Uvod

Pandemija korona virusom u protekla dva mjeseca temeljito je promijenila funkcioniranje zdravstvenog sustava u Hrvatskoj, štoviše svjedočimo kako aktualna epidemiološka kretanja i dalje izravno utječu na njegovo svakodnevno preoblikovanje. 

SARS-CoV virus (sadrži RNA molekula koja svojom duljinom svrstava koronaviruse među RNA viruse s najvećim genomom) otkriven je krajem ožujka 2003. godine kao rezultat međunarodne suradnje istraživača iz Hong Konga, SAD-a i Njemačke, nakon epidemije ovim virusom koja se pojavila se u kineskoj pokrajini Guandong u studenom 2002. godine. Kao izvor zaraze smatrala se cibetka (Paguma larvata), mački sličan sisavac u srodstvu s mungosima, koja je bila prodavana na tržnici kao jestiva delikatesa, a vjerojatno je bila zaražena kontaktom sa šišmišima prije nego je ulovljena. Zbog toga Svijet, Europa i Hrvatska isprva nisu ozbiljno shvatili koliko je virus ozbiljna prijetnja javnom zdravlju, iako se ova današnja epidemija pojavila u kineskom gradu Wuhanu još u prosincu 2019. Vrlo brzo nakon pojave bolesti, uzročnik je izoliran iz respiratornog sekreta. Novi korona virus iz roda Sarbecovirusa u podobitelji Ortokoronavirusa, nazvan je SARS-CoV2, a bolest koju uzrokuje COVID-19. Svjetska zdravstvena organizacija proglasila je globalnu pandemiju 11. ožujka 2020. godine.

Tek pojavom bolesti u našem bliskom susjedstvu (sjeverna Italija), Europske države počinju razmišljati o potrebi poduzimanja vlastitih mjera koje su se većinom oslanjale na dotadašnja kineska iskustva. Osnovna strategija u borbi protiv infekcije temeljem iskustava iz Kine je bila poduzimanje restriktivnih mjera za usporavanje stope širenja SARS-CoV-2 virusa.

Simptomi bolesti mogu varirati od veoma blagog kašlja do fulminantnog respiratornog zatajenja. Prema kineskim iskustvima, 80% bolesnika ima blage simptome, 15% umjerene, a 5% ozbiljne koji mogu zahtijevati i mehaničku potporu disanja. Pozitivni testovi se također mogu dobiti kod asimptomatskih osoba.

Virus se veže za ACE₂ receptore na pneumocitima tipa II pa je postavljeno pitanje utjecaja ACEI (Angiotensin converting enzyme inhibitors) na početak i tijek bolesti.  

Najčešći opisani simptomi bolesti COVID 19 su vrućica (45-80%), kašalj (50-80%), kratkoća daha (20-40%), umor (38-69%), glavobolja (14%), grlobolja, mučnina, povraćanje i proljev (5-10%). Kod nekih bolesnika se pojavljuju anosmija (iznenadni gubitak mirisa – bez začepljenja nosa) i ageuzija (privremeni gubitak okusa) koji se mogu povezati s infekcijom SARS CoV2 virusom.

Promatranjem laboratorijskih nalaza kod zaraženih, primijećena je pojava leukopenije, limfopenije i trombocitopenije, povećanje AST, ALT, ukupnog bilirubina te ureje i kreatinina te moguće povećanje D-dimera, IL-6 i LDH. Prokalciton je ostajao normalan, a CRP bi rastao s feritinom.

Nalazi slikovnih dijagnostičkih metoda su ovisni o pojavi i jačini simptoma. Kod zahvaćanja pluća nalaz RTG srca i pluća opisivao bi periferne obostrane infiltrate.

CT prsišta opisuje tipične obostrane „ground glass“ uzorke, ali ova pretraga se ne radi rutinski zbog izbjegavanja nepotrebnog zračenja. UZV pluća kod pneumonijom zahvaćenih bolesnika bi pokazivao B-linije, zadebljanje pleure i infiltrate uz zračni bronhogram.

Uzimanje nazofaringealnog brisa na RT-PCR (Reverse transcription polymerase chain reaction) kod ovakvih bolesnika potvrđuje COVID-19 u odnosu na druge cirkulirajuće respiratorne viruse.

Spirometriju i bronhoskopiju je potrebno izbjeći, a posebno su rizični postupci intubacije i ekstubacije te mehaničke potpore ventilaciji. Pozitivni bolesnici se moraju propisno izolirati uz provođenje ispravne dezinfekcije i higijene te primjenu osobne zaštitne opreme.

Kineski autori u svojim radovima iz veljače 2020. iznose kod dijagnostike CT-om 97,2% osjetljivost, u odnosu na prvi krug testiranja rRT-PCR (Real-Time Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction) kod koje je osjetljivost bila 84,6%. PCR je tek u drugom i trećem krugu testiranja postigao CT razinu osjetljivosti s vremenskim odmakom od 6-8 dana.

Rizični čimbenici za teški oblik COVID-19 su: životna dob iznad 60 godina i kronične bolesti (šećerna bolest, kardiovaskularne bolesti, povišeni krvni tlak, kronična plućna bolest, maligna bolest, imunodeficijencija).

Kod srčanih bolesnika s COVID-19 teškom infekcijom, u usporedbi s onima s blažom infekcijom, do sada su učinjena kohortna ispitivanja i meta-analize glede dinamike porasta troponina I, CK-MB (creatine kinase myocardial band) i NT proBNP, koji su pokazatelji razine srčanog oštećenja tijekom COVID 19 infekcije, a koji izravno utječu na preživljavanje.

Težina COVID-19 povezana je s akutnom srčanom ozljedom, a ona je povezana s većom smrtnosti. Akutna srčana ozljeda (acute cardiac injury) definirana je kao porast troponina iznad referentnih granica, a može biti kombinirana i s EKG promjenama. Smatra se da ozljeda miokarda nastaje pojačanom supresijom ACE2 receptora na miocitima uslijed povećanja razine citokina te može prouzročiti miokarditis. Također, protrombotičko stanje može izazvati mikroangiopatske promjene, osobito kod povišenih vrijednosti D-dimera. Oštećenje miokarda uz porast troponina može biti i posljedica destabilizacije aterosklerotskih plakova kod nazočne koronarne arterijske bolesti uslijed virusne infekcije i hipoksije, kod bolesnika koji zahtijevaju respiratornu potporu. Veća pojavnost aritmija je također povezana s većim porastom troponina. Čini se da bolesnici s hipertenzijom više pate od ove vrste oštećenja srca.

Prikaz bolesnika

Muškarac (32 godine) s od ranije poznatom kardiomiopatijom (HFrEF 20% / NYHA III), primljen je sredinom ožujka 2020. na odjel kardiologije iz OHBP-a zbog srčane dekompenzacije. U dobi od 1 godine, bolesnik je operiran zbog transpozicije velikih krvnih žila, a potom je liječen i kontroliran u GUCH (Grown Up Congenital Heart) centru. Od dilatativne kardiomiopatije boluje u zadnjih 10 godina. Ima implantiran CRT-D (Cardiac Resynchronization Therapy Defibrillator).

U terapiji je dobivao: eplerenon 50 mg; sakubitril/valsartan 97/103 mg 2x1; rivaroksaban 20 mg; furosemid 125 mg; bisoprolol 5 mg, atorvastatin 20 mg.

Kod dolaska, bolesnik je bio subfebrilan (37,9°C), dispniočan i ortopnoičan, otečenih potkoljenica, nabreklih vratnih vena, tužio se na povremene napade neproduktivnog kašlja. Bio je u dobrom verbalnom kontaktu, pokretan i orijentiran. Žalio se i na blagi proljev unazad nekoliko dana. Auskultatorno nad plućima je bio čujan bronhitički šum disanja s blagim spastičkim ekspiratornim fijukom te krepitacijama obostrano bazalno. Akcija srca je bila tahiaritmična. RTG srca i pluća opisuje obostrane mrljaste infiltrate na plućima bazalno, dilatiranu srčanu sjenu oslabljenog tonusa.
EKG: FA (fibrilacija atrija), frekvencija: 125/min.; LBBB (left bundle branch block).
Prethodni UZV srca: EF (ejection fraction) Simpson: 20%; LV kuglast dilatiran bazano do 70 mm; dijastolička disfunkcija višeg stupnja, LA (left atrium) 64x71 mm area 28,2cm²; RA (right atrium) 35x46; RVD (right ventricle diameter) - RVD1 32; RVD 2 28; RVD3 75, TAPSE (tricuspid annular plane systolic excursion) 20 mm; MR (mitral regurgitation) 1+, umjerena TR (tricuspid regurgitation); RVSP (right ventricular systolic pressure) 46 mmHg.

Laboratorijski nalazi kod prijema: CRP 15; L 12,1 x10⁹/L; E 5,21x10¹²/L; Hgb 135 g/L; K 3,9 mmol/L; Na 139 mmol/L; urea 14,5 mmol/L; Kreatinin 145 umol/L; AST 24 U/L; ALT 28 U/L; ALP 97 U/L; GGT 30 U/L; cTnI (cardiac troponin I) 0,055 µg/L; CK 245 U/L; CKMB 13. sO2 90%, sO2 9,5 kPa; sCO2 4,50 kPa; RR 115/70 mmHg

Dolaskom u OHBP-u kod bolesnika nije provedeno testiranje na SARS-CoV-2 od strane infektologa jer anamnestički nije utvrđen kontakt s pozitivnim osobama.

Odmah po prijemu na odjel, bolesnik je temeljem simptoma i prvih nalaza ocijenjen kao rizičan, a uslijed ekspanzije epidemije i suspektan na COVID-19, iako je bio bez anamnestički pozitivnog kontakta s oboljelima. Smješten je u sobu bez drugih bolesnika s ciljem izolacije. U terapiju su mu uvedeni antimikrobici parenteralno (cefepim 2x2 g iv. + levofloksacin 500 mg iv.), kristaloidne infuzijske otopine i diuretik parenteralno, bronhodilatatori, O2 na oronazalnu masku.

Sljedećeg dana respiracijska funkcija se pogoršala (sO2 85%), 24 h diureza je iznosila 1500 ml urina, RR 115/60 mmHg, puls se kretao od 120 do 140/min. Tjelesna temperatura rasla je do 37.9°C. Bolesnik je premješten u jedinicu intenzivne kardiološke skrbi zbog kardio-pulmonalnog monitoringa i mjera intenzivnog liječenja. I tamo je bio sam u sobi. Bolesniku je primijenjena neinvazivna mehanička ventilacija, a zbog kontrole ritma uključen je amiodaron iv. kontinuirano.   

Novi laboratorijski nalazi su donijeli promjene: ↑CRP 80; ↑L 15, x10⁹/L; E 5,01x10¹²/L; Hgb 130 g/L; K 3,7 mmol/L; Na 140 mmol/L; urea 13,5 mmol/L; Kreatinin 140 umol/L; ↑AST 62 U/L; ↑ALT 55 U/L; ↑ALP 105 U/L; GGT 35 U/L; ↑ cTnI 0,950 µg/L; ↑CK 331 U/L;↑ CKMB 25; PCT 0,5; NT proBNP 3254 pg/ml.

Unatoč primijenjenim mjerama nastupa daljnje pogoršanje respiracijskog statusa zbog čega se pristupa endotrahealnoj intubaciji i kontroliranoj mehaničkoj ventilaciji na Odjelu intenzivnog internističkog liječenja.

Slijedili su novi laboratorijski nalazi: ↑CRP 175; ↑L 18, x10⁹/L; E 4,90x10¹²/L; Hgb 128 g/L; K 3,9 mmol/L; Na 141 mmol/L; urea 15,5 mmol/L; Kreatinin 158 umol/L;  ↑AST 92 U/L; ↑ALT 80 U/L; ↑ALP 120 U/L; GGT 40 U/L; ↑ cTnI 1,835 µg/L; ↑CK 531 U/L; ↑ CKMB 40;

Uzet je bris na SARSCoV2.

Usprkos potpunoj mehaničkoj ventilaciji i FiO₂ (fraction of O₂ in inhaled gas) 100%, respiracijska funkcija je progresivno slabila, bolesnik se hemodinamski urušio i naposljetku preminuo trećeg dana hospitalizacije. Nalaz brisa na SARS CoV2 došao je negativan postmortalno.

Rasprava

Bolesnici s COVID-19 upalom pluća mogu se bitno razlikovati jedan od drugog prema kliničkoj slici.

Bolesnici s već postojećim kardiovaskularnim bolestima imaju veću vjerojatnost razvoja povišenih vrijednosti troponina, odnosno akutne srčane ozljede. Uočena je i linearna korelacija povišene vrijednosti troponina s povišenom vrijednosti CRP-a i NT proBNP-a. U bolesnika koji su umrli, vrijednosti troponina i NT proBNP-a su značajno rasle tijekom hospitalizacije, a u preživjelih nije bilo značajne dinamike ovih vrijednosti.

Izvor infekcije prema WHO (World Health Organization) su kako simptomatski tako i asimptomatski bolesnici. Osjetljivost CT i PCR dijagnostike nije jednaka i nosi određene nedostatke, pogotovo ovisne o vremenu i krugu testiranja kada je riječ o PCR dijagnostici. Zbog snažnog infektivnog potencijala SARS CoV2 virusa, rana dijagnoza i odgovarajući tretman shodno nalazu od krucijalne su važnosti glede sprječavanja masovnog širenja infekcije i ozbiljnog ugrožavanja javnog zdravlja. Prikazani bolesnik primljen je netom prije uvođenja mjera transformacije našeg zdravstvenog sustava u krizni režim, pa su tada poduzete mjere izolacije u danim okolnostima glede aktualnog stanja zaštitne opreme i dostupnosti PCR testiranja. Osposobljenost CT dijagnostike za obradu suspektnih bolesnika i veća dostupnost PCR testova, neovisno o epidemiološkoj anamnezi prema relevantnim iskustvima iz Kine, uslijedila je tek u sljedećim tjednima. Kod prikazanog bolesnika nije dokazana SARS CoV2 infekcija, ali se ona ne može/nije mogla niti isključiti sa sigurnošću.

Zaključak

Negativni rezultati prvog rRT-PCR testa kod bolesnika s odgovarajućim laboratorijskim i radiološkim nalazima ne isključuju postupke izolacije i mjere zaštite od širenja SARS CoV2 virusa jer postoji značajan rizik od lažno negativnog nalaza koji se umanjuje tek drugim i trećim testiranjem s vremenskim odmakom. CT dijagnostika bolesnika s pneumonijom COVID-19 i tipičnim GGO (Ground Glass Opacities) bilateralnim perifernim nalazom je brža glede postavljanja dijagnoze i nosi veću osjetljivost. U nadolazećem vremenu je potrebno naći bržu i pouzdaniju dijagnostičku metodu. Velika očekivanja su na već uznapredovanim aktivnostima razvoja serološke dijagnostike i razvoju cjepiva. Nedoumice postoje u procjenama koliko će dugo trajati zaštita koju sa sobom nose stvorena protutijela na SARS CoV2 te hoće li virus nakon toga nestati ili možda mutirati. Buduće studije su potrebne i kako bi se utvrdilo jesu li srčane potporne mjere i tretmani zatajenja srca korisni u teških bolesnika zaraženih SARS-CoV-2 virusom.

Literatura

1.) Jing-Wei Li,Tian-Wen Han,Mark Woodward,Craig S. Anderson,Hao Zhou,Yun-Dai Chen,Bruce Neal
The impact of 2019 novel coronavirus on heart injury : A systemic  review and Meta-analysis , Progress in Cardiovascular Diseases  (2020) , Elsevier
2.) Shaobo et al., Association of Cardiac Injury With Mortality in Hospitalized Patients With COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol Online 25.3.2020. doi:10.1001/jamacardio.2020.0950
3.) L. Gattinoni, D. Chiumello, P. Caironi, M. Busana, F. Romitti, L. Brazzi, L. Camporotta Intensive Care Medicine, 2020
4.) Guo T, Fan Y, Chen M, et al. Cardiovascular Implications of Fatal Outcomes of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. Published online March 27, 2020. doi:10.1001/jamacardio.2020.1017
5.) Shazia Jamil , Nick Mark, Graham Carols , Charles S.Dela Cruz, Jane E Gross , susan Pasnick Diagnosis and Menagment od COVID-19 Disease ; Am J RespirCritCare Med 2020.
6.) Chunqin Long , Huaxiang Xu, Qinglin Shen , Xianghai Zhang, Bing Fan, Chuanhong Wabg, Bingliang Zeng, Zicong Li, Xiaofen Li, Honglu Li
Diagnosis of the Coronavirus disease (COVID-19):rRT-PCR or CT? European Journal of Radilogy 2020. Elsevier
7.) E.J.Rubin, L.R. Baden, S.Morrissey, e.W.Campion, Medical Journals and the 2019-nCoV Outbreak , N.Engl.J.Med. 2020.
8.) Gregorio Tersalvi, Marco Vicenzi, Davide Calabretta, Luigi Biasco, Giovanni  Pedrazzini, Dario Winterton
Elevated Troponin in Patients With Coronavirus Disease 2019: Possible Mechanisms
Journal of Cardiac Failure Vol.00 No. 002020.
9.) Jeniffer Abbasi , The Promise and Peril of Antibody Testing for COVID -19,
American Medical Association 2020.