Zahtijeva li klopidogrel metaboličku aktivaciju za svoj antiagregacijski učinak?

Dvostruka antitrombocitna terapija klopidogrelom i acetilsalicilnom kiselinom pokazala se učinkovitijom od monoterapije acetilsalicilnom kiselinom za smanjenje naknadnih događaja u bolesnika s manjim moždanim udarom ili tranzitornom ishemijskom atakom (TIA). Radi se o studiji CHANCE (klopidogrel u visokorizičnih pacijenata s akutnim cerebrovaskularnim događajima) i POINT (orijentirani na trombocite). Međutim, klopidogrel je predlijek koji se uz pomoć citokroma p450 (CYP) u jetri pretvara u svoj aktivni metabolit. Klopidogrel je manje učinkovit za sekundarnu prevenciju moždanog udara kod nositelja alela s gubitkom funkcije za CYP2C19 koji je prisutan u 25% Bijelaca i u 60% Azijata.

Zašto je nastala hipoteza da bi tikagrelor bio superiorniji od klopidogrela?

Kombinacija tikagrelora i acetilsalicilne kiseline može rezultirati manjim rizikom od naknadnog moždanog udara nego kombinacija klopidogrela i acetilsalicilne kiseline među bolesnicima s manjim moždanim udarom ili TIA-om koji su nositelji alela s gubitkom funkcije za CYP2C19.

Tikagrelor je reverzibilni oralni antagonist koji izravno blokira P2Y12 receptor na trombocitama i za svoj antitrombocitni učinak ne zahtijeva metaboličku aktivaciju, a učinak na inhibiciju agregacije trombocita je sličan onom klopidrogela.

U ispitivanju PRINCE (reaktivnost trombocita u akutnom moždanom udaru ili TIA-i), pacijenti s manjim moždanim udarom ili TIA-om koji su liječeni tikagrelorom i acetilsalicilnom kiselinom, imali su nižu reaktivnost trombocita od onih koji su liječeni klopidogrelom i acetilsalicilnom kiselinom, posebno kod nositelja alela s gubitkom funkcije za CYP2C19. Ovaj nalaz sugerira da kombinacija tikagrelora i acetilsalicilne kiseline može rezultirati manjim rizikom od naknadnog moždanog udara nego kombinacija klopidogrela i acetilsalicilne kiseline među bolesnicima s manjim moždanim udarom ili TIA-om koji su nositelji alela s gubitkom funkcije za CYP2C19.

Je li rizik od ponovnog moždanog udara nakon 90 dana manji s tikagrelorom i acetilsalicilnom kiselinom?

U randomiziranom, kontroliranom, dvostruko slijepom ispitivanju s placebom provedenom gotovo isključivo na populaciji iz Hana u Kini, Wang i suradnici su utvrdili da su oni s manjim ishemijskim moždanim udarom ili visokorizičnim TIA-om koji su bili nositelji alela s gubitkom funkcije za CYP2C19 imali manji rizik od moždanog udara nakon 90 dana ako su liječeni dvojnom terapijom tikagrelora i acetilsalicilne kiseline u odnosu na one liječene s klopidogrelom i acetilsalicilnom kiselinom (ASK). Primarni ishod bio je novi ishemijski ili hemoragijski moždani udar unutar 90 dana koji se dogodio u 191 od 3205 bolesnika (6,0%) u skupini tikagrelor-ASK i u 243 od 3207 pacijenata (7,6%) u skupini koja je primala klopidogrel-ASK (omjer rizika, 0,77; 95% CI, 0,64 do 0,94; P=0,008). Općenito, incidencija nuspojava i ukupnih događaja krvarenja bila je veća kod kombinacije tikagrelor-ASK, uglavnom zbog blagog krvarenja, međutim nije bilo povećanja incidencije umjerenog ili teškog krvarenja. Dispneja i aritmije bile su češće s tikagrelorom nego s klopidogrelom, a to su ujedno bili i primarni razlozi prekida liječenja.

Jesu li rezultati ovog istraživanja široko primjenjivi?

Rezultati ispitivanja se ne mogu generalizirati na bolesnike izvan ovog područja u Kini. Istraživana populacija ima i veću incidenciju stenoze intrakranijalne arterije od neazijskih populacija, a tikagrelor i klopidogrel mogu imati različite učinke kod pacijenata koji nisu iz ovog područja a imaju alela s gubitkom funkcije za CYP2C19. Unatoč naporima da se angažiraju istraživači i u drugim provincijskim bolnicama i uključe u ovo istraživanje, ispitivanje nije prošireno jer većina bolnica nije imala opremu za provođenje svih pretraga i potrebno praćenje.