Neuropatska bol

Svjetska udruga za bol (IASP) definirala je bol kao neugodno osjetno i emocionalno iskustvo udruženo s akutnim ili potencijalnim oštećenjem tkiva.

Uz nociceptivnu bol (nastaje podraživanjem živčanih završetaka –nociceptora), od posebnog značaja je neuropatska bol (NB) - definirana kao neugodan osjetni i emocionalni doživljaj uzrokovan oštećenjem ili bolešću SOMATOSENZORNOG PUTA. Podrobnije rečeno, opisana vrsta boli inicirana je ili uzrokovana primarnom lezijom, disfunkcijom ili tranzitornim poremećajem u perifernom ili centralnom živčanom sustavu. Heterogene je etiologije (infektivna, metabolička, toksična, kompresijska, ishemijska…), uz istovremeno postojanje većeg broja identificiranih te međusobno različitih patogenskih mehanizama.

Neuropatska bol zahvaća 7 − 8% europskog stanovništva. Također, ona je istovremeno prisutna među čak 35% bolesnika s kroničnim bolnim sindromom. NB se javlja kao istodobna komplikacija kod bolesnika s različitim kroničnim bolestima – dijabetes (50%), kronična križobolja (37%), karcinom (33%), ozljede kralježnice (70%), moždani udar (8%).  

Ovisno o trajanju NB dijeli se na: akutnu (do 1 mj.); subakutnu (do 3 mj.); te kroničnu (dulje od 3 mj.).

Prema lokalizaciji, NB dijeli se na centralnu (ishodište u leđnoj moždini i/ili mozgu) te perifernu (ishodište periferni živci i/ili korijeni živaca). Periferna bol nadalje može biti generalizirana (npr. dijabetička i ostale metaboličke neuropatije, infektivne, jatrogene, autoimune neuropatije) ili fokalna -jedan ili više perifernih  živaca i/ili korijena (npr. postherpetička neuralgija, trigeminalna neuralgija, cervikalna i lumbalna poliradikulopatija…).

Oblici neuropatske boli

Nužno je posebno naglasiti kako neuropatska bol nije simptom već bolest.

Oblici periferne neuropatske boli: bolna dijabetička polineuropatija (ujedno i najčešća), postherpetična neuralgija, trigeminalna neuralgija, radikulopatija, paraneoplastičke neuropatije i one vezane za kemoterapiju, fantomska bol, alkoholna neuropatija, upalna demijelinizacijska poliradikuloneuropatija, senzorna neuropatija povezana za HIV infekcijom.

Oblici centralne neuropatske boli: nakon moždanog udara, kod multiple skleroze, Parkinsonove bolesti, bol nakon ozljede leđne moždine, postishemične mijelopatije, kompresivne mijelopatije, siringomijelije…

Nužno je posebno naglasiti kako neuropatska bol nije simptom već bolest.

Krucijalno je razlikovati nociceptivnu bol od neuropatske, kako u dijagnostičkom, tako i terapijskom aspektu. Ne smije se zaboraviti da one također mogu i koegzistirati.

Kao što je rečeno, neuropatska bol ima više patofizioloških mehanizama koji do nje dovode: periferna senzitizacija, ektopična neuronska izbijanja, centralna senzitizacija i reorganizacija te descedentna dezinhibicija.

Govoreći o NB-u opisuju se brojni senzorni simptomi kao npr. žareća i probadajuća bol ,,slična električnom šoku”,osjećaj mravinjanja, sijevajuća bol (,,žiganje”), bol uz osjećaj hladnoće itd. Navedeni spadaju u tzv. pozitivne simptome. Oni mogu biti spontani tj. ne izazvani podražajem (npr. žarenje, sijevajuća bol, ubod igle...) te evocirani tj. izazvani podražajem (mehanička i termička alodinija).

Uz pozitivne, postoje i tzv. negativni senzorni simptomi (hipoestezija, anestezija, hipoalgezija, analgezija).

Svaka bol koja je kronična, a to se posebno odnosi na NB, visoko je stresogena i dovodi do dodatnih psihičkih i somatskih poremećaja (hipertenzija, tahikardija, anksioznost, depresija, strah…).

NB potencira i/ili uzrokuje poremećaje spavanja (60%), anksioznost i tjeskobu (27%), reaktivnu depresiju (33%), manjak energije (55%), teškoće koncentracije (35%) itd., što sumarno značajno narušava kvalitetu života te rezultira brojnim socioekonomskim posljedicama (bolovanja, invalidnost itd.). Time se zatvara ZAČARANI KRUG.

Mora se naglasiti da je NB varijabilne ekspresivnosti - kod pojedinih pacijenta je umjerenog karaktera, dok je kod drugih izuzetno iscrpljujućeg i devastirajućeg djelovanja, te da među oboljelima postoji velika varijabilnost u odgovoru na različite farmakološke i ne farmakološke tretmane.

Redukcija boli kao primarni cilj

Primarni cilj je redukcija boli dok u sekundarne ubrajamo poboljšanje fizičke funkcije, redukciju stresa te generalno poboljšanje kvalitete života.

Pri pregledu pacijenta sa NB-om postoje DVA CILJA:

A) procjena mogućih etioloških čimbenika tj. podložeće patologije te potencijalno liječenje i preventivni tretman iste (šećerna bolest, upala zglobova…)

B) bolni sindrom per se (simptomatsko liječenje boli); na što je tretman prvenstveno fokusiran jer sami uzroci često nisu izlječivi

Primarni cilj je redukcija boli dok u sekundarne ubrajamo poboljšanje fizičke funkcije, redukciju stresa te generalno poboljšanje kvalitete života.

Važno je znati!! - NB često zaostaje i nakon što se ukloni uzrok - uzrok je senzibilizacija i remodeliranje SŽS-a.

Dijagnostika neuropatske boli

Detaljna anamneza; neurostatus (ispitivanje osjeta, miotatskih i tetivnih refleksa, grube mišićne snage); upitnici o boli (fokus na neuropatsku komponentu boli); elektroneurografija, kvantitativno –senzorno testiranje.

Također, postoje i 4 kriterija za stupnjevanje vjerojatnosti postojanja neuropatske boli (definitivna/vjerojatna/moguća)

1)      jasna i točna neuroanatomska distribucija boli (periferni živci, dermatom...)

2)      vremensko poklapanje boli s odgovarajućom lezijom ili oboljenjem somatosenzornog sistema (iz anamneze)

3)      (najmanje jedan) neurološki znak koji potvrđuje jasnu i točnu neuroanatomsku distribuciju boli (neurološki pregled)

4)      (najmanje jedan) test kojim se potvrđuje odgovarajuća lezija ili oboljenje somatosenzornog sistema (lab. analize, EMNG, CT, MR).

Interpretacija :

Ispunjena sva 4 kriterija - definitivna NB

1 i 2 + 3 ili 4 - vjerojatna NB

1 i 2 - moguća NB.

Liječenje kronične neuropatske boli

Iako antidepresivi nisu originalno dizajnirani da djeluju kao analgetici, oni imaju “čvrsto dokazan” analgetski učinak na kroničnu neuropatsku bol.

Pri liječenju, potreban je interdisciplinarni i multimodalni pristup. Ipak, ZLATNI STANDARD je tzv. farmakoterapija (bitan je klinički fenotip) te individualizirani pristup. Pri odabiru lijeka treba uzeti u obzir njegovu učinkovitost, sigurnost te komorbiditete.

Optimalan izbor je monoterapija u čijem se slučaju neučinkovitosti poseže za kombiniranom terapijom lijekovima sa sinergističkim tj. međusobno dopunjujućim mehanizmima djelovanja (npr. antiepleptici, antidepresivi i opioidi).

Diljem svijeta postoje smjernice dane od različitih agencija za lijekove koje imaju preklapajuće preporuke za prvu liniju lijekova u tretiranju NB-a (antidepresivi; antiepileptici).

Iako antidepresivi nisu originalno dizajnirani da djeluju kao analgetici, oni imaju “čvrsto dokazan” analgetski učinak na kronični NB te, iako nemaju antinociceptivni učinak, prva su linija u liječenju NB-a.

Posebno je potrebno naglasiti njihov međusobno neovisan učinak na bol što znači da ublažavaju bol i u depresivnih, ali i ne-depresivnih pacijenta s kroničnom boli. Na NB djeluju brže i pri konzumaciji manjih doza nego što je to slučaj u liječenju same depresije, što direktno ukazuje na različite mehanizme djelovanja ova dva entiteta.

Smjernice Hrvatskog društva za liječenje boli (HDLB) preuzete iz (EFNS smjernica) iznose kako I. liniju pri liječenju NB-a čine antiepileptici (gabapentin, pregabalin) te antidepresivi (duloksetin, venlafaksin); a u II. liniju spadaju opioidi.

Topički lidokain izbor je kod bolesnika sa postherpetičkom neuralgijom i alodinijom - bolna reakcija na neškodljiv nenociceptivni podražaj -(nježno doticanje kože izaziva jaku bol).

Vodič za liječenje neuropatske boli

Kod neuropatske boli početna i preporučena doza duloksetina je 60 mg/dan (s hranom ili bez nje). Potrebno je procijeniti terapijski odgovor nakon 2 mjeseca liječenja. Nagli prekid liječenja duloksetinom mora se izbjegavati. Naime, propisana doza se mora postupno smanjivati u razdoblju od 1 − 2 tjedna kako bi se izbjegli tzv. simptomi ustezanja

Postupak za sve tipove NB-a; osim (trigeminalne neuralgije)

Odabrati 1 od 4 lijeka iz prve linije.

Ako kupiranje boli nije uspješno ili su izražene nuspojave potrebno je zamijeniti lijek jednim od preostala 3 iz I. linije, i tako ponavljati dok se isprobaju sva 4.

Tramadol dati samo kao kratkotrajnu rescue terapiju.

Razmotriti topičku primjenu za pacijente koji imaju lokalizirani NB ili ne mogu uzimati per os terapiju.

Od antidepresiva u liječenju NB-a kao prvi izbor koriste se triciklički antidepresivi (TCA), te serotonin-noradrenalin (re-uptake inhibitori) koji blokiraju ponovnu pohranu neurotransmitora (SNRI).

Vrlo rašireni SSRI antidepresivi nemaju učinak na NB.

Uz dobar učinak na NB (TCA), zbog neselektivnosti vezanja na receptore, imaju izražene nuspojave: somnolenciju te izražen antikolinergični efekt uz prisutnu malu terapijsku širinu. Posebna je zabrinutost zbog moguće kardiotoksičnosti.

Cave!!! (AV blok, glaukom, otežano mokrenje, hipotenzija)

Serotonin-noradreanlin (SNRI) - djeluje aktivacijom descedentnih inhibitornih putova na način da blokira njihov tzv. re-uptake - blokirajući transportni protein u presinapsi, što dovodi do povećanog nivoa noradrenalina i 5-HT u sinaptičkoj pukotini. Noradrenalin ima značajniju ulogu od serotonina u pogledu analgetskog učinka kojeg pojačava uglavnom preko alfa 2-adrenergične receptore u stražnjem rogu leđne moždine. Nakupljanjem dva spomenuta neurotransmitora u sinaptičkoj pukotini pojačava se supresija boli pomoću multiplih postsinaptičkih receptora. Točna uloga serotonina u ”borbi” protiv NB-a je nejasna, ali je analizom animalnih modela dokazano sinergističko djelovanje s noradrenalinom. Pretpostavka je da serotonin uvelike doprinosi modulaciji boli u stražnjem rogu leđne moždine.

SNRI - imaju relativnu selektivnost, vežu se na (serotonin i NE re-uptake transporter) dok “izbjegavaju” druge somatosenzorne receptore (uz posljedično manje nuspojava).

Velika prednost duloksetina je da blokira re-uptake oba neurotransmitora jednako već u nižim dozama, dok drugi SNRI u nižim dozama inhibiraju samo re-uptake serotonina.

Najčešća nuspojava duloksetina je mučnina stoga se preporuča inicijalna doza od 30 mg/dan, a tek onda povisiti nakon 7 dana na 60 mg tbl/dan; što je ujedno i ciljana doza. Maksimalna doza iznosi 120 mg/dan koja se međutim kroz brojne studije nije pokazala efikasnijom u rješavanju boli; uz prisutan povećan rizik od nuspojava. Ipak, zbog velike interindividualne varijabilnosti u koncentraciji lijeka u plazmi, ponekad je kod nedovoljnog odgovora na 60 mg/dan korisno povisiti dozu na maksimalnu.

Ostale česte nuspojave su: glavobolja, suhoća usta, somnolencija i omaglica, smanjen apetit, hiperhidroza te konstipacija, a one su većinom blage do umjerene i (najčešće) prolaznog karaktera. Protrahirana bol dovodi do anksioznosti i tjeskobe združeno s progresivnim depresivnim stanjem koje samo po sebi pojačava osjećaj boli. Iako duloksetin inhibira bol i u pacijenata koji nisu depresivni, neosporivo je bolji učinak duloksetina u odnosu na druge lijekove I. linije kod pacijenta s popratnom depresijom te kod većeg utjecaja boli na opće stanje. Također je dokazano da se uz duloksetin mogu smanjiti dopunski analgetici (npr. paracetamol). Konačno, sama činjenica da se učinak na depresiju postiže za 2 − 3 tjedna, a na NB za samo nekoliko dana, te u manjim dozama jasno potvrđuje hipotezu postojanja različitog mehanizma od onog kojim je posredovan anidepresivni efekt ovih lijekova.

Uz lijekove stoji nam na raspolaganju u “borbi” protiv NB-a niz ne medikamentoznih terapija: TENS, laseroterapija, kognitivno-bihevioralna terapija, relaksacija, hipnoza, biofeedback; te invazivni postupci (blokada perifernih živca,epiduralna primjena, blokada simpatičkih ganglija…).

Duloksetin - terapijske indikacije: veliki depresivni poremećaj, generalizirani anksiozni poremećaj, fibromijalgija, NB

Kod NB-a početna i preporučena doza je 60 mg/dan (s hranom ili bez nje). Maksimalna doza 120 mg/dan. Potrebno je procijeniti terapijski odgovor nakon 2 mjeseca liječenja, pritom pazeći da dodatni odgovor nakon toga perioda nije vjerojatan. Nagli prekid liječenja duloksetinom mora se izbjegavati. Naime, propisana doza se mora postupno smanjivati u razdoblju od 1 − 2 tjedna kako bi se izbjegli tzv. simptomi ustezanja: omaglica, poremećaji spavanja, umor, agitacija ili anksioznost, tremor, mijalgija, pretjerano znojenje i dr.

Kontraindikacije: istodobna primjena duloksetina s neselektivnim, ireverzibilnim inhibitorima MAO - teško oštećena funkcija jetre i bubrega, nekontrolirana hipertenzija – tzv. hipertenzivna kriza!

Zaključak

Primarno je prepoznati da se radi o neuropatskoj boli, odrediti fenotip te inicijalno odabrati najpogodniji lijek za pojedinog pacijenta.

Zbog svega navedenog, duloksetin je jedan od najvažnijih lijekova koji nam stoji na raspolaganju u cilju rješenja svih multifaktorijalnih implikacija koju kronična neuropatska bol posredno ima na pacijenta, ali i neposredno na njegovu obitelj te cjelokupnu društvenu zajednicu.

Literatura

1. Colloca L, Ludman T, Bouhassira D, Baron R, Dickenson AH, Yarnitsky D, Freeman R, Truini A, Attal N, Finnerup NB, Eccleston C, Kalso E, Bennett DL, Dworkin RH, Raja SN. Neuropathic pain. Nat Rev Dis Primers. 2017 Feb 16;3:17002. doi: 10.1038/nrdp.2017.2
2. Wright A, Luedtke KE, Vandenberg C. Duloxetine in the treatment of chronic pain due to fibromyalgia and diabetic neuropathy. J Pain Res. 2010 Dec 16;4:1-10. doi: 10.2147/JPR.S12866.
3. Fornasari D. Pharmacotherapy for Neuropathic Pain: A Review. Pain Ther. 2017 Dec;6(Suppl 1):25-33. doi: 10.1007/s40122-017-0091-4.
4. Brooks KG, Kessler TL. Treatmet for neuropatic pain. The Pharmaceutical Journal ,Vol. 9 No 12; 9 (12): DOI: 10.1211/PJ.2017.20203641. Dostupno na: https://pharmaceutical-journal.com/article/research/treatments-for-neuropathic-pain
5. Skljarevski V, Zhang S, Iyengar S, D'Souza D, Alaka K, Chappell A, Wernicke J. Efficacy of Duloxetine in Patients with Chronic Pain Conditions. Curr Drug ther. 2011 Nov;6(4):296-303. doi: 10.2174/157488511798109592.