Uvod

Zadnjih nekoliko tjedana suočeni smo s globalnom pandemijom COVID-19 (coronavirus disease 2019), zarazne bolesti uzrokovane koronavirusom SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2). Bolest se prvi put pojavila krajem prosinca 2019. u gradu Wuhanu u kineskoj provinciji Hubei, odakle se vrlo brzo proširila diljem svijeta te je Svjetska zdravstvena organizacija proglasila globalnu pandemiju 11. ožujka 2020. Iako osoba zaražena ovim virusom može biti bez simptoma, bolest se najčešće manifestira simptomima sličnim gripi kao što su povišena tjelesna temperatura, kašalj, bolovi u mišićima i umor. U težim slučajevima javlja se teška upala pluća, sindrom akutnog otežanog disanja, sepsa i septički šok koji mogu dovesti do smrti. Osobe starije životne dobi te one koje boluju od kroničnih bolesti, poput arterijske hipertenzije, bolesti srca i dišnih puteva te šećerne bolesti, imaju veći rizik razvoja težih oblika bolesti i smrtnog ishoda.

Šećerna bolest tip 2 i COVID-19 - sraz dviju pandemija

Dosadašnji epidemiološki pokazatelji ne ukazuju da osobe sa šećernom bolešću imaju veći rizik obolijevanja od COVID-19 u odnosu na opću populaciju, no brojni su dokazi da ako se zaraze koronavirusom razvijaju teže oblike bolesti.

Šećerna bolest tip 2 zbog svoje rastuće prevalencije i pridruženih komplikacija koje smanjuju kvalitetu i životni vijek oboljelih, već desetljećima pripada skupini vodećih kroničnih nezaraznih bolesti na globalnoj razini. Ne čudi stoga da među 6 milijuna ljudi, što su trenutne procjene broja oboljelih od COVID-19 u svijetu, značajan broj ima i šećernu bolest. Dosadašnji epidemiološki pokazatelji ne ukazuju da osobe sa šećernom bolešću imaju veći rizik obolijevanja od COVID-19 u odnosu na opću populaciju, no brojni su dokazi da oboljeli od šećerne bolesti ako se zaraze koronavirusom razvijaju teže oblike bolesti, u većoj mjeri završavaju u jedinicama intenzivnog liječenja i nažalost imaju veći rizik letalnog ishoda. Navedeno nije samo odlika infekcije SARS-CoV-2 već i drugim virusima koji su prouzročili velike epidemije poput SARS-a, MERS (Middle East respiratory syndrome) koronavirusa te virusa influence A H1N1 koja je uzrokovala pandemiju 2009. godine. Meta-analiza Yanga i suradnika koja je obuhvatila 46 248 COVID-19 bolesnika, pokazala je da je među oboljelima 8% imalo šećernu bolest, 17% arterijsku hipertenziju te 5% kardiovaskularnu bolest. S druge strane Onder i suradnici su izvijestili da je među 355 bolesnika hospitaliziranih zbog COVID-19 u Italiji čak 36% imalo pridruženu šećernu bolest.

Šećerna bolest povećava smrtnost od COVID-19

Smrtnost od COVID-19 je oko tri puta veća u osoba s dijabetesom u odnosu na opću populaciju.

Različite studije izvještavaju da osobe sa šećernom bolesti razvijaju težu kliničku sliku COVID-19, uključujući potrebu za liječenjem u jedinicama intenzivne skrbi. Udio onih koji imaju dijabetes među osobama s blažom kliničkom slikom COVID-19 kreće se između 5% i 11%, dok je među onima s teškom kliničkom slikom taj udio znatno veći i iznosi između 14% i 32%. Prema studiji Wu i suradnika, osobe s COVID-19 i dijabetesom imaju 2.34 puta veći rizik razvoja akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) u odnosu na one s COVID-19 bez dijabetesa. Talijanska iskustva su ukazala i na visoku zastupljenost šećerne bolesti među umrlima od COVID-19. Naime, čak trećina umrlih je kao komorbiditet imala dijabetes. I druge studije su pokazale da je među onima sa smrtnim ishodom bilo između 21% i 31% osoba sa šećernom bolešću. Iz dosadašnjih istraživanja može se zaključiti da je smrtnost od COVID-19 oko tri puta veća u osoba s dijabetesom u odnosu na opću populaciju.

Debljina i komplikacije dijabetesa povećavaju rizik razvoja teškog oblika bolesti

Abdominalna debljina mehanički smanjuje ventilaciju u donjim dijelovima pluća čime se povećava rizik razvoja pneumonije i smanjene saturacije krvi kisikom

Većina osoba sa šećernom bolesti tip 2 ima prekomjernu tjelesnu masu. Upravo je debljina dodatni čimbenik koji doprinosi većem riziku razvoja teškog oblika bolesti COVID-19. Metabolički aktivno visceralno masno tkivo proizvodi čitav niz adipokina i citokina poput TNF-α i interferona-g koji perpetuiraju kroničnu upalu niskog stupnja kao jednu od temeljnih odlika debljine i s njom povezanih komorbiditeta poput šećerne bolesti. Navedeno mijenja imunološki odgovor pretilih osoba i čini ih podložnima razvoju težeg oblika bolesti. Osim toga, abdominalna debljina mehanički smanjuje ventilaciju u donjim dijelovima pluća čime se povećava rizik razvoja pneumonije i smanjene saturacije krvi kisikom.

I komplikacije dijabetesa poput dijabetičke bolesti bubrega i ishemijske bolesti srca dodatno pogoršavaju situaciju za osobe s dijabetesom, čineći ih još vulnerabilnijim i sklonijim razvoju teških oblika COVID-19.

ACE-inhibitori u oboljelih od COVID-19 – da ili ne?

Relevantna stručna društva za sada savjetuju da se u slučaju obolijevanja od COVID-19 nastavi s primjenom ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora.

Arterijska hipertenzija je uz dijabetes najčešći komorbiditet koji povećava rizik razvoja teške kliničke slike COVIDA-19, a znamo da su nerijetko ove dvije kronične bolesti istovremeno prisutne. Poznato je da su ACE inhibitori i blokatori angiotenzinskih receptora prva terapijska opcija za liječenje arterijske hipertenzije u osoba sa šećernom bolešću. Upravo su se oko ovih skupina antihipertenziva razvile brojne polemike u doba COVID-19 pandemije. Utvrđeno je da SARS-CoV-2 koristi ACE-2 kao receptor za ulazak u stanicu. ACE-2 je eksprimiran ne samo na alveolarnim epitelnim stanicama tip 1 i tip 2 u plućima i gornjem dijelu dišnog sustava već i u srcu, endotelu, epitelu bubrežnih tubula te gušterači. S-glikoprotein na površini virusa veže se uz ACE-2 što izaziva konformacijsku promjenu S-glikoproteina, aktivaciju proteolitičkih enzima i u konačnici rezultira internalizacijom virusa u stanicu. Ulaskom virusa u stanicu, pokreće se upalni odgovor u kojem važnu ulogu imaju CD4 limfociti (pomoćničke T stanice) koje izlučuju interferon-g koji privlači druge upalne stanice. Pojačan upalni odgovor i tzv. citokinska oluja mogu rezultirati oštećenjem tkiva i multi-organskim zatajenjem koje se viđa kod teškog oblika bolesti.

Izražena je zabrinutost zbog sigurnosti primjene ACE inhibitora i blokatora angiotenzinskih receptora u bolesnika s COVID-19, na temelju hipoteze da takvi lijekovi mogu potaknuti ekspresiju ACE2, receptora za SARS-CoV-2. Sriram i suradnici su proveli pregled literature i na temelju analize rezultata dosadašnjih ispitivanja na pokusnim životinjama i ljudima procijenili dokaze o utjecaju primjene ACE inhibitora i ARB-ova na ekspresiju ACE2. Autori su zaključili da dostupni dokazi, posebice podaci iz istraživanja na ljudima ne podržavaju hipotezu da uporaba ove skupine antihipertenziva povećava ekspresiju ACE2 i rizik od komplikacija COVID-19. I brojne druge recentne publikacije idu u prilog preporukama relevantnih stručnih društava koje savjetuju da se u slučaju obolijevanja od COVID-19 nastavi s primjenom ACE inhibitora i ARB-ova. Retrospektivna analiza 1178 COVID-19 bolesnika hospitaliziranih u centralnoj bolnici u Wuhanu je pokazala da nije bilo razlike u težini kliničke slike niti preživljavanju bolesnika koji su zbog arterijske hipertenzije liječeni ACE inhibitorima ili ARB-ovima u odnosu na one koji nisu. Neke studije čak govore u prilog tome da primjena ove skupine lijekova u COVID-19 bolesnika utječe pozitivno na tijek bolesti. Retrospektivna studija Zhanga i suradnika koja je uključila 1128 bolesnika s COVID-19 i hipertenzijom u Kini pokazala je više nego dvostruko smanjenje smrtnosti u bolesnika koji su primali ACE inhibitore ili ARB-ove u usporedbi s pacijentima koji nisu primali te lijekove. Još jedna manja retrospektivna studija koju su proveli Meng i suradnici također je primijetila da su bolesnici s COVID-19, koji su zbog hipertenzije primali ACE inhibitor ili ARB, imali nižu stopu teškog oblika bolesti, nižu razinu interleukina-6 te veći broj citotoksičnih T stanica.

Zaključno, COVID-19 pacijenti koji se liječe ACE inhibitorima ili ARB-ovima trebali bi nastaviti s njihovom primjenom unutar odobrenih indikacija.

Kontrola glikemije u oboljelih od COVID-19

Pokazalo se da osobe s lošom kontrolom glikemije imaju veći rizik nepovoljnih ishoda.

Iako još uvijek nema čvrstih dokaza o povezanosti glikemije i tijeka COVID-19, iskustva s drugim virusnim infekcijama poput SARS-a i gripe su pokazala da osobe s lošom kontrolom glikemije imaju veći rizik nepovoljnih ishoda. Većina bolesnika s blagim oblikom bolesti i normalnim unosom hrane i tekućine može nastaviti sa svojom uobičajenom antihiperglikemijskom medikacijom. U slučaju febriliteta razumno je privremeno obustaviti primjenu SGLT-2 inhibitora zbog rizika dehidracije i euglikemijske ketoacidoze. Metformin je također potrebno obustaviti u slučaju povraćanja ili smanjenog unosa tekućine. Dozu derivata sulfonilureje i inzulina treba prilagoditi ovisno o vrijednosti glikemije. Zbog inapetencije i smanjenog kalorijskog unosa, dozu ovih lijekova nerijetko treba reducirati. Iz istog razloga se privremeno može obustaviti primjena dugodjelujućih agonista GLP-1 receptora. Kod većine hospitaliziranih bolesnika, a svakako onih s teškom kliničkom slikom i razvojem ARDS-a, potrebno je primijeniti inzulin. Bolesnici na mehaničkoj ventilaciji te oni sa slabim unosom tekućine zahtijevaju i.v. infuzije inzulina uz česte kontrole glikemije. Budući da ova strategija podrazumijeva veliku izloženost zdravstvenog osoblja, mogu se razmotriti i alternativni načini kao što je s.c. primjena brzodjelujućih inzulinskih analoga ili bazalnog inzulina u jednoj dozi što bi minimiziralo potrebu za kontaktima sa zdravstvenim osobljem.

Izazovi glukoregulacije u doba COVID-19 pandemije

U okolnostima socijalne izolacije izuzetno je zahtjevno održavati zadovoljavajuću kontrolu glikemije iz nekoliko razloga. U prvom redu zbog ograničene mogućnosti kretanja, teško je ostvariti poželjnu razinu tjelesne aktivnosti. Zbog promjene dnevne rutine i prisilnog boravka u kućnim uvjetima, češće se poseže za hranom čime se povećava ukupni kalorijski unos.  Nadalje, mnogima je smanjena dostupnost svježeg voća i povrća te se u većoj mjeri konzumira procesirana hrana bogata jednostavnim šećerima, zasićenim i trans-mastima. Navedeno je posebno naglašeno u osoba starije životne dobi koje žive same. Također, potrebno je naglasiti da neizvjesnost i zabrinutost za osobno zdravlje, ali i zdravlje svojih bližnjih te stres povezan s gubitkom radnog mjesta i financijskim problemima uslijed ekonomske krize koja prati ovu pandemiju, doprinose lošijoj regulaciji glikemije. Sve navedeno povećava rizik razvoja akutnih i kroničnih komplikacija šećerne bolesti, posebice neželjenih kardiovaskularnih događaja. Stoga je od izuzetne važnosti da se i u vrijeme socijalne izolacije osobe sa šećernom bolesti pridržavaju svih temeljnih principa liječenja, da redovito uzimaju antihiperglikemijsku terapiju i provode samokontrolu. Važno je osigurati zalihe lijekova i pomagala za samokontrolu (iglice, lancete, trakice) dovoljne za najmanje 14 dana.

Zaključak

U vrijeme kada je mogućnost kretanja ograničena zbog mjera socijalnog distanciranja i izolacije, posebno je važno pridržavati se načela uravnotežene prehrane i redovite samokontrole kako bi se održala zadovoljavajuća glukoregulacija.

U doba koronavirus pandemije, osobe sa šećernom bolesti tip 2, posebice one starije životne dobi, s pridruženom arterijskom hipertenzijom i kardiovaskularnom bolesti su posebno vulnerabilna skupina s visokim rizikom razvoja teškog oblika bolesti i smrtnog ishoda. Stoga je od izuzetne važnosti pridržavati se svih propisanih epidemioloških mjera kako bi se smanjila mogućnost zaraze. Ukoliko ipak dođe do razvoja bolesti COVID-19, osobe s dijabetesom iziskuju posebnu skrb jer unatoč često oskudnoj simptomatologiji klinička slika se može naglo pogoršati. U hospitaliziranih bolesnika s teškim oblikom bolesti, kontrola glikemije se postiže primjenom inzulina, dok se kod onih s blažom kliničkom slikom može nastaviti s istom terapijom uz mogućnost prilagodbe doze i vrste antihiperglikemika ovisno o vrijednostima glikemije i kliničkom tijeku. U vrijeme kada je mogućnost kretanja ograničena zbog mjera socijalnog distanciranja i izolacije, posebno je važno pridržavati se načela uravnotežene prehrane i redovite samokontrole kako bi se održala zadovoljavajuća glukoregulacija. I ova pandemija naglašava važnost strukturirane edukacije osoba s dijabetesom o načinu postupanja u situacijama značajnih odmaka glikemije u odnosu na ciljne vrijednosti te kada je nužno potražiti pomoć zdravstvenog tima koji skrbi o osobama sa šećernom bolesti.

Literatura

1. Wu F, Zhao S, Yu B, Chen YM, Wang W, Song ZG, et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature. 2020;579:265–9.
2. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395:497-506.
3. Yang J, Zheng Y, Gou X, Pu K, Chen Z, Guo Q, et al. Prevalence of comorbidities in the novel Wuhan coronavirus (COVID-19) infection: a systematic review and meta-analysis. Int J Infect Dis 2020 Mar 12.
4. Onder G, Rezza G, Brusaferro S. Case-fatality rate and characteristics of patients dying in relation to COVID-19 in Italy. J Am Med Assoc 2020 Mar 23.
5. Singh AK, Gupta R, Ghosh A, Misra A. Diabetes in COVID-19: Prevalence, pathophysiology, prognosis and practical considerations. Diabetes Metab Syndr. 2020;14(4):303-310.
6. Ryan PM, Caplice NM. Is Adipose Tissue a Reservoir for Viral Spread, Immune Activation and Cytokine Amplification in COVID-19. Obesity (Silver Spring). 2020 Apr 21.
7. Gupta R, Ghosh A, Singh AK, Misra A. Clinical considerations for patients with diabetes in times of COVID-19 epidemic. Diabetes Metab Syndr 2020;14(3):211-2.
8. Muniyappa R, Gubbi S. COVID-19 Pandemic, Corona Viruses, and Diabetes Mellitus. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2020 Mar 31.
9. Ceriello A, Stoian AP, Rizzo M. COVID-19 and diabetes management: What should be considered? Diabetes Res Clin Pract. 2020 Apr 16:108151.
10. Singh AK, Gupta R, Misra A. Comorbidities in COVID-19: outcomes in hypertensive cohort and controversies with renin angiotensin system blockers. Diabetes Metabol Syndrome Res Rev 2020. Accepted article in press.
11. Li J, Wang X, Chen J, Zhang H, Deng A. Association of Renin-Angiotensin System Inhibitors With Severity or Risk of Death in Patients With Hypertension Hospitalized for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection in Wuhan, China. JAMA Cardiol. 2020 Apr 23.
12. Sriram K, Insel PA. Risks of ACE inhibitor and ARB usage in COVID-19: evaluating the evidence. Clin Pharmacol Ther. 2020 Apr 22.
13. Danser AHJ, Epstein M, Batlle D. Renin-Angiotensin System Blockers and the COVID-19 Pandemic: At Present There Is No Evidence to Abandon Renin-Angiotensin System Blockers. Hypertension. 2020 Mar 25:HYPERTENSIONAHA12015082.
14. Zhang P, Zhu L, Cai J, Lei F, Qin JJ et al. Association of Inpatient Use of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers with Mortality Among Patients With Hypertension Hospitalized With COVID-19. Circ Res. 2020 Apr 17.
15. Meng J, Xiao G, Zhang J, He X, Ou M, Bi J et al. Renin-angiotensin system inhibitors improve the clinical outcomes of COVID-19 patients with hypertension. Emerg Microbes Infect. 2020 Dec;9(1):757-760.
16. Banerjee M, Chakraborty S, Pal R. Diabetes self-management amid COVID-19 pandemic. Diabetes Metab Syndr. 2020 Apr 13;14(4):351-354.