Uvod

Prema dostupnim informacijama prvi slučajevi pneumonije nepoznatog uzroka počeli su se pojavljivati u Wuhanu u Kini krajem prosinca 2019 godine. Nedugo nakon prvih slučajeva pneumonije uzročnik je identificiran kao novi betakorona virus (eng. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2, SARS-CoV-2), a bolest je dobila ime (eng. Coronavirus Disease 2019, COVID- 19). Nažalost nije trebalo dugo da bolest postane epidemija, a vrlo brzo nakon toga i globalna pandemija. Već kod prvih objavljenih studija, na doduše manjim brojevima bolesnika, šećerna bolest se pokazala kao značajan rizični čimbenik za progresiju u teže oblike bolesti. Metaanaliza tih prvih studija pokazala je da je incidencija šećerne bolesti dvostruko veća kod bolesnika koji razviju teži oblik bolesti u odnosu na bolesnika koji su imali blaži tijek bolesti.

Rizični faktori

Osobe koje boluju od šećerne bolesti podložne su infekcijama. Mnogo čimbenika tome doprinosi, sama hiperglikemija, inhibicija kemotaksije neutrofila, izmijenjeni citokini, disfukncija fagocita, oslabljen imunološki odgovor T stanica i neučinkovit klirens mikroba. Točna interakcija između ovih poznatih mehanizama i COVID – 19 infekcije svakako zahtjeva daljnje istraživanje. Neke studije ukazuju da povišen krvni tlak i šećerna bolest usporavaju klirens SARS-CoV-2 iz organizma. Trenutno nije jasno jesu li osobe sa šećernom bolesti podložnije COVID-19 infekciji, ali ono što je nekoliko studija dokazalo je da osobe sa šećernom bolesti imaju veći rizik za teži oblik bolesti.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzinskih receptora

Angiotenzin konvertirajući enzim 2 (ACE2) je glikoprotein u epitelnim stanicama mnogih tkiva. SARS-CoV-2 koristi upravo ACE 2 kako bi se prvo vezao na stanice, a potom ih infiltrirao. Upravo ACE 2 ima protektivne učinke tijekom upale, a vezanjem na ACE 2 infekcija reducira ekspresiju istih i uzrokuje oštećenje stanica, upalu i respiratornu insuficijenciju. Ekspresija ACE 2 na beta stanicama gušterače može imati izravan učinak na funkciju same beta stanice, što bi u teoriji potencijalno značilo da COVID-19 može direktno potencirati nastanak šećerne bolesti oštećenjem beta stanica. U kliničkoj praksi primijetila se učestalija dijabetička ketoacidoza kod hospitaliziranih bolesnika, te potreba za visokim dozama inzulina u regulaciji glikemija, odnosno pojačanoj inzulinskoj rezistenciji u odnosu na ostale kritično bolesne. Nameće se pitanje da li terapija ACE inhibitorima i blokatorima angiotenzinskih receptora (ARB), potencijalno pogoduje COVID-19 infekciji povećanjem ekspresije ACE2. Odgovor na to pitanje trenutno nemamo, a za sada je stav da se bolesnici koji se liječe tim lijekovima nastave liječiti istima, jer čvrstih dokaza da štete nema, a njihov pozitivan učinak u liječenju je višestruko dokazan. 

Antidijabetici

Postavljaju se hipoteze kako i drugi lijekovi koji se koriste u liječenju šećerne bolesti povećavaju ekspresiju ACE 2. Spominju se SGLT 2 inhibitori, GLP 1 agonisti, tiazolindioni pa čak i inzulin. Svakako treba primijetiti kako svi od navedenih lijekova imaju i dokazane pozitivne učinke. GLP1 agonisti i SGLT-2 inhibitori djeluju kardioprotektivno i nefroprotektivno. Osim što čuvaju srce i bubreg oni imaju i protuupalna djelovanja baš kao i pioglitazon. 

Bliski “rođak” SARS-CoV-2, (eng. human corona virus Erasmus Medical Center hCoV-EMC) uzročnik MERS-a koristi dipeptil peptidazu 4 (DPP 4) kao receptor. U dostupnim studijama, stvaranjem trans-genskih miševa sa ekspresijom DPP 4, inficirani miševi MERS-CoV imali su letalni tijek bolesti. U vremenima oskudnih informacija kao što je slučaj kod svake pojave nove bolesti, znanstvenici su postavili hipotezu o mogućem protektivnom djelovanju DPP 4 inhibitora kod COVID-19 infekcije. No nameće se pitanje dali se isti mehanizmi reflektiraju i na COVID-19 infekciju, te kakve bi to implikacije imale u samom liječenju i kliničkom tijeku bolesti. Nažalost odgovore i na ta pitanje za sada nemamo. Mnogo publiciranih članaka zapravo iznose samo hipoteze bez iznošenja jasnih dokaza, što je zapravo i za očekivati, s obzirom da kliničke studije traju i zahtijevaju stabilne zdravstvene sustave.

Statini

Statini su treća skupina lijekova koju često koristimo kod bolesnika oboljelih od šećerne bolesti. I oni kao i ostale skupine lijekova koje smo do sada spominjali podižu ekspresiju ACE2. No oni također imaju i snažne pleiotropne protuupalne učinke. Prekid terapije statinima se ne preporučuje, ne samo zbog njihovog dokazanog korisnog učinka kod dijabetičara, već i zbog eventualnog poticanja citokinske oluje porastom  interleukina-6 i interleukina 1-B do čega dolazi prilikom prekidanja terapije. 

Liječenje

Liječnici koji liječe bolesnike sa šećernom bolešću tipa 2, a koji nisu inficirani SARS-CoV-2 virusom svakako bi trebali težiti optimalnoj regulaciji glikemije, krvnog tlaka i lipidnog statusa u tih bolesnika. 

Bolesnici koji boluju od COVID-19 infekcije, koji imaju povećan rizik za metaboličke poremećaje, a do sada nisu bolovali od šećerne bolesti svakako treba kontrolirati na eventualnu novonastalu šećernu bolest. Ne treba zaboraviti  da se zapravo trenutno u svijetu odvijaju dvije pandemije. Dijabetolozi već godinama upozoravaju o globalnoj pandemiji šećerne bolesti, koja može sada biti dodatno potencirana COVID-19 pandemijom. 

Bolesnici koji boluju od šećerne bolesti i COVID -19 infekcije, te imaju simptome bolesti, zahvaljujući relativno dobro epidemiološkoj situaciji u Republici Hrvatskoj, najvjerojatnije će biti hospitalizirani. U slučaju da to neće biti moguće u budućnosti kod eventualnog drugog vala zaraze, te bolesnike svakako treba dodatno educirati i motivirati da provode samokontrolu glikemije i da se pridržavaju temeljnih mjera liječenja, te naravno redovito uzimaju propisanu terapiju. 

Što se tiče same terapije kod bolesnika sa šećernom bolesti, trenutno nemamo nikakvih dokaza da bi preferirali jednu skupinu antidijabetika ispred neke druge skupine antidijabetika. U težim oblicima infekcija svakako se preferira inzulin za regulaciju glikemija. Ukoliko se mora iz nekog razloga privremeno ili trajno izostaviti određeni antidijabetik, preporuča se zamijeniti ga inzulinom.

Posebne napomene

Ponekad dijabetolozi znaju koristiti antidijabetike u takozvanoj „off-label” varijanti. Najčešće se to događa kod bolesnika koji boluju od šećerne bolesti tip 1. Kod tih bolesnika iako rijetko, znaju se koristiti i metformin i dapagliflozin. Metformin se najčešće propisuje kod bolesnika koji uz autoimunu podlogu šećerne bolesti imaju i elemente metaboličkog poremećaja, prvenstveno tu mislimo na povećanu tjelesnu težinu i inzulinsku rezistenciju. S obzirom na rizik od laktacidoze kod bolesnika koji uzimaju metformin, a u stanju su dehidracije uslijed infekta, ukoliko pod vašu skrb pripada i takav bolesnik, preporuke su metformin izostaviti te povisiti dozu inzulina. 

Druga „off label” varijanta kod bolesnika sa šećernom bolesti tipa 1 je i konkomitantna terapija dapagliflozinom. S obzirom da su ovi bolesnici tijekom infekta u povećanom riziku od nastanka euglikemijske ketoacidoze, preporuča se dapagliflozin izostaviti, a eventualno pogoršanje glikemija aktivno korigirati subkutanom primjenom inzulina. 

Bolesnici s potencijalno većim rizikom od nepovoljnog ishoda COVID-19 infekcije su svakako bolesnici sa šećernom bolesti kojima su transplantirani solidni organi. Kod bolesnika na trajnoj imunosupresivnoj terapiji bolest se može manifestirati i atipičnom kliničkom slikom. Ukoliko imate bolesnika koji je inzulinski neovisan, nakon simultane transplantacije bubrega i gušterače, svakako je razborito ponovno ga podsjetiti da vrši samokontrole glikemija.

Zaključak

S obzirom da naše spoznaje o COVID-19 infekciji rastu, treba uzeti u obzir da neke od stvari koje čitate u ovom članku za mjesec ili dva više možda neće biti aktualne a moguće je da budu i u potpunosti kontradiktorne. Medicina koju svi prakticiramo u 21. stoljeću je medicina temeljena na dokazima. To je paradigma modernog liječenja i skrbi bolesnika. U trenutnom nedostatku dokaza uslijed ove pandemije preostaje nam jedino da se oslonimo na postojeće dokaze i nastavimo prakticirati medicinu 21 stoljeća. 

Brojne studije i prije aktualne pandemije dokazale su da optimalna glukoregulacija, lipidni status, krvni tlak, prestanak pušenja, pridržavanje temeljnih mjera liječenja (dijabetička dijeta i redovita tjelesna aktivnost) uz redovito uzimanje propisane terapije značajno smanjuju mortalitet i morbiditet bolesnika sa šećernom bolesti. Stoga navedene preporuke uz poštivanje trenutnih epidemioloških mjera i dalje predstavljaju temelj za uspješno liječenje šećerne bolesti i tijekom COVID-19 pandemije. 

Literatura

1. BORNSTEIN, Stefan R., et al. Practical recommendations for the management of diabetes in patients with COVID-19. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2020.
2. BARCHETTA, Ilaria; CAVALLO, Maria Gisella; BARONI, Marco Giorgio. COVID-19 and diabetes: Is this association driven by the DPP4 receptor? Potential clinical and therapeutic implications. Diabetes Research and Clinical Practice, 2020.
3. ANGELIDI, Angeliki M.; BELANGER, Matthew J.; MANTZOROS, Christos S. COVID-19 and diabetes mellitus: what we know, how our patients should be treated now, and what should happen next. Metabolism-Clinical and Experimental, 2020.
4. HUANG, Ian; LIM, Michael Anthonius; PRANATA, Raymond. Diabetes mellitus is associated with increased mortality and severity of disease in COVID-19 pneumonia–A systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews, 2020.
5. FANG, Lei; KARAKIULAKIS, George; ROTH, Michael. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection?. The Lancet. Respiratory Medicine, 2020.
6. GUO, Weina, et al. Diabetes is a risk factor for the progression and prognosis of COVID‐19. Diabetes/metabolism research and reviews, 2020.
7. HUSSAIN, Akhtar; BHOWMIK, Bishwajit; DO VALE MOREIRA, Nayla Cristina. COVID-19 and diabetes: Knowledge in progress. Diabetes Research and Clinical Practice, 2020, 108142.
8. MUNIYAPPA, Ranganath; GUBBI, Sriram. COVID-19 pandemic, coronaviruses, and diabetes mellitus. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 2020, 318.5: E736-E741.
9. IACOBELLIS, Gianluca. COVID-19 and diabetes: Can DPP4 inhibition play a role?. diabetes research and clinical practice, 2020, 162.
10. MADDALONI, Ernesto; BUZZETTI, Raffaella. Covid‐19 and diabetes mellitus: unveiling the interaction of two pandemics. Diabetes/Metabolism Research and Reviews, 2020.
11. SINGH, Awadhesh Kumar, et al. Diabetes in COVID-19: Prevalence, pathophysiology, prognosis and practical considerations. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews, 2020.
12. PAL, Rimesh; BHANSALI, Anil. COVID-19, diabetes mellitus and ACE2: The conundrum. diabetes research and clinical practice, 2020, 162.
13. ESLER, Murray; ESLER, Danielle. Can angiotensin receptor-blocking drugs perhaps be harmful in the COVID-19 pandemic?. Journal of hypertension, 2020, 38.5: 781-782.
14. PAL, Rimesh; BHADADA, Sanjay K. Should anti-diabetic medications be reconsidered amid COVID-19 pandemic?. Diabetes research and clinical practice, 2020.
15. HILL, Michael A.; MANTZOROS, Christos; SOWERS, James R. Commentary: COVID-19 in patients with diabetes. Metabolism, 2020.
16. KLONOFF, David C.; UMPIERREZ, Guillermo E. COVID-19 in patients with diabetes: risk factors that increase morbidity. Metabolism-Clinical and Experimental, 2020.
17. CURE, Erkan; CURE, Medine Cumhur. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers may be harmful in patients with diabetes during COVID-19 pandemic. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews, 2020.
18. DIAZ, James H. Hypothesis: angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers may increase the risk of severe COVID-19. Journal of Travel Medicine, 2020.