Uvod

Antagonisti mineralokortikoidnih receptora (MRA, prema engl. Mineralocorticoid Receptor Antagonists) danas su neizostavni u liječenju bolesnika s kroničnim zatajivanjem srca i reduciranom ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke (HFrEF, prema engl. Heart Failure with reduced Ejection Fraction). Prema posljednjim smjernicama za liječenje bolesnika sa zatajivanjem srca Europskoga kardiološkog društva, MRA je dodijeljena najviša klasa preporuke temeljena najvišom razinom literaturnih dokaza (dokazi koji proizlaze iz velikih međunarodnih randomiziranih kliničkih istraživanja). Na taj način ova skupina lijekova čini temelj farmakološkog liječenja bolesnika s HFrEF zajedno s inhibitorima angiotenzinskih receptora (iACE) ili blokatorima angiotenzinskih receptora (ARB), te blokatorima beta-adrenergičkih receptora (BB). Navedene temeljne skupine lijekova utječu na neurohumoralne puteve renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) i adrenergičkog sustava (dominantno simpatičkog sustava).

Jedan od vodećih uzroka HFrEF je ishemijska bolest srca, a akutni infarkt miokarda nosi značajan rizik razvoja simptomatskog zatajivanja srca, upravo aktivirajući negativne neurohumoralne puteve. Nakon dokazanih povoljnih učinaka MRA u kroničnom zatajivanju srca, istraživanja su se usmjerila prema ranijoj primjeni MRA sa svrhom smanjenja rizika progresije prema kroničnom zatajivanju srca u bolesnika s infarktom miokarda.

Prikaz bolesnika 1

Muškarac u dobi od 60 godina, s od prije poznatom arterijskom hipertenzijom i hiperlipidemijom, hospitaliziran je zbog akutnog prednjeg proširenog infarkta miokarda s elevacijom ST segmenta. Pri prijemu je bolesnik nemiran zbog jakih bolova u prsnom košu, preznojen, hipertenzivnih vrijednosti krvnog tlaka i tahikardan (RR 170/85mmHg, frekvencija srca 95/min, frekvencija disanja 24/min). Započeta je antiagregacijska terapija acetilsalicilnom kiselinom i tikagrelorom te je upućen na hitnu invazivnu angiografiju koronarnih arterija kojom se prikaže okluzija proksimalnog dijela silazne grane lijeve koronarne arterije (LAD, prema engl. Left Anterior Descending). Odmah je učinjena uspješna revaskularizacija miokarda ugradnjom jednog stenta s otpuštanjem lijeka (DES, prema engl. Drug Eluting Stent). Po završetku intervencije angiografski se vidi potpuno otvorena LAD s protokom do distalnih dijelova krvne žile. Ubrzo nakon otvaranja arterije, bolesnik navodi značajno olakšanje tegoba i popuštanje pritiska. Međutim, pred kraj intervencijskog zahvata počinje kašljati te se žali na blagi nedostatak zraka. Kliničkim pregledom se auskultacijski čuju znakovi zastoja obostrano na plućima, a što je kasnije potvrđeno i radiološki. Započeta je terapija kisikom te intravenskim diuretikom u bolusu. Ehokardiografski se utvrdi umjereno reducirana sistolička funkcija lijeve klijetke s EF 37% zbog ispada kontraktiliteta anteriorne stijenke, apeksa i anteroseptuma uz povišene tlakove punjenja, a ultrazvukom pluća se obostrano uoče Kerley B linije. Uz antiagregacijsku terapiju, bolesniku je ordiniran iACE i statin. Uz diuretsku terapiju se kroz nekoliko sati postiže dobra diureza uz povlačenje simptoma plućne kongestije te se terapiji drugi dan dodaje BB u početnoj dozi. Preostali dio hospitalnog liječenja protječe bez komplikacija, a bolesnika se otpušta kući kroz nekoliko dana nakon normalizacije laboratorijskih pokazatelja oštećenja miokarda. Prije otpusta iz bolnice uvedena je i terapija MRA eplerenonom.

Komentar prvog prikaza bolesnika

Bolesnik prikazan u prvome slučaju odgovara tipu bolesnika koji su imali najveću korist od primjene eplerenona u velikom randomiziranom kontroliranom istraživanju EPHESUS (prema engl. Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study). Ukupno 6642 bolesnika je randomizirano na liječenje eplerenonom ili placebom 3-14 dana nakon akutnog infarkta miokarda kompliciranog sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke (LK EF <40%) i kliničkim znakovima zatajivanja srca (ili samo sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke (LK EF <40%) u bolesnika sa šećernom bolesti). Važno je naglasiti kako su u istraživanje uključivani bolesnici koji su zadovoljavali kriterije univerzalne definicije infarkta miokarda što obuhvaća bolesnike sa STEMI i NSTEMI oblicima akutnog koronarnog sindroma.

Bolesnici liječeni eplerenonom, uz preostalo optimalno liječenje (revaskularizaciju miokarda, antiagregacijske lijekove, iACE/ARB, BB, statine), su imali niži kardiovaskularni mortalitet (15% smanjenje relativnog rizika u ispitivanoj skupini), nižu incidenciju nagle srčane smrti i manje hospitalizacija zbog zatajivanja srca. Eplerenon je započet u jednoj dnevnoj dozi od 25mg te je nakon 4 tjedna titrirana doza do maksimalne od 50mg dnevno.

Prikaz bolesnika 2

Žena u dobi od 71 godinu, s od prije poznatom arterijskom hipertenzijom, šećernom bolesti tip II, stanjem nakon preboljelog infarkta miokarda inferiorne regije prije 3 godine te kroničnom terapijom iACE, BB, metforminom, statinom i acetil-salicilnom kiselinom, hospitalizirana je zbog bolova u prsima. Elektrokardiografski su prisutni Q zupci u inferiornim odvodima te novonastali negativni T valovi od V2-V4 prekordijalno. Pri prijemu je bolesnica normotenzivnih vrijednosti krvnog tlaka te navodi popuštanje bolova u prsima. Laboratorijski nalazi upućuju na značajan porast laboratorijskih pokazatelja oštećenja miokarda (visoko osjetljivi troponin-T 647mcg/L; ref. vrijednost <14mcg/L). Započeta je antiagregacijska terapija tikagrelorom te je učinjena invazivna koronarna angiografija. Koronarografski se opiše visoko značajna stenoza srednjeg dijela LAD te se odmah učini uspješna revaskularizacija miokarda ugradnjom dva DES i optimalnim angiografskim rezultatom po završetku intervencije. Intervencijsko liječnje rezultira potpunim povlačenjem bolova u prsima te bolesnica u ranoj fazi nema drugih tegoba, a kliničkim pregledom se ne utvrde znakovi zatajivanja srca. Ehokardiografski se drugi dan vidi umjereno reducirana sistolička funkcija lijeve klijetke s EF oko 30-35% zbog akinezije cijele inferiorne stijenke, te sada teškog ispada kontraktiliteta apikalne 2/3 anteriorne stijenke i šireg područja apeksa. S obzirom na povoljni tijek bolničkog liječenja nakon infarkta miokarda prednje stijenke bez elevacije ST segmenta (NSTEMI, prema engl. Non ST-segment elevation myocardial infarction), odsustvo komplikacija te odsustvo simptoma ili znakova zatajivanja srca, otpušta se 4. dan iz bolnice uz dodatak eplerenona kroničnoj terapiji i titraciju dosadašnje kronične terapije.

Komentar drugog prikaza bolesnika

Bolesnici sa šećernom bolesti imaju većinom visoki ili vrlo visoki kardiovaskularni rizik te ih time i često susrećemo kao bolesnike s infarktom miokarda. U tim slučajevima je važno prepoznati njihov rizik budućih kardiovaskularnih događaja, ali i terapijske mogućnosti koje su nam dostupne kako bi na njihove ishode mogli utjecati. Na primjer, procjenjuje se da bolesnici nakon preboljelog infarkta miokarda sa sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke i simptomima ili znakovima zatajivanja srca, imaju jednak rizik budućih kardiovaskularnih događaja kao i oni koji nemaju simptome ili znakove zatajivanja srca, ali imaju šećernu bolest. Upravo je već spomenuto EPHESUS istraživanje uzelo u obzir značaj šećerne bolesti u kardiovaskularnom riziku te dokazalo pozitivan utjecaj eplerenona na ishode bolesnika sa šećernom bolesti i sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke nakon infarkta miokarda.

Rasprava

Akutni kardiovaskularni događaji poput infarkta miokarda dovode do naglog porasta koncentracije stresogenih medijatora, između ostalih aldosterona koji utječe na metabolizam elektrolita (najviše natrija i kalija) te doprinosi pojačanoj ekscitabilnosti miokarda. Istovremeno negativno utječe na funkciju endotela, pojačava učinak simpatičkih hormona te pojačava vazokonstrikciju. Jedan od najvažnijih negativnih učinaka aldosterona na miokard je njegovo profibrotsko djelovanje putem aktivacije transkripcijskih faktora koji ubrzavaju proizvodnju kolagena te u konačnici dovode do fibroze miokarda. Razvoj fibroze miokarda je dio negativne remodelacije miokarda koja je zajednički nazivnik negativnih patofizioloških procesa brojnih bolesti srca, poput već spomenutog infarkta miokarda, hipertenzivne bolesti srca ili valvularnih bolesti srca.

Blokada opisanih mehanizama djelovanja aldosterona je temelj pozitivnih učinaka MRA te se nameće logično razmišljanje o mogućoj koristi već ranog antagonizma aldosterona u infarktu miokarda. Inicijalno manje istraživanje je pokazalo povoljan utjecaj rane blokade aldosterona (odmah nakon revaskularizacije) na post-infarktnu negativnu remodelaciju miokarda s boljom LVEF i manjim volumenom klijetke u odnosu na kontrolnu skupinu. To je bio temelj kasnije post-hoc analize EPHESUS istraživanja koja se prvenstveno usmjerila na vrijeme početka terapije eplerenonom nakon infakrta miokarda. Dokazano je kako se povoljan utjecaj primjene eplerenona na ishode u ovih bolesnika postiže samo ako je liječenje započeto unutar prvih 7 dana od infarkta miokarda.

Nadalje, posebno je važno naglasiti da je rizik nagle srčane smrti nakon infarkta miokarda najveći u ranom razdoblju nakon događaja. Ukupno manja kardiovaskularna smrtnost u EPHESUS istraživanju u skupini bolesnika koji su primali eplerenon je većinom rezultat manje pojavnosti nagle srčane smrti (čak 21% niže u ispitivanoj skupini), a taj učinak se vidio već 30 dana nakon randomizacije što također upućuje na korist rane primjene eplerenona.

Primjena eplerenona unutar 24 sata od akutnog infarkta miokarda je istraživana i u multicentričnom randomiziranom kliničkom istraživanju REMINDER koje je uključivalo i bolesnike bez simptoma ili znakova zatajivanja srca i bez sistoličke disfunkcije lijeve klijetke. Dokazana je sigurna rana primjena eplerenona, no međutim istraživanje nije imalo dovoljno statističke snage za procjenu učinka na velike ishode, iako su tijekom praćenja dokazane značajno niže koncentracije NTproBNP-a u bolesnika koji su liječeni eplerenonom.

Sigurnosni profil eplerenona

Oprez je potreban u bolesnika sa smanjenom bubrežnom funkcijom (eGFR <45ml/min/m2, a eplerenon je općenito kontraindiciran u bolesnika s eGFR <30ml/min/m2) ili početnim koncentracijama kalija >5.0mmol/L. Preporučuje se kontrola kalija otprilike 7 dana i zatim mjesec dana nakon uvođenja eplerenona. Svakako je takve kontrole potrebno prilagoditi individualno, ovisno o komorbiditetima, težini kronične bubrežne bolesti i konkomitantnoj terapiji.

Zaključak

Ovdje opisana dva prikaza slučaja ilustriraju tipične bolesnike koji su kandidati za rano uvođenje eplerenona nakon infarkta miokarda s ciljem postizanja boljih kratkoročnih i dugoročnih ishoda, uz istovremeno povoljan sigurnosni profil. Eplerenon se svrstava u jedan od osnovnih lijekova za bolesnike s infarktom miokarda i sistoličkom disfunkcijom lijeve klijetke sa znakovima zatajivanja srca ili šećernom bolesti, te je preporučen u aktualnim smjernicama Europskog kardiološkog društva (smjernice za liječenje bolesnika s akutnim infarktom miokarda s elevacijom ST segmenta iz 2017. godine i smjernice za dijagnozu i liječenje bolesnika s kroničnim koronarnim sindromima iz 2019. godine).

Literatura

1. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 2003;348:1309-1321. https://doi.org/10.1056/NEJMoa030207
2. Adamopoulos C, Ahmed A, Fay R, Angioi M, Filippatos G, Vincent J et al. Timing of eplerenone initiation and outcomes in patients with heart failure after acute myocardial infarction complicated by left ventricular systolic dysfunction: insights from the EPHESUS trial. Eur J Heart Fail. 2009 Nov;11(11):1099-105. https://doi.org/10.1093/eurjhf/hfp136
3. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF, Coats AJS et al. ESC Scientific Document Group, 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology. Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016;37(27):2129–2200. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw128
4. Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli-Ducci C, Bueno H et al. ESC Scientific Document Group, 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology.  Eur Heart J. 2018;39(2):119–177. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx393
5. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2020;41:407-477. https://doi:10.1093/eurheart/ehz425.
6. Pitt B, Zannad F. Eplerenone: is it time to add this drug to current heart failure therapy? Ther Adv Chronic Dis. 2012;3(1):5-9. https://doi.org/10.1177/2040622311429891
7. Pitt B, Ferreira JP, Zannad F. Mineralocoricoid receptor antagonists in patients with heart failure: current experience and future perspectives. Eur Heart J- Cardiovasc Pharmacother. 2017;3:48-57. https://doi.oprg/10.1093/ehjcvp/pvw016
8. Bahit MC, Kochar A, Granger CB. Post-myocardial infarction in heart failure. J Am Coll Cardiol HF. 2018;6:179-186. https://doi.org/10.1016/j.jchf.2017.09.015
9. Brilla CG. Aldosterone and myocardial fibrosis in heart failure. Herz. 2000:25:299-06.
10. Lijnen P, Petrov V. Induction of cardiac fibrosis by aldosterone. J Mol Cell Cardiol. 2000;32:865-79. https://doi.org/10.1006/jmcc.2000.1129
11. Montalescot G, Pitt B, Lopez de Sa E, Hamm CW, Flather M, Verheugt M et al. Early eplerenone treatment in patients with acute ST-elevation myocardial infarction without heart failure: the Randomized Double-Blind Reminder Study. Eur Heart J. 2014;35(34):2295–2302. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu164
12. Beygui F, Cayla G, Roule V, Roubille F, Delarche N et al. Early Aldosterone Blockade in Acute Myocardial Infarction: The ALBATROSS Randomized Clinical Trial. J Am Coll Cardiol. 2016;67(16):1917-1927. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2016.02.033.
13. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, Bailey CJ, Ceriello A et al. 2019 ESC Guideline on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J. 2020;41(2):255-323. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz828.
14. Hayashi M, Tsutamoto T, Wada A, Tsutsui T, Ishii C et al. Immediate Administration of Mineralocorticoid Receptor Antagonist Spironolactone Prevents Post-infarct Left Ventricular Remodelling Associated With Supression of a Marker of Myocardial Collagen Synthesis in Patients with First Anterior Acute Myocardial Infarction. Circulation. 2003;107:2559-2565. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000068340.96506.0F
15. Pitt B. Aldosterone Blockade in Patients With Acute Myocardial Infarction. Circulation. 2003;107:2525-2527. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000072746.11078.36