Uvod

Zatajivanje srca predstavlja klinički sindrom kojeg odlikuje funkcionalna nesposobnost ventrikula lijeve klijetke da zadovolji metaboličke potrebe ciljnih organa i organizma u cijelosti. Hipoperfuzija bubrega kao posljedica smanjenog udarnog i minutnog volumena krvi ima za posljedicu aktivaciju sustava renin-angiotenzin-aldosteron što dugoročno ima ključnu ulogu u progresiji sindroma zatajivanja srčane pumpe¹.

Uloga aldosterona u patofiziologiji kardiovaskularnog kontinuuma te uloga MR antagonista

Najvažnije nuspojave primjene MR antagonista su pojava odnosno progresija postojeće kronične bubrežne bolesti s elektrolitskim i acidobaznim disbalansom, prvenstveno u smislu hiperkalemije koja u vrlo rijetkim slučajevima može biti i životno ugrožavajuća.

Aldosteron je prepoznat kao čimbenik u nastanku kroničnog upalnog zbivanja, hipertrofije i fibroze miokarda, pojave atrijskih i ventrikulskih aritmija kao i progresije ishemijske ozljede i procesa miokardne nekroze u akutnom koronarnom sindromu ^2,3.

Spironolakton predstavlja neselektivni blokator aldosteronskih receptora dok je eplerenon selektivni MR antagonist te ne posjeduje učinke na glukokortikoidne, progesteronske i androgene receptore zbog čega mu je i spektar nuspojava značajno manji u odnosu na spironolakton. Najvažnije nuspojave primjene MR antagonista su pojava odnosno progresija postojeće kronične bubrežne bolesti s elektrolitskim i acidobaznim disbalansom, prvenstveno u smislu hiperkalemije koja u vrlo rijetkim slučajevima može biti i životno ugrožavajuća. Do sada je provedeno nekoliko velikih studija koje su pokazale vrlo značajnu ulogu antagonista mineralokortikoidnih receptora u liječenju zatajivanja srca s reduciranom sistoličkom funkcijom lijeve klijetke kao i u smanjenju rizika pojave nagle srčane smrti te redukcije stopa morbiditeta i mortaliteta od kardiovaskularnih bolesti kao i broja hospitalizacija zbog progresije zatajivanja srca ⁴.

Usporedba pivotalnih MRA studija

Mehanizmi kojima eplerenon postiže svoj učinak nakon akutnog infarkta miokarda je višestruk i kreće se od smanjenja koronarne upale i antioksidativnog djelovanja preko poboljšanja endotelne funkcije do utjecaja na agregabilnost trombocita, redukcije hiperaktivnosti simpatičkog živčanog sustava, atenuacije tkivnih matriks-metaloproteinaza i negativne remodelacije miokarda.

Prva među provedenim studijama je bila studija RALES iz 1990. godine. Radi se o dvostruko slijepoj studiji koja je uključila 1663 bolesnika sa simptomima i kliničkom slikom teškog zatajivanja srca, NYHA III i IV funkcionalnog statusa s teško reduciranom EFLK < 35% (prosječno 26%) koji su liječeni diureticima Henleove petlje (100%), digoksinom, ACE inhibitorima/ARB-ovima (95%) te beta blokatorima u svega 11% slučajeva. Studija je završena ranije nakon prosječnog praćenja od 24 mjeseca zbog 30% niže stope mortaliteta u skupini bolesnika liječenih spironolaktonom prvenstveno zahvaljujući redukciji mortaliteta posljedičnog progresiji zatajivanja srca i nagle srčane smrti (pad 29%) te pada broja hospitalizacija za 35% u odnosu na placebo skupinu. Također, bolesnici tretirani spironolaktonom bilježili su značajno poboljšanje tolerancije tjelesnog opterećenja i napredovanje u NYHA kategoriji. Stopa ginekomastije je iznosila 10% u skupini liječenoj spironolaktonom dok je u placebo skupini iznosila 1%. Pojave ozbiljne hiperkalemije s vrijednošću serumskog kalija većom od 6 mmol/L bila je minimalna u obje grupe ispitanika ⁵.

Druga u nizu od MRA studija je bila EPHESUS studija iz 2003. godine. Radilo se također o dvostruko slijepoj placebo kontroliranoj studiji koja je evaluirala učinak selektivnog MR antagonista eplerenona na stope kardiovaskularnog i ukupnog morbiditeta i mortaliteta kod bolesnika s akutnim infarktom miokarda i posljedičnom sistoličkom disfukcijom lijeve klijetke uz EF < 40% koji su razvili simptome zatajivanja srca i koji su uz to bili i dijabetičari. Ova studija je pokazala značajnu korist primjene eplerenona kod gore navedene skupine bolesnika koji su već prethodno bili na terapiji ACE inhibitorima/ARB-ovima u 87% slučajeva, beta blokatorima u 75% slučajeva, antiagregacijskom i statinskom terapijom te uz prethodnu primjenu reperfuzijske terapije miokarda ⁶. Za razliku od navedene studije RALES, gdje je svega 11% bolesnika liječeno beta blokatorima, ovdje je postotak liječenih tom skupinom lijekova iznosio visokih 75%. Bitna razlika je i to što su u ovoj studiji bolesnici u prosijeku bili mlađi, niže NYHA skupine kao i boljih ultrazvučnih pokazatelja kontraktilnosti lijeve klijetke uz prosječnu EF oko 34% dok su u studiji RALES bolesnici uglavnom bili starije životne dobi, višeg NYHA funkcionalnog razreda s teško reduciranom sistoličkom funkcijom lijeve klijetke uz prosječni EF od 26%. Ova studija je pokazala da dodatak eplerenona u dozi od 25 - 50 mg kod bolesnika nakon akutnog infarkta miokarda uz reduciranu sistoličku funkciju lijeve klijetke manju od 40% i/ili dijabetičara, a koji su liječeni prema smjernicama za zatajivanje srca, dovodi do dodatnog smanjenja sveukupne i kardiovaskularne smrtnosti, pri čemu su glavne odrednice ukupnog mortaliteta bolesnika bile stupanj disfunkcije lijeve klijetke, klinički stadij zatajivanja srca kao i primjena optimalne medikamentne terapije. Mehanizmi kojima eplerenon postiže svoj učinak nakon akutnog infarkta miokarda je višestruk i kreće se od smanjenja koronarne upale i antioksidativnog djelovanja preko poboljšanja endotelne funkcije do utjecaja na agregabilnost trombocita, redukcije hiperaktivnosti simpatičkog živčanog sustava, atenuacije tkivnih matriks-metaloproteinaza i negativne remodelacije miokarda. U ovoj studiji zabilježena je 15%-tna niža ukupna i 13%-tna niža kardiovaskularna smrtnost u skupini bolesnika liječenih eplerenonom^7,8

Treća MRA studija bila je studija EMPHASIS iz 2011. godine koja je dokazala povoljne učinke primjene eplerenona kod bolesnika s blagom kliničkom slikom zatajivanja srca - NYHA II uz EFLK < 30% ili EF 30 - 35% uz QRS širi od 150 msec kao dodatak standardnoj terapiji u svrhu smanjenja kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta. Studija je prekinuta ranije, u trajanju od 21 mjeseca jer je tada već zabilježeno značajno smanjenje stope kardiovaskularne smrtnosti kao i stope bolničkog liječenja zbog zatajivanja srca. Odabir bolesnika u skupini liječenoj eplerenonom bio je sličan kao i u RALES studiji: većinom muškog spola (78%), s ishemijskom kardiomiopatijom u podlozi zatajivanja srca (70%) i s teško reduciranom sistoličkom funkcijom lijeve klijetke uz prosječnu EF od 26%. Za razliku od studije RALES većina bolesnika je prethodno bila liječena beta blokatorom u visokih 85% slučajeva. Studija je imala nekoliko ograničenja. Naime, rezultati se ne mogu primijeniti na sve bolesnike s blagim simptomima zatajivanja srca, jer, da bi bili prikladni za studiju, bolesnici su morali imati dodatne kardiovaskularne čimbenike rizika poput dobi iznad 55 godina života, u većini slučajeva EF ne višu od 30% kao i prethodnu hospitalizaciju zbog kardiovaskularnog uzroka. Primjena implantabilnih kardioverter defibrilatora je bila relativno niska, ali vrlo slična prethodnim studijama. Rano prekidanje studije je moglo uzrokovati prenaglašeni utjecaj liječenja, međutim rezultati studije su konzistentni onima već viđenima u RALES studiji ⁹.

Primjena MRA u zatajivanju srca s očuvanom sistoličkom funkcijom

Postoje naznake da primjena MR antagonista u ovoj kategoriji bolesnika poboljšava ultrazvučne parametre srčane strukture i funkcije u smislu smanjenja tlakova punjenja lijeve klijetke kao i reverzibilnosti procesa remodelacije srčanog mišića.

Svakako intrigira potencijalno značajna korist primjene MR antagonista kod bolesnika sa zatajivanjem srca uz očuvanu sistoličku funkciju lijeve klijetke u podlozi čega su najčešće dugogodišnja neregulirana arterijska hipertenzija, šećerna bolest uz pretilost, ishemijska bolest srca te kronična bubrežna bolest. Radi se o velikoj skupini bolesnika koji u današnjoj kardiologiji predstavljaju gotovo polovicu svih bolesnika sa sindromom zatajivanja srca. Obično se radi o bolesnicima visoke životne dobi, češće ženskog spola u komorbiditetu s kroničnom bubrežnom bolešću, dijabetesom melitusom i perifernom arterijskom bolešću. Za sada ne postoje jasni kriteriji oko primjene MR antagonista u ovoj skupini bolesnika s obzirom na to da još uvijek ne postoje jasni dokazi primjene ovih lijekova kao što je to slučaj kod bolesnika s umjereno do teško narušenom sistoličkom funkcijom lijeve klijetke. Postoje naznake da primjena MR antagonista u ovoj kategoriji bolesnika poboljšava ultrazvučne parametre srčane strukture i funkcije u smislu smanjenja tlakova punjenja lijeve klijetke kao i reverzibilnosti procesa remodelacije srčanog mišića. Potrebne su daljnje velike prospektivne studije da se dobije definitivni odgovor učinka primjene ovih lijekova u kategoriji zatajivanja srca s očuvanom sistoličkom funkcijom posebice jer treba voditi računa i o potencijalnim štetnim učincima prvenstveno pogoršanja kronične bubrežna bolesti, razvoja hiperkalemije, ginekomastije i erektilne disfunkcije kod muškaraca ^13,14.

Zaključak

Primjena antagonista mineralokortikoidnih receptora predstavlja “kamen temeljac” modernom liječenju zatajivanja srca uz umjereno do teško reduciranu sistoličku funkciju lijeve klijetke čime se znatno poboljšavaju stope ukupnog i kardiovaskularnog preživljenja kao i zasigurno razina kvalitete života bolesnika sa sindromom zatajivanja srca.

Zaključno, može se reći kako je studija RALES pokazala značajnu dobrobit primjene spironolaktona kod bolesnika NYHA III i IV razreda s teško reduciranom sistoličkom funkcijom lijeve klijetke u eri kada je primjena beta blokatora bila zanemarivo niska i iznosila je svega oko 10% ¹⁰. Studija EPHESUS je pak dokazala neupitnu korist primjene eplerenona kod bolesnika nakon akutnog infarkta miokarda uz simptome zatajivanja srca uz pad EFLK na < 40% i/ili uz dijabetes melitus od kojih je većina prethodno bila liječena optimalnom medikamentnom terapijom za zatajivanje srca koja je uključivala u vrlo visokom postotku primjenu beta blokatora, ACE inhibitora/ARB-ova, statinske i antiagregacijske terapije uz prethodno reperfuzijsko liječenje¹¹. EMPHASIS HF studija kao posljednja u nizu je pokazala neupitnu korist primjene selektivnog MR antagonista eplerenona kod bolesnika s blagim simptomima zatajivanja srca uz umjereno do teško reduciranu sistoličku funkciju lijeve klijetke. Sve navedene studije i podaci idu u prilog činjenici da primjena antagonista mineralokortikoidnih receptora predstavlja “kamen temeljac” modernom liječenju zatajivanja srca uz umjereno do teško reduciranu sistoličku funkciju lijeve klijetke čime se znatno poboljšavaju stope ukupnog i kardiovaskularnog preživljenja kao i zasigurno razina kvalitete života bolesnika sa sindromom zatajivanja srca¹².

Literatura

1. Dzau, V. J., Colucci, W. S., Hollenberg, N. K., & Williams, G. H. (1981). Relation of the renin-angiotensin-aldosterone system to clinical state in congestive heart failure. Circulation, 63(3), 645-651.
2. Delcayre, C., & Swynghedauw, B. (2002). Molecular mechanisms of myocardial remodeling. The role of aldosterone. Journal of molecular and cellular cardiology, 34(12), 1577-1584.
3. Barr, C. S., Lang, C. C., Hanson, J., Arnott, M., Kennedy, N., & Struthers, A. D. (1995). Effects of adding spironolactone to an angiotensin-converting enzyme inhibitor in chronic congestive heart failure secondary to coronary artery disease. American Journal of Cardiology, 76(17), 1259-1265.
4. Cleland, J. G., Chattopadhyay, S., Khand, A., Houghton, T., & Kaye, G. C. (2002). Prevalence and incidence of arrhythmias and sudden death in heart failure. Heart failure reviews, 7(3), 229-242.
5. Rales Investigators. (1996). Effectiveness of spironolactone added to an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a loop diuretic for severe chronic congestive heart failure (the Randomized Aldactone Evaluation Study [RALES]). The American journal of cardiology, 78(8), 902-907.
6. Pitt, B., Williams, G., Remme, W., Martinez, F., Lopez-Sendon, J., Zannad, F., ... & Bittman, R. (2001). The EPHESUS trial: eplerenone in patients with heart failure due to systolic dysfunction complicating acute myocardial infarction. Cardiovascular Drugs and Therapy, 15(1), 79-87.
7. Pitt, B., Zannad, F., Remme, W. J., Cody, R., Castaigne, A., Perez, A., ... & Wittes, J. (1999). The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. New England Journal of Medicine, 341(10), 709-717.
8. Korkmaz, M. E., Müderrisoğlu, H., Uluçam, M., & Özin, B. (2000). Effects of spironolactone on heart rate variability and left ventricular systolic function in severe ischemic heart failure. The American journal of cardiology, 86(6), 649-653.
9. Zannad, F., McMurray, J. J., Drexler, H., Krum, H., van Veldhuisen, D. J., Swedberg, K., ... & Pitt, B. (2010). Rationale and design of the eplerenone in mild patients hospitalization and survival study in heart failure (EMPHASIS‐HF). European journal of heart failure, 12(6), 617-622.
10. Weber, K. T. (1999). Aldosterone and spironolactone in heart failure. New England Journal of Medicine, (341), 753-755.
11. Hayashi, M., Tsutamoto, T., Wada, A., Tsutsui, T., Ishii, C., Ohno, K., ... & Kataoka, K. (2003). Immediate administration of mineralocorticoid receptor antagonist spironolactone prevents post-infarct left ventricular remodeling associated with suppression of a marker of myocardial collagen synthesis in patients with first anterior acute myocardial infarction. Circulation, 107(20), 2559-2565.
12. Girerd, N., Collier, T., Pocock, S., Krum, H., McMurray, J. J., Swedberg, K., ... & Zannad, F. (2015). Clinical benefits of eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms when initiated shortly after hospital discharge: analysis from the EMPHASIS-HF trial. European heart journal, 36(34), 2310-2317.
13. Edelmann, F., Tomaschitz, A., Wachter, R., Gelbrich, G., Knoke, M., Düngen, H. D., ... & März, W. (2012). Serum aldosterone and its relationship to left ventricular structure and geometry in patients with preserved left ventricular ejection fraction. European heart journal, 33(2), 203-212.
14. Borlaug, B. A., & Paulus, W. J. (2011). Heart failure with preserved ejection fraction: pathophysiology, diagnosis, and treatment. European heart journal, 32(6), 670-679.