Uvod

Šećerna bolest je složeni progresivni metabolički poremećaj koji je obilježen povišenom razinom glukoze u krvi uslijed apsolutnog ili relativnog nedostatka inzulina. COVID-19 je virusna infekcija uzrokovana koronavirusom SARS-CoV-2 koja je uzrokovala pandemiju i do danas potvrđenu zarazu više od 170.000.000 ljudi od kojih je više od 3.500.000 sa smrtnim ishodom. Od samog početka pandemije je uočeno da bolesnici sa šećernom bolesti imaju veći rizik od razvoja teškog oblika bolesti i povećan rizik smrtnog ishoda uslijed komplikacija COVID-19 infekcije. Tijekom pandemije zabilježeno je više slučajeva bolesnika koji su razvili dijabetes za vrijeme dok su imali simptome COVID-19infekcije ili nedugo nakon toga. Stoga su u tijeku istraživanja kako bi se utvrdila uzročno-posljedična veza između zaraze virusom SARS-CoV-2 i pojave šećerne bolesti.

Uzrokuje li infekcija sa SARS- COV-2 virusom šećernu bolest?

Znanstvenici još uvijek nisu sigurni je li COVID-19infekcija okidač za razvoj simptomatske šećerne bolesti koja već postoji ili sama infekcija sa COVID-19može biti uzrok šećerne bolesti. Svima je jasno da postoji dvostruka veza između bolesti COVID-19 i dijabetesa. Osobe koje imaju šećernu bolest imaju veći rizik od razvoja težeg oblika bolesti i smrtnog ishoda nakon infekcije sa SARS-CoV-2. S druge strane novonastala hipoglikemija sa akutnim metaboličkim komplikacijama šećerne bolesti (hiperosmolarni sindrom ili ketoacidoza) kao komplikacija COVID-19 pneumonije je zabilježena kod značajnog broja zaraženih, osobito onih koji su morali biti hospitalizirani. Iz ovoga se može pretpostaviti potencijalni dijabetogeni učinak infekcije sa SARS-CoV-2 na razvoj šećerne bolesti neovisno o učinku stresa u akutnoj bolesti.

Mogući patofiziološki mehanizmi nastanka poremećaja metabolizma glukoze za vrijeme infekcije sa SARS-CoV-2 virusom

SARS-CoV-2 virus veže se s proteinom koji se nalazi na površini virusa za ACE-2 receptore prisutne na površini humanih stanica. ACE-2 receptori su prisutni u plućima, krvnim žilama, mozgu ali i na stanicama metaboličkih organa i tkiva uključujući gušteraču, masno tkivo, jetru i bubrege. Gušterača (egzokrino i endokrino tkivo) je osjetljiva na infekciju sa SARS-CoV-2 koja može oštetiti beta stanicu i time smanjiti sekreciju inzulina, a smatra se da je citokinska oluja odgovorna za povećanje inzulinske rezistencije. U jednom istraživanju prikazani su rezultati patohistološke analize uzoraka gušterače od COVID-19 pozitivnih bolesnika: u 70% slučajeva dokazane je ekspresija ACE-2 receptora na krvnim žilama gušterače, a 30% ekspresija na beta stanicama. Infiltracija gušterače s leukocitima, infekcija beta stanica i nekroza beta stanica može uzrokovati različite stupnjeve oštećenja metabolizma glukoze. Godinama se zna da citokini (interferon, interleukini, kemokini, TNF) imaju važnu ulogu u nastanku dijabetesa jer osim što imaju negativan direktni učinak na beta stanicu gušterače, odgovorni su i za povećanje inzulinske rezistencije. Sukladno navedenom, COVID-19 infekcija vjerojatno kroz multiple koegzistirajuće učinke na metabolizam glukoze dovodi u konačnici do razvoja šećerne bolesti. U prilog ovoj hipotezi idu i ranija istraživanja kojim je potvrđeno da nastanak šećerne bolesti ima vezu s brojnim virusnim infekcijama (Epstein-Barr, Coxackiae B virus, rubela, ciomegaloviris...) kao i istraživanje iz Kine kojim su praćeni bolesnici koji su preboljeli SARS-CoV infekciju 2002. – 2003. godine. Značajan postotak ovih bolesnika razvio je neki oblik poremećaja metabolizma glukoze (hiperglikemiju, hiperinzulinemiju, inzulinsku rezistenciju, šećernu bolest tip 1 ili tip 2).

Rezultati nekoliko epidemioloških studija, koje su pratile incidenciju šećerne bolesti oboljelih od SARS-CoV-2 jasno su pokazali povećanu učestalost pojave šećerne bolesti tipa 2 ali i tipa 1. Multicentrična studija provedena u Ujedinjenom Kraljevstvu pokazala je značajno povećanje incidencije šećerne bolesti tipa 1 za vrijeme pandemije u usporedbi s incidencijom šećerne bolesti ranijih godina. U Njemačkoj je 2020. godine provedena slična studija kojom je zabilježeno povećanje incidencije šećerne bolesti tipa 1, ali sukladno ranijem trendu povećanja broja novootkrivenih osoba sa šećernom bolesti od 2011. do 2019. i bez jasnog učinka COVID-19 pandemije. Što se tiče povećane incidencije šećerne bolesti tipa 2, tu osim utjecaja infekcije virusa SARS-CoV- 2, na sam organizam sigurno ima i načina života uslijed pandemije. Epidemiološke mjere koje se provode u svrhu sprječavanja prijenosa infekcije (ograničeno kretanje, zatvaranje prostora za vježbanje, ograničen broj pregleda kod liječnika zbog smanjenog kontakta među bolesnicima) i nesvjesno uzimanje hrane (npr. uz TV prijemnike, računala), a uz to i stres zbog straha od zaraze ili ishoda infekcije sebe ili bližnjih, terapija za vrijeme teških oblika COVID-19 infekcije (kortikosteroidi) dovode do nastanka simptomatske šećerne bolesti uglavnom u osoba sa povećanim rizikom od nastanka šećerne bolesti.

U tijeku su istraživanja kojima bi se pokušao otkriti točan mehanizam nastanka šećerne bolesti uslijed infekcije sa SARS-CoV-2 kao i dati odgovor uzrokuje li infekcija sa SARS-COV-2 novu vrstu dijabetesa. Francesco Rubino je okupio skupinu znanstvenika i kliničara te je uspostavio globalni registar dijabetesa povezanog za COVID-19 infekcijom - CovidDiab Registry Projekt. Svrha registra je skupiti podatke osoba koje imaju novootkriveni dijabetes (definiran kao hiperglikemija s nedijagnosticiranim dijabetesom prije infekcije i urednim vrijednostima glikiranog hemoglobina uz potvrđenu infekciju sa SARS- Cov-2 virusom) te podatke osoba koje su imale već dijabetes, a za vrijeme infekcije sa SARS- COV 2 virusom su razvile teški metabolički poremećaj. Cilj projekta je istražiti patogenezu i interakciju ova dva stanja kao i napraviti smjernice za odgovarajuću skrb bolesnika za vrijeme i nakon COVID-19 infekcije.

Pristup bolesniku s novootkrivenim dijabetesom za vrijeme ili nedugo nakon infekcije sa SAR-CoV-2 virusom

Svakoj osobi sa potvrđenom SARS-CoV-2 infekcijom treba kontrolirati glukozu u plazmi natašte te u slučaju da su vrijednosti više od 7 mmol/L potrebna je dalja obrada i praćenje kako bi se što ranije dijagnosticirala šećerna bolest i započelo liječenje u svrhu dobre regulacije i sprječavanja nastanka komplikacija. Osobitu pažnju treba obratiti na osobe s povećanim rizikom (pozitivna obiteljska anamneza, pretili, tjelesno neaktivni, osobe s drugim komorbiditetima). Sukladno smjernicama društava za liječenje šećerne bolesti u terapiji se prije svega preporuča promjena životnog stila. Dijabetička prehrana temeljena je na ograničenom unosu ugljikohidrata. U prehranu je potrebno uvrstiti izvore složenih ugljikohidrata koji se sporije probavljaju i postupno apsorbiraju, a smanjiti unos jednostavnih rafiniranih ugljikohidrata. Za piće je najbolje koristiti običnu vodu. Preporuka za tjelovježbu je najmanje 150 minuta tjelesne aktivnosti tjedno, a razumno je vježbati 30 − 60minuta na dan. Kada su glikemije neregulirane uz navedeno potrebno je uvesti i antidijabetike. Metformin je zlatni standard i prva linija liječenja. Preporuka je uključiti ga u terapiju u nižim dozama te postupno povećavati (kako bi se izbjegle nuspojave) do ukupne doze od 2 x 1000mg. Kod blažih oblika COVID-19 infekcjie može se uzimati metformin, međutim, kod hospitaliziranih bolesnika metformin treba primjenjivati uz oprez, tj. nabolje ga je prekinuti, osobito kod bolesnika s teškom kliničkom slikom uz pogoršanje bubrežne i jetrene funkcije. Za to vrijeme glikemiju je potrebno regulirati kratkodjelujućim inzulinom. Ako je potrebno mogu se dodati i ostali antidijabetici: derivati sulfonilureje, DPP-4 inhibitori, pioglitazon, a nakon prestanka COVID-19 infekcije mogu se uključiti i SGLT-2 inhibitori – ako bubrežna funkcija dozvoljava. Kod bolesnika koji imaju izrazito visoke glikemije te razvoj metaboličkih komplikacija, prvenstveno ketoacidoze potrebna je odmah uvesti inzulin ili inzulinski analog u terapiju te učiniti dodatnu obrada zbog sumnje na razvoj šećerne bolesti tipa 1 (inzulin, C peptid, ICA, GAD, IA2).

Zaključak

COVID-19 pandemija stvorila je dosta nepoznanica i izazova u svim područjima medicine. Nakon godinu dana neke stvari postaju jasnije, organizirao se rad zdravstvenih ustanova, okupili timovi znanstvenika, otvorili registri i nadamo se da ćemo uz pridržavanje epidemioloških mjera i provođenjem cijepljenja zajedno uspjeti suzbiti pandemiju. Dosadašnja iskustva i istraživanja potvrdila su nedvojbenu povezanost između dijabetesa i infekcije SARS- CoV-2. Uočeno je da bolesnici s ranije dijagnosticiranom šećernom bolesti imaju veći rizik od težeg oblika i veći rizik od smrtnog ishoda te da osobe s hiperglikemijom za vrijeme infekcije sa SARS-CoV-2 virusom koje ranije nisu imale ili nisu znale da imaju šećernu bolest imaju lošiju prognozu i duži oporavak. Izdane su jasne smjernice društava za postupanje i liječenje bolesnika za vrijeme COVID-19 infekcije, kao i upute bolesnicima kako da se ponašaju i sami spriječe nastavak akutnih komplikacija šećerne bolesti. Ali još uvijek ostaju otvorena brojna pitanja, nepoznanice i hipoteze koje treba istražiti. Koji je točan patofiziološki mehanizam koji uzrokuje pojavu dijabetesa kod zaraženih sa SARS-CoV-2? Uzrokuje li COVID-19 novi oblik dijabetesa? Je li dijabetes nastao za vrijeme COVID-19 infekcije trajan ili prolazan? Imaju li osobe s hiperglikemijom za vrijeme SARS- CoV-2 infekcije povećan rizik od razvoja šećerne bolesti tijekom života i na koji način ih pratiti?

Literatura

1. Hayden MR . An Immediate and Long- Term Complication of COVID-12 May Be Diabetes Mellitus: The Central Role of beta- Cell Dysfunction, Apoptosis et Exploration od Possible Mehanisms . Cell 9 (11). E2475. doi 10.3390/cells9112475

2. Ceriello A. Hyperglicaemia and COVID-19: What was know and what is realy new? Diabetes Res Clin Pract 167: 108383.SO 168-8227(20)30636-7 doi:10.1016j.diabres.2020.108383

3.Muller JA, Gross R, Conzelmann C , et al. SARS_CoV-2 infects and replicates in cells of human endocrine and exocrine pancreas. Nature Metabolism.doi:1028/s42255-021-00347-1

4. Coate KC, Cha J, Shrestha S , 1l al. SARS- CoV-” Cell Entry Factors ACE and TMPRSS2 Are Expressed in the Microvasulature and Ducts od Human Pancreas but Not Enrichted in beta Cells. Cell metab 32(6): 1028-1040e1024.SI550-413(20)3060-X doi:10.1016/j.cmet.202011.006

5. Lampasona V, Secchi M, Scavini M , et al. Antibody response to multiple antigens of SARS-CoV-2 in patiens with diabetes: an observational cohort study: Diabetologia 63 (12): 2548-2558. Doi: 10.1007/s00125-020-05284-410-1007/s00125-020-05284-4

6. Li H, Tian S, Chen t, et al. Newly diagnosted dibates is associated with risk od mortality than known diabetes in hospitalized patient with Covid-19. Diabtes, Obesiti and Metabolism 22 (10): 1897-1906. https://doi.org/10.1111/dom.14099

7. Wang S, Ma P, Zhang S, et al. Fasting blood glucosae at admission in an independent predictor for 28-day mortality in patiens with COVID-19 whitout previous diagnosis of diabetes: multi- centre retrospective study. Diabetologia. Doi: 10.1007/s00125-020-05209-110.1007/s00125-020-05209

8. Zhang Y, Li H, Zhang J, et al. The clinical characteristic and outcome of patients whit diabetes and secondary hyperglicaemia with coronavirus disease 2019: A single-centre, retrospective, observational study in Wuhan. Diabetes, Obesity and Metabolim 22(8): 1443-1454. https: //doi.org/10.1111/dom.14086

9. Sathish T. Kapoor N, Cao Y, Tapp RJ, Zimmet P. Proportion of newly diagnosed diabetes in Covid-19 patiens: A systematic review and meta-analysis: Diabetes, Obesity and Metabolism 23(39; 870-874.https.//doi.org/10.1111/dom14269

10. Nassar M, Nso N, Baraka B, et al.The association between COVID-19 and type I diabetes mellitus: A systematic review. Diabetes Metab Synd 15(I): 447-454.S1871-4021(21900032-I .doi10.1016/j.dsx.2021.02.009

11. Sathish T, Taopp RJ, Cooper ME, Zimmet P. Potential metabolic and inflammatory pathways between COVID-19 and new onset diabetes. Diabetes Metab: 101204.SI262-3636(20)30155-5 doi.10.1016/j.diabet.2020.10.002

12. Leurenzi A, Caretto.A,  Molinari C, et al. Preexisting diabetes and COVID-associated hyperglicaemia in patients whit COVID-19 pneumonia. medRxiv .https://doi.org/101101/2021.04.17.21255548

13. Yang JK, Lin SS, Ji Xj et al. Binding od SARSs coronavirus to mitsbreceptor demages islets and causes acute diabetes. Acta Diabetol 2010;47:193-9.doi 10.1007/s00592-009-0109-4.

14. Bornstein SR, Rubino F, Khuti K et al. Practical recommendations for the menagement od diabetes in patient with COVId-19. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:546-50.doi 10.1016/S2213-8587(20)30152-2.

15. American Diabetes Association. Pharmacological approaches to Glycemic  treatment: Standarts odf medical care in diabetes-2020. Diabetes Care 2020: 43 ( Suplement 1): S89-97. Doi 10.2337/dc20-S008

16. Rubino F, Stephani A, Zimmer P etv al. New-Onset Diabetes in Covid 19. N Eng J Med 2020; 383:789-790 doi 10.1056/NEJMc2018688