, invazivnu kardiološku obradu preporuča se učiniti unutar 24 sata od prijama u bolnicu, dok je kod bolesnika s niskim rizikom indicirano primijeniti tzv. selektivno invazivnu strategiju. Prije odluke o invazivnoj kardiološkoj obradi bolesnika s akutnim koronarnim sindromom bez ST elevacije i niskim rizikom, slično kao i kod bolesnika s kroničnim koronarnim sindromom, preporuča se prvenstveno neinvazivna procjena ishemije (stres ehokardiografija, perfuzijska magnetska rezonanca srca) koja ima prednost pred neinvazivnim morfološkim/anatomskim pretragama poput CT koronarnografije [2].

Trajanje liječenja dvojnom antitrombocitnom terapijom

Mogućnosti dvojne trombocitne terapije, uz acetilsalicilnu kiselinu su: rivaroksaban u dozi 2,5 mg dva puta dnevno, prasugrel 10 mg dnevno, tikagrelol 60 mg dva puta dnevno te klopidogrel 75 mg dnevno.

Dvojnu antiagragacijsku terapiju acetilsalicilnom kiselinom i inhibitorom receptora P2Y12 kod svih bolesnika bez jasne kontraindikacije te bez obzira na vrstu ugrađenog stenta, preporučeno je uzimati kroz 12 mjeseci uz potom trajnu terapiju acetilsaliciklnom kiselinom u dozi od 75 − 100 mg dnevno.

U bolesnika s visokim rizikom od krvarenja (PRECISE-DAPT > 25 ili uz prisutan jedan veliki ili dva mala kriterija Academic Research Consortium for High Bleeding Risk (ARC-HBR) (Tablica 1.) [2] može se razmotriti ukidanje terapije inhibitorom receptora P2Y12 nakon 3 − 6 mjeseci [2, 11, 12]. S druge strane, kod bolesnika s visokim i umjerenim rizikom od ishemijskih događaja (Tablica 2.) [2] bez povišenog rizika od krvarenja, preporuča se razmotriti produljeno liječenje dvojnom antitrombocitnom terapijom [12 − 16]. Mogućnosti dvojne trombocitne terapije, uz acetilsalicilnu kiselinu su: rivaroksaban u dozi 2,5 mg dva puta dnevno, prasugrel 10 mg dnevno, tikagrelol 60 mg dva puta dnevno te klopidogrel 75 mg dnevno [12 − 16].

Tablica 1. Mali i veliki kriteriji rizika od krvarenja prema Academic Research Consortium for High Bleeding Risk at the time of percutaneous coronary intervention (rizik krvarenja je visok ukoliko je zadovoljen jedan veliki ili dva mala kriterija) [2]

Veliki kriteriji	Mali kriteriji
Dugotrajna/trajna antikoagulantna terapija	Dob ³ 75 godina
Teška ili terminalna bubrežna insuficijencija (eGFR < 30 mL/min/1.73 m2)	Umjerena bubrežna insuficijencija (eGFR < 30-59 mL/min/1.73 m2)
Hemoglobin < 11 g/dL	Hemoglobin  11-12.9 g/dL kod muškaraca ili 11-11.9 g/d kod žena
Spontano krvarenje koje zahtijeva hospitalizaciju i/ili transfuziju u posljednjih 6 mjeseci ili rekurentno krvarenje koje zahtijeva hospitalizaciju i/ili transfuziju	Spontano krvarenje koje zahtijeva hospitalizaciju i/ili transfuziju u posljednjih 12 mjeseci koje ne zadovoljava veliki kriterij
Umjerena ili teška trombocitopenija (trombociti < 100x109/L)	Kronična primjena nesteroidnih upalnih lijekova ili kortikosteroida
Kronična hemoragijska dijateza	Ishemijski cerebrovaskularni incident koji ne zadovoljava veliki kriterij
Ciroza jetre sa portalnom hipertanzijom
Aktivna maligna bolest (isključujući nemelanomske tumore kože) u posljednjih 12 mjeseci
Spontano intrakranijsko krvarenje Traumatsko intrakranijsko krvarenje u proteklih 12 mjeseci Arteriovenska malformacija u mozgu Umjeren ili teški ishemijski cerebrovaskularni incident u posljednjih 6 mjeseci
Recentna velika trauma ili velik kirurški zahvat u posljednjih 6 mjeseci Neodgodiv velik kirurški zahvat tijekom uzimanja dvojne antitrombocitne terapije

Tablica 2. Rizični čimbenici za produljenu dvojnu antitrombocitnu terapiju [2]

Visok ishemijski (trombotski) rizik (Razina preporuke IIa)	Umjeren ishemijski (trombotski) rizik (Razina preporuke IIb)
Kompleksna koronarna bolest i još barem jedan kriterij	Nekompleksna koronarna bolest i još barem jedan kriterij
Rizični čimbenici
Šećerna bolest koja zahtijeva liječenje	Šećerna bolest koja zahtijeva liječenje
Rekurentni infarkt miokarda	Rekurentni infarkt miokarda
Višežilna koronarna bolest	Polivaskularna bolest (koronarna bolest i periferna arterijska bolest)
Polivaskularna bolest (koronarna bolest i periferna arterijska bolest)	Kronična bubrežna insuficijencija s eGFR 15-59 mL/min/1.73 m2
Rana (<45 godina) ili akcelerirana (nova lezija unutar 2 godine) koronarna bolest
Sistemska upalna bolest (npr. HIV, sistemski eritematozni lupus, kronični artriris)
Kronična bubrežna insuficijencija s eGFR 15-59 mL/min/1.73 m2
Tehnički aspekti
Barem 3 ugrađena stenta
Barem 3 liječene lezije
Duljina ugrađenih stentova > 60mm
Kompleksna revaskularizacija (glavno deblo lijeve koronarne arterije, bifurkacijska lezija s ³2 ugrađena stenta, kronična totalna okluzija, stent u posljednjoj prohodnoj arteriji)
Tromboza stenta na antitrombocitnoj terapiji

Zaključak

Nove smjernice Europskog kardiološkog društva za dijagnozu i liječenje akutnog koronarnog sindroma bez ST elevacije objavljene 2020. godine naglašavaju potrebu za ranom invazivnom obradom bolesnika s vrlo visokim i visokim rizikom.

Temelj liječenja bolesnika s akutnim koronarnim sindromom jest pravovremeno invazivno kardiološko liječenje te primjena dvojne antitrombocitne terapije kroz barem 12 mjeseci. Nove smjernice Europskog kardiološkog društva za dijagnozu i liječenje akutnog koronarnog sindroma bez ST elevacije objavljene 2020. godine naglašavaju potrebu za ranom invazivnom obradom bolesnika s vrlo visokim i visokim rizikom, gotovo izjednačavajući bolesnike s vrlo visokim rizikom s onima s akutnim infarktom miokarda sa ST elevacijom, dok su bolesnici s niskim rizikom slični bolesnicima s kroničnim koronarnim sindromom. Produljeno liječenje dvojnom antitrombocitnom terapijom bolesnika s visokim i umjerenim ishemijskim rizikom dodatno smanjuje mogućnost kasnih neželjenih događaja.

Literatura

1. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Chaitman BR, Bax JJ, Morrow DA, White HD,
ESC Scientific Document Group. Fourth universal definition of myocardial infarction
(2018). Eur Heart J 2019;40:237-269.
2. Collet JP, Thiele H, Barbato E, Barthélémy O, Bauersachs J, Bhatt DL, Dendale P, ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2021;42(14):1289-1367.
3. Reichlin T, Twerenbold R, Maushart C, Reiter M, Moehring B, Schaub N, Balmelli
C et al. Risk stratification in patients with unstable angina using absolute serial
changes of 3 high-sensitive troponin assays. Am Heart J 2013;165:371378 e373.
4. Shah ASV, Anand A, Strachan FE, Ferry AV, Lee KK, Chapman AR, Sandeman D adn High-STEACS investigators. Highsensitivity troponin in the evaluation of patients with suspected acute coronary
syndrome: a stepped-wedge, cluster-randomised controlled trial. Lancet 2018;392:919928.
5. Mueller C. Biomarkers and acute coronary syndromes: an update. Eur Heart J
2014;35:552556.
6. Reichlin T, Twerenbold R, Reiter M, Steuer S, Bassetti S, Balmelli C, Winkler K et al. Introduction of high-sensitivity troponin assays: impact on myocardial infarction
incidence and prognosis. Am J Med 2012;125:12051213 e1201.
7. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann FJ et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357:2001-2015.
8. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, Horrow J et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.
9. Schupke S, Neumann FJ, Menichelli M, Mayer K, Bernlochner I, Wohrle J, Richardt G et al. Ticagrelor or prasugrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2019;381:1524-1534.
10. Costa F, van Klaveren D, James S, Heg D, Raber L, Feres F, Pilgrim T et al. Derivation and validation of the predicting bleeding complications in patients undergoing stent implantation and subsequent dual antiplatelet therapy (PRECISE-DAPT) score: a pooled analysis of individual-patient datasets from clinical trials. Lancet 2017;389:1025-1034.
11. Palmerini T, Della Riva D, Benedetto U, Bacchi Reggiani L, Feres F, Abizaid A, Gilard M et al. Three, six, or twelve months of dual antiplatelet therapy after DES implantation in patients with or without acute coronary syndromes: an individual patient data pairwise and network meta-analysis of six randomized trials and 11 473 patients. Eur Heart J 2017;38:1034.1043.
12. Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, Dagenais GR, Hart RG, Shestakovska O, Diaz R et al. Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;377:1319-1330.
13. Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, Driscoll-Shempp P, Cutlip DE, Steg PG, Normand SL et al. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med 2014;371:2155-2166.
14. Bonaca MP, Bhatt DL, Steg PG, Storey RF, Cohen M, Im K, Oude Ophuis T et al. Ischaemic risk and efficacy of ticagrelor in relation to time from P2Y12 inhibitor withdrawal in patients with prior myocardial infarction: insights from PEGASUS-TIMI 54. Eur Heart J 2016;37:1133-1142.
15. Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, Steg PG, Storey RF, Jensen EC, Magnani G et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015;372:1791-1800.
16. Connolly SJ, Eikelboom JW, Bosch J, Dagenais G, Dyal L, Lanas F, Metsarinne K et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable coronary artery disease: an inter- national, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2018;391:205-218.