Uvod

Procjenjuje se da kod 10 − 40% bolesnika tijekom ili nakon preboljenog infarkta miokarda dolazi do razvoja srčanog zatajivanja, uz potencijalno lošije preživljenje i smanjenje kvalitete života.

Ishemijska bolest srca i dalje predstavlja značajan uzrok obolijevanja i smrtnosti u svijetu.

Zahvaljujući velikim naprecima u medikamentnom i reperfuzijskom liječenju akutnog koronarnog sindroma, u posljednjim godinama prati se bolje preživljenje, međutim, izvjestan postotak tih bolesnika razvit će srčano zatajivanje. Procjenjuje se da kod 10 − 40% bolesnika tijekom ili nakon preboljenog infarkta miokarda dolazi do razvoja srčanog zatajivanja, uz potencijalno lošije preživljenje i smanjenje kvalitete života. Naime, bolesnici sa znakovima srčanog zatajivanja poslije infarkta miokarda imaju veći rizik od unutarbolničke smrti te povišen rizik umiranja u odnosu na bolesnike koji nisu razvili srčano zatajivanje. Iz ovih podataka možemo zaključiti kako je riječ o vulnerabilnoj populaciji, koja zahtijeva osobitu pozornost.

Štetni učinci aldosterona

Neželjeni učinci povezani su s djelovanjem aldosterona na retenciju tekućine i balans elektrolita, disfunkcijom baroreceptora, kao i pojačavanjem aktivnosti simpatikusa.

Povišene plazmatske koncentracije aldosterona prisutne su kod bolesnika s kroničnim srčanim zatajivanjem, kao i poslije infarkta miokarda s padom sistoličke funkcije lijeve klijetke, a povezane su s lošijim ishodima. Neželjeni učinci povezani su s djelovanjem aldosterona na retenciju tekućine i balans elektrolita, disfunkcijom baroreceptora, kao i pojačavanjem aktivnosti simpatikusa onemogućavanjem unosa kateholamina, direktnim promicanjem apoptoze miocita, te promoviranjem fibroze miokarda i vaskulature, neovisno o hemodinamskim utjecajima. Perzistentna profibrotička aktivnost nakon infarkta miokarda, može doprinostiti daljnjem padu sistoličke funkcije i pojavi srčanih aritmija, a može povećati i rizik od nagle srčane smrti.

O eplerenonu

Blokadom aldosterona smanjuje se aktivnost simpatikusa i poboljšava varijabilnost srčane frekvencije.

Eplerenon je lijek iz skupine antagonista mineralokortikoidnih receptora (MRA), čime blokira djelovanje aldosterona. Eplerenon selektivno blokira mineralokortikoidne receptore, čime, za razliku od manje selektivnih lijekova iz ove skupine, ne utječe na glukokortikoidne, progesteronske ili androgenske receptore. Zbog svoje selektivnosti nema neke od neželjenih pojava koje ponekad znaju predstavljati veliku smetnju bolesnicima i razlog su za ukidanje terapije.

Djelovanje antagonista mineralokortikoidnih receptora ispitano je u brojnim bazičnim, kao i kliničkim istraživanjima. U životinjskim modelima bolesti miokarda primjena eplerenona rezultirala je manjim stupnjem vaskularne upale u koronarnim arterijama te je smanjivala rizik posljedičnog razvoja intersticijske fibroze. U daljnjim istraživanjima pokazalo se kako smanjuje oksidativni stres, smanjuje endotelnu disfunkciju, mijenja agregabilnost trombocita, pozitivno utječe na remodeliranje klijetki. Blokadom aldosterona smanjuje se aktivnost simpatikusa i poboljšava varijabilnost srčane frekvencije. Skupina istraživača demonstrirala je na štakorskom modelu ishemijske ozljede, kako lijekovi iz skupine MRA promoviraju cijeljenje.

Dokazi za primjenu eplerenona

Autori zaključuju kako je potrebno liječiti 50 bolesnika kako bi se prevenirala jedna smrt u jednoj godini, tj. 33 bolesnika kako bi se spriječila jedna smrt od kardiovaskularnih uzroka ili jedna hospitalizacija zbog kardiovaskularnih uzroka godišnje.

2003. godine Pitt i suradnici objavili su rezultate temeljne studije EPHESUS (Eplerenone Post–Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) kojom je dokazana korist dodatka eplerenona, uz ostalu optimalnu medikamentnu terapiju, kod bolesnika koji poslije infarkta miokarda razviju disfunkciju lijeve klijetke (LVEF ≤40%) i kliničke znakove srčanog zatajivanja ili boluju od šećerne bolesti. U toj multicentričnoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj studiji, bolesnici su randomizirani na primjenu eplerenona (inicijalno 25 mg, uz kasniju titraciju do maksimalnih 50 mg) ili placeba, te su praćeni u prosjeku 16 mjeseci. Potvrđen je primarni ishod studije, tj. dokazano je kako je primjena eplerenona značajno reducirala ukupnu smrtnost (15% relativna redukcija ukupnog mortaliteta), te kompozitni ishod kardiovaskularne smrti i hospitalizacije zbog kardiovaskularnih događaja (13% redukcija ishoda smrti i hospitalizacije zbog kardiovaskularnog događaja). Također, uočena je redukcija rizika od nagle srčane smrti uz korištenje eplerenona, kao i 15% smanjenje rizika od hospitalizacije zbog srčanog zatajivanja. Autori zaključuju kako je potrebno liječiti 50 bolesnika kako bi se prevenirala jedna smrt u jednoj godini, tj. 33 bolesnika kako bi se spriječila jedna smrt od kardiovaskularnih uzroka ili jedna hospitalizacija zbog kardiovaskularnih uzroka godišnje.

Važno je napomenuti kako je liječenje eplerenonom u ovoj studiji započeto rano poslije infarkta (u prosjeku 7 dana poslije inicijalnog događaja, u vremenskom rasponu 3 − 14 dana). Sigurnosni kriteriji za uključivanje bolesnika u studiju bile su vrijednosti kalija niže od 5,0 mmol/L te kreatinina niže od 220umol/L. Bolesnici su redovito praćeni, a u slučaju porasta vrijednosti serumskog kalija na više od 5,5 mmol/L, doza lijeka je reducirana ili je lijek privremeno ukinut. Izuzev eplerenona, bolesnici su u studiji primali i ostalu terapiju uobičajenu poslije infarkta miokarda: ACE inhibitore ili antagnoste angiotenzinskih receptora, beta blokatore, acetilsalicilnu kiselinu, hipolipemike te reperfuzijsko liječenje.

Osim glavne studije, EPHESUS je sadržavala i manju dodatnu analizu s biomarkerima, kojom su praćene vrijednosti cirkulirajućih biomarkera povezanih s fibrozom, a nakon 9 mjeseci uočene su niže vrijednosti navedenih biomarkera u populaciji liječenoj eplerenonom, što daje uvid u potencijalni mehanizam djelovanja lijeka u ovoj skupini.

Važnost rane primjene eplerenona

Rana blokada aldosterona nosila je korist u vidu prevencije remodeliranja lijeve klijetke i stvaranja kolagena u miokardu

Dodatna analiza studije EPHESUS, objavljena 2005. godine, pokazala je kako eplerenon značajno utječe na ukupni i kardiovaskularni mortalitet već unutar 30 dana od randomizacije poslije infarkta miokarda, s time da je razdvajanje krivulja ukupnog preživljenja bilo vidljivo već nakon 10 dana i to već pri početnoj dozi od 25 mg. U ovoj studiji, kao i studiji Hayashi i suradnika demonstrirano je kako je primjena antagonista mineralokortikoidnih receptora unutar prvih 24h nakon infarkta miokarda sigurna, te kako navedeno ima povoljan učinak na remodelaciju klijetke. Rana blokada aldosterona nosila je korist u vidu prevencije remodeliranja lijeve klijetke i stvaranja kolagena u miokardu. Eventualni nepovoljni učinci eplernona na stvaranje infarktnog ožiljka, isključeni su u ranijim istraživanjima, koja su pokazala kako eplerenon ne interferira s cijeljenjem infarktnog ožiljka, već prevenira reaktivnu fibrozu u područjima udaljenim od zone infarkta. Stoga, autori ove studije sugeriraju da se liječenje eplerenonom započne tijekom inicijalne hospitalizacije, po hemodinamskoj stabilizaciji poslije infarkta miokarda, te se nastavi njegova dugoročna primjena uz ACE inhibitore/ARB i beta blokatore. 

Preporuka za kliničku primjenu

Dodatna analiza studije EPHESUS pokazala je podjednaku učinkovitost eplerenona u bolesnika s infarktom miokarda sa ST elevacijom, kao i onih bez ST elevacije, unatoč značajnim razlikama u osnovnim karakteristikama među populacijama.

Primjena lijekova iz skupine MRA kod bolesnika poslije infarkta miokarda etablirana je dulji niz godina, a preporuka je obnovljena i u posljednjim verzijama smjernica Europskog kardiološkog društva za akutne koronarne događaje: smjernice za infarkt miokarda bez ST elevacije (NSTE-ACS) iz 2020. godine s najvišom razinom preporuke (1A) preporučuju uvođenje lijeka iz skupine MRA kod bolesnika sa srčanim zatajivanjem i reduciranom ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke (LVEF) (< 40%), s ciljem redukcije ukupnog mortaliteta i kardiovaskularne bolesti. Slična preporuka vrijedi i za bolesnike koji su preboljeli infarkt miokarda sa ST elevacijom (STEMI), kod kojih zaostaje srčano zatajivanje s reduciranom ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke (LVEF) (≤ 40%) ili imaju šećernu bolest. Sličnu razinu preporuke uvođenju lijeka iz skupine MRA, u ovoj indikaciji, daje i Američko kardiološko društvo.

Dodatna analiza studije EPHESUS pokazala je podjednaku učinkovitost eplerenona u bolesnika s infarktom miokarda sa ST elevacijom, kao i onih bez ST elevacije, unatoč značajnim razlikama u osnovnim karakteristikama među populacijama.

Neželjene pojave i selektivnost eplerenona

Nužno je istaknuti kako u populaciji bolesnika sa srčanim zatajivanjem nerijetko nalazimo signifikantnu hipokalijemiju, osobito u slučaju istovremene primjene diuretika Henleove petlje, a čiji rizik lijekovi iz skupine MRA mogu dijelom reducirati.

Jedan od rezultata studije EPHESUS očekivano je bila i veća pojavnost značajne hiperkalijemije (K⁺ ≥ 6,0 mmol/L) u eplerenonskoj skupini, koja nije bila povezana sa smrtnim ishodima. Pojava hiperkalijemije bila je izraženija u bolesnika sa sniženim klirensom kreatinina, što sugerira potrebu za češćim kontrolama serumskog kalija u ovoj skupini. Također, nužno je istaknuti kako u populaciji bolesnika sa srčanim zatajivanjem nerijetko nalazimo signifikantnu hipokalijemiju, osobito u slučaju istovremene primjene diuretika Henleove petlje, a čiji rizik lijekovi iz skupine MRA mogu dijelom reducirati. U skupini bolesnika koji su primali placebo u studiji EPHESUS, signifikantna hipokalijemija (K⁺ < 3,5 mmol/L) bila je prisutna u gotovo dvostruko većem postotku u odnosu na hiperkalijemiju.  

Također, važna opservacija ove studije jest kako incidencija prekida terapije eplerenonom zbog ginekomastije i impotencije kod muškaraca, inače značajnih limitirajućih čimbenika za primjenu blokatora aldosterona kod nekih pacijenata, nije bila veća od one u placebo skupini. Ovaj se zaključak može pripisati većoj selektivnosti eplerenona.

Farmakoekonomika i isplativost primjene eplerenona

Liječenje eplerenonom smanjuje broj dana provedenih u bolnici zbog srčanog zatajivanja po pacijentu, kao i ukupno trajanje ovih hospitalizacija, što osim na ekonomske koristi, pozitivno utječe i na kvalitetu života pacijenata

S obzirom na rastuće troškove zdravstva, sve važniji postaju i farmakoekonomski aspekti primjene nekog lijeka. Poslije studije EPHESUS u nekoliko europskih zemalja i Sjedinjenim Američkim Državama provedene su farmakoekonomske analize isplativosti primjene eplerenona kod bolesnika koji poslije infarkta miokarda razviju srčano zatajivanje. Pokazalo se kako primjena ovog lijeka nosi korist u usporedbi s placebom, izraženu u vidu dobivenih godina života u liječenoj populaciji.

Također, za istaknuti jest analiza autora Gheorghiade i suradnika koja je pokazala kako liječenje eplerenonom smanjuje broj dana provedenih u bolnici zbog srčanog zatajivanja po pacijentu, kao i ukupno trajanje ovih hospitalizacija, što osim na ekonomske koristi, pozitivno utječe i na kvalitetu života pacijenata.

Uvođenje eplerenona i praćenje bolesnika

Poželjno je provjeriti i prehrambene navike bolesnika (npr. upozoriti na namirnice bogate kalijem, poput rajčice, banane…) te ispitati uzimaju li neke druge lijekove koji mogu utjecati na serumsku razinu kalija (npr. NSAID).

Prema uputi o lijeku, preporučuje se uključivanje lijeka u dozi od 25 mg, uz titraciju do ciljne doze od 50 mg. Primjena lijeka nije preporučljiva kod bolesnika s početnim vrijednostima serumskog kalija višim od 5,0 mmol/L, kao niti u slučaju vrijednosti klirensa kreatinina (ClCr) nižih od 30 mL/min. Tijekom primjene eplerenona preporučljive su redovite ambulantne kontrole kalija i bubrežne funkcije, a svakako prije podizanja doze lijeka. Oprez je svakako preporučljiv kod bolesnika s reduciranom renalnom funkcijom (ClCr<50ml/min).

U slučaju da se tijekom laboratorijskih kontrola uoče blaže povišene vrijednosti kalija, te je isključena hemoliza uzorka, preporučljivo je utvrditi ima li bolesnik u terapiji suplement kalija, koji se potom može reducirati ili isključiti iz terapije. Poželjno je provjeriti i prehrambene navike bolesnika (npr. upozoriti na namirnice bogate kalijem, poput rajčice, banane…) te ispitati uzimaju li neke druge lijekove koji mogu utjecati na serumsku razinu kalija (npr. NSAID).

Ukoliko perzistiraju blaže povišene vrijednosti kalija, moguće je reducirati dozu eplerenona, a pri višim vrijednostima kalija, primjenu eplerenona nekad je potrebno i prekinuti, uz daljnje kontrole kalija i bubrežne funkcije.

Literatura

1. Murray CJ et al., Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990–2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019, Lancet 2020; 396: 1204–22.
2. https://ehnheart.org/cvd-statistics.html, pristupljeno: 20.06.2021. 
3. Velagaleti RS, Pencina MJ, Murabito JM, Wang TJ, Parikh NI, D’Agostino RB, Levy D,
4. Kannel WB, Vasan RS. Long-Term Trends in the Incidence of Heart Failure After Myocardial Infarction. Circulation. 2008;118:2057-2062.
5. Weir RAP, McMurray JJV, Velazquez EJ. Epidemiology of Heart Failure and Left Ventricular Systolic Dysfunction after Acute Myocardial Infarction: Prevalence, Clinical Characteristics, and Prognostic Importance, Am J Cardiol 2006;97[suppl]:13F–25F.
6. Ezekowitz JA, Kaul P, Bakal JA, Armstrong PW, Welsh RC, McAlister FA. Declining in-hospital mortality and increasing heart failure incidence in elderly patients with first myocardial infarction. J Am Coll Cardiol, 53 (2009), pp. 13-20.
7. Pitt B, White H, Nicolau J, Martinez F, Gheorghiade M, Aschermann M, van Veldhuisen DJ, Zannad F, Krum H, Mukherjee R, Vincent J, for the EPHESUS Investigators. Eplerenone Reduces Mortality 30 Days After Randomization Following Acute Myocardial Infarction in Patients With Left Ventricular Systolic Dysfunction and Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2005;46:425–31.
8. Weir RAP, Mark PB, Petrie CJ, Clements S, Steedman T, Ford I, Ng LL, Squire IB, Wagner GS,
9. McMurray JJV, Dargie HJ. Left ventricular remodeling after acute myocardial infarction: Does eplerenone have an effect? Am Heart J 2009;157:1088-96.
10. Mizuno Y, Yoshimura M, Yasue H, Sakamoto T, Ogawa H, Kugiyama K, Harada E, Nakayama M, Nakamura S, Ito T, Shimasaki Y, Saito Y, Nakao K. Aldosterone Production Is Activated in Failing Ventricle in Humans. Circulation. 2001;103:72-77.
11. Fraccarollo D, Galuppo P, Sieweke JT, Napp LC, Grobbecker P, Bauersachs J. Efficacy of mineralocorticoid receptor antagonism in the acute myocardial infarction phase: eplerenone versus spironolactone. ESC Heart Failure 2015; 2: 150–158.
12. Bauersachs J, Heck M, Fraccarollo D, et al. Addition of spironolactone to angiotensin- converting enzyme inhibition in heart failure improves endothelial vasomotor dysfunction: role of vascular superoxide anion formation and endothelial nitric oxide synthase expression. J Am Coll Cardiol 2002;39:351-8.
13.  Korkmaz ME, Muderrisoglu H, Ulucam M, Ozin B. Effects of spironolactone on heart rate variability and left ventricular systolic function in severe ischemic heart failure. Am
14. J Cardiol 2000;86:649-53.
15.  Sun Y, Zhang J, Lu L, Chen SS, Quinn MT, Weber KT. Aldosterone-induced inflammation in the rat heart: role of oxidative stress. Am J Pathol 2002;161:1773-81.
16. Iraqi W, Rossignol P, Angioi M, Fay R, Nuée J, Ketelslegers JM, Vincent J, Pitt B, Zannad F. Extracellular Cardiac Matrix Biomarkers in Patients With Acute Myocardial Infarction Complicated by Left Ventricular Dysfunction and Heart Failure: Insights From the EPHESUS Study. Circulation. 2009;119:2471-2479.
17. Hayashi M, Tsutamoto T, Wada A, et al. Immediate administration of mineralocorticoid receptor antagonist spironolactone prevents postinfarct left ventricular remodeling associated with suppression of a marker of myocardial collagen synthesis in patients with first anterior acute myocardial infarction. Circulation 2003;107:2559–65.
18. Delyani JA, Robinson EL, Rudolph AE. Effect of a selective aldosterone receptor antagonist in myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001;281:H647–54.
19. Collet JP, Thiele H, Barbato E, Barthelemy O, Bauersachs J et al. 2020 ESC Guidelines for themanagement of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal (2020) 00, 1-79.
20. Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli-Ducci C et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. European Heart Journal (2018) 39, 119–177.
21. O’Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of  ST-Elevation Myocardial Infarction  J Am Coll Cardiol. 2013 Jan 29;61(4):e78-e140.
22. Carillo S, Zhang Y, Fay R, Angioi M, Vincent J, Sutradhor SC, Ahmed A, Pitt B, Zannad F.
23. Heart failure with systolic dysfunction complicating acute myocardial infarction – differential outcomes but similar eplerenone efficacy by ST-segment or non-ST-segment elevation: A post hoc substudy of the EPHESUS trial, Archives of Cardiovascular Diseases, Vol 107, Issue 3, 2014, Pages 149-157.
24. Croom KF, Plosker GL. Eplerenone : a pharmacoeconomic review of its use in patients with post-myocardial infarction heart failure. Pharmacoeconomics. 2005;23(10):1057-72. doi: 10.2165/00019053-200523100-00008. PMID: 16235978.
25. Weintraub WS, Zhang Z, Mahoney EM, Kolm P, Spertus JA, Caro J, Ishak J, Goldberg R, Tooley J, Willke R, Pitt B. Cost-effectiveness of eplerenone compared with placebo in patients with myocardial infarction complicated by left ventricular dysfunction and heart failure. Circulation. 2005 Mar 8;111(9):1106-13. doi: 10.1161/01.CIR.0000157146.86758.BC. Epub 2005 Feb 21. PMID: 15723981.
26. Gheorghiade M, Khan S, Blair JEA, Harinstein ME, Krum H, Mukherjee R, Pitt B, for the
27. EPHESUS Investigators. The effects of eplerenone on length of stay and total days of heart failure hospitalization after myocardial infarction in patients with left ventricular systolic dysfunction. Am Heart J 2009;158:437-43.