Uvod i definicija

U megaloblastične anemije ubrajaju se anemije s karakterističnim poremećajem eritroidne loze i očituju se pojavom megaloblasta u koštanoj srži i makrocita (megalocita) u perifernoj krvi. Najčešće je povišen volumen eritrocita, MCV (mean corpuscular volume).

Megaloblastična anemija spada u makrocitne anemije gdje je metabolizam nukleinske kiseline poremećaja diobe stanica i nuklearo-citoplazmatske dishinhronije zbog nedostatka vitamina B12 i/ili folne kiseline.

Makrocitoza i makrocitna anemija

Makrocitnu anemiju možemo pronaći uslijed nedostatka vitamina B12 i folne kiseline, u mijelodisplastičnom sindromu, akutnoj leukemiji i hipotireozi. Može biti uzrokovana alkoholom i lijekovima.

Makrocitoza je pojam koji opisuje eritrocite povećanog volumena. Uzrokovana je poremećajima stvaranja eritrocita u koštanoj srži, sastavu eritrocitne membrane, ili povećanim udjelom retikulocita, koji su veći nego zreli eritrociti. Makrocitnu anemiju možemo pronaći uslijed nedostatka vitamina B12 i folne kiseline, u mijelodisplastičnom sindromu, akutnoj leukemiji i hipotireozi. Može biti uzrokovana alkoholom i lijekovima.

Makrocitna anemija odnosi se na anemije s povećanim MCV i ne ukazuje na jasan patofiziološki mehanizam nastanka anemije. Povišen MCV varira s dobi, tako je povišen kod nedonoščadi (MCV 119±7 fL), novorođenčadi (MCV 106±4 fL). Oko 2,5% odraslih ima fiziološki povišen MCV >96 fL, a 0,5%>100 fL. Normalan promjer eritrocita iznosi 7-8 μm, kolika je i veličina jezgre zrelog limfocita.

Etiologija i patogeneza

Osim retikulocita koji su fiziološki makrocitni, svi drugi poremećaji (nasljedni i stečeni) koji dovode do makrocitoze posljedica su sazrijevanja eritrocita, poremećaja metabolizma nukleinske kiseline, poremećaja sinteze i sastava membrane, sadržaju vode u stanici te kombinacija ovih čimbenika. Retikulocitoza je jedan od čimbenika koji pridonosi makrocitozi, jer je MCV retikulocita 104-126 fL. Međutim, retikulocitoza je fiziološki mehanizam odgovor na anemiju bilo kojeg uzroka, može se naći i kod oporavka koštane srži nakon nadoknade vitamina B12 i folne kiseline, ili željeza, kao i uslijed oporavka nakon transplantacije matičnih stanica, te u hemolitičkoj anemiji.

Tablica 1. Najčešći uzroci i mehanizmi nastanka makrocitoze i makrocitne anemije

Poremećaj u sintezi DNA	Manjak vitamina B12 (cijanokobalamina) Manjak folne kiseline Lijekovi (antiretrovirusni lijekovi, npr. zidovudin), azatioprin, 6-merkaptopurin, kapecitabin, kladribin, citozin arabinozid, hidokriureja, imatinib, sunitinib, metotreksat
Pomak prema prekursorima eritrocita	Retikulocitoza, učinak eritropoetina, aplastična anemija, PRCA (pure red cell aplasia)
Primarne bolesti koštane srži	Mijelodisplastički sindrom, kongenitalne  anemije s diseritropoezom (npr. Blackfann Diamond anemija) Rijetke sideroblastične anemije T-LGL (large granular lymphocyte leukemia)
Poremećaji lipida	Bolesti jetre Hipotireoza
Nejasni mehanizmi	Alkoholizam Multipli mijelom i drugi poremećaji plazma stanica

Makrocitoza može biti uzrokovana lijekovima, koji interferiraju s apsorpcijom i metabolizmom folne kiseline i vitamina B12, neki od njih dovode do hemolize. Postoje lijekovi kod kojih nije poznat jasan mehanizam nastanka makrocitoze (tablica 2).

Tablica 2. Lijekovi koji mogu uzrokovati makrocitozu/makrocitnu anemiju

Megaloblastne promjene	alopurinol, azatioprin, kapecitabin, kladribin, ara-C, fludarabin, 5-fluouracil, gadolinij, gemcitabin, hidroksiureja, lamivudin, leflunomid, merkaptopurin, metotreksat, mikofenolat mofetil, pentostatin, stavudin, tiogvanin, trimetoprim, zidovudin
Snižavanje absorpcije folne kiseline	aminosalicilna kiselina, ampicilin i dr. penicilini, kloramfenikol, eritromicin, estrogen i hormonski kontraceptivi, metformin, nitrofurantioin, fenitoin, tetraciklini, valproat
Hemoliza	Dapson, metilensko modrilo, nitrofurantion, rasburikaza
Smanjenje absorpcije vitamina B12	antacidi, inhibitori H2 receptora, inhibitori protonske pumpe
Inhibicija c-kit	imatinib, sunitinib i drugi TKI (tyrosine kinase inhibitors)

Metabolizam vitamina B12 i folne kiseline

Megaloblastična anemija zbog manjka folne kiseline posljedica je poremećaja enzima timidilat-sintetaze, ključnog enzima u sintezi DNA. U toj se reakciji stvara timin, primidinska baza DNA kao nukleotid timin-monofosfat (TMP) iz prethodnika deoksiuridin-monofosfata (dUMP). Umjesto dTMP u molekulu DNA se ugrađuje dUMP, dolazi do lomova lanca DNA, fragmentacije i u konačnici apoptoze stanice. Kao koenzim u toj reakciji služi 5,10-metilen-tetrahidrofolat poliglutamat. Taj koenzim nastaje iz svog prethodnika tetrahidrofolata (THF), koji cirkulira u plazmi kao metil-tetrahidrofolat. Vitamin B₁₂ je kofaktor za 2 enzima: metionin-sintazu i L-metilmalonil-koenzim A mutazu, sudjeluje u reakciji demetilacije i prijenosa metilne skupine s tetrahidrofolata na homocistein, pri čemu nastaje metionin. THF je supstrat za sintezu folat-poliglutamata i potom za stvaranje koenzima 5,10 metilen-tetrahidrofolat-poliglutamata. Iako je ovaj tip anemije najčešći u starijoj životnoj dobi javlja se i u djece s Imerslund Gräsbeck sindromom ili juvenilnoj megaloblastičnoj anemiji zbog nedostatka ligand receptor proteina (cubilin) koji je važan za resorpciju kompleksa IF-kobalamin u distalnom ileumu.

Etiologija i patogeneza

Megaloblastična anemija je najčešće posljedica manjka vitamina B₁₂ ili folne kiseline, no može se pojaviti i zbog poremećaja metabolizma tih dvaju vitamina, manjka transkobalamina-bjelančevine koja prenosi vitamin B₁₂ u serumu, te primjene dušikova oksida i lijekova antifolata. Temeljni mehanizam anemije je poremećaj u sintezi DNA, anemija prati i kongenitalni manjak enzima važnog u sintezi DNA, npr. kod orotičke acidurije (manjak enzima koji katalizira pretvorbu orotičke kiseline u orotidin-monofosfat i potom u uridin-monofosfat). Opaža se u stečenim stanjima kod dugotrajnog konzumiranja alkohola, primjene hidroksiureje i citarabina. Jedna od najčešćih megaloblastičnih anemija zbog manjka vitamina B₁₂ je perniciozna anemija (PA). To je autoimuna megaloblastična anemija koju karakterizira atrofija sluznice želuca. Histološki se u atrofičnoj sluznici nalazi infiltracija mononukleara (plazma stanice, limfociti uglavnom T). Nedostaje ili izostaje sekrecija unutarnjeg faktora, a nedostaje i slobodne solne kiseline u želučanom soku (aklorhidrija). Bolest se pojavljuje u starijoj životnoj dobi (oko 60. godine), češće u žena, i pokazuje pridruženost drugim autoimunim bolestima (miksedem, Hashimotov tireoiditis, Addisonova bolest, vitiligo, hipoparatireoidizam i hipogamaglobulinemija). Bolest pokazuje obiteljsku učestalost, najčešća je u osoba krvne grupe A, s plavim očima, koje brže sijede. Endoskopski se vidi atrofična sluznica ili tip A gastritis koji zahvaća fundus, korpus želuca, aklorhidrija, hipergastrinemija koja pogoduje razvoju karcinoida, zatim intestinalna metaplazija koja može prijeći u karcinom. Prevalencija karcinoma želuca u bolesnika s pernicioznom anemijom (PA) je 1 − 3%, a 2% bolesnika s karcinomom ima PA. Zahvaća sve dobne skupine, ali je vršak pojavnosti između 70 − 80 godina. U 90% bolesnika prisutna su u serumu protutijela usmjerena na parijetalne stanice želučane sluznice. Tip I. ili blokirajuća protutijela (sprječavaju vezanje unutarnjeg faktora za vitamin B₁₂, nađu se u oko 50% bolesnika, a 35% bolesnika ima tip II. ili precipitirajuća protutijela koja sprječavaju vezanje unutarnjeg faktora u ileumu.

Uz atrofiju želuca često se vide polipi i druge promjene sluznice u probavnom sustavu. Tako je često sluznica jezika upaljena i crvena osobito na rubovima i vršku, katkada se vide plitke ulceracije.

Tablica 3. Uzroci manjka vitamina B₁₂ i folne kiseline

Manjak vitamina B12

Nutritivni: vegetarijanci Malapsorpcija, bolesti želuca ( perniciozna anemija, totalna ili parcijalna gastrektomija), kronični gastritis, enteropatije, celijakija, kongenitalni poremećaj unutarnjeg faktora Bolesti crijeva: sindrom slijepe vijuge, divertikuloza jejunuma, Zollinger-Ellison sindrom, strikture, tropska sprue, Crohnova bolest (resekcija ileuma). Bolesti gušterače: pankreatitis, insuficijencija gušterače, kongenitalna selektivna malapsorpcija s proteinurijom, riblja trakavica (Dibotriocephalus latus) Nasljedni poremećaji: Manjak transkobalamina, Imerslund Gräsbeckova bolest, kongenitalni manjak IF Poremećaj metabolizma kobalamina Lijekovi: neomicin, metformin, inhibitori protonske pumpe (omeprazol, pantoprazol, eosmeprazol, itd.), H2- blokatori (cimetidin, ranitidin, famotidin)

Manjak folne kiseline

Nutritivni: stariji, gladovanje, dijete, kozje mlijeko Malapsorpcija: tropska sprue, celijakija, velike resekcije jejunuma, Bolesti crijeva (Crohnov a bolest) Povećana potreba; fiziološka (trudnoća, dojenje), patološka (dijaliza, parenteralna prehrana) Bolesti pridružene uz hemolizu (hemolitička anemija, mijeloskleroza) Maligne bolesti (rak, limfom, multipli mijelom) Upalne bolesti (Crohnova bolest, TBC, autoimune bolesti, npr. reumatoidni artritis, psorijaza, eksfolijativni dermatitis                     Povećani gubitak: aktivna bolest jetre, gubitak urinom Lijekovi: antikonvulzivi, sulfasalazin inhibitori DHFR*, antimetaboliti Ostalo: alkoholizam *dihidrofolatreduktaza

Ostali poremećaji sinteze DNA

• Kongenitalni manjak enzima npr. orotička acidurija
• Stećeni poremećaj enzima zbog alkohola, liječenje hidroksiurejom ili citarabinom

U koštanoj srži vide se brojni megaloblasti s izrazito velikom nezrelom jezgrom. To su stanice veće od normoblasta istog razvojnog stupnja i obično su ovalnog oblika. Količina RNA u tim je stanicama apsolutno povećana dok je stvaranje DNA usporen. Citoplazma je u nezrelijim stanicama vrlo modra zbog povećanog sadržaja RNA. U polikromatofilnom megaloblastu jezgra je nezrela dok citoplazma odgovora stadiju zrelosti polikromatofilnog eritroblasta i to stanje se naziva nuklearo-citoplazmatska disocijacija (slika 2.)

Krajnja stanica megalocit je veća od eritrocita, do 14 µm promjera i ovalnog je oblika Eritrocitne konstante MCV i MCH povećane su pa anemija pokazuje značajke makrocitne-

hiperkromne anemije. Zbog nuklearo-citoplazmatske disocijacije pojavljuje se nedjelotvorna (inefektivna) eritrocitopoeza. Značajka je te promjene izrazita hiperplazija megaloblasta u koštanoj srži, pri čemu samo mali broj stvara zrele eritrocite. Na to upozorava broj retikulocita, koji je obično normalan ili snižen. Retikulociti su, naime kod drugih uzroka anemije (hemolitička anemija, oporavka koštane srži nakon liječenja vitaminom B12, folnom kiselinom, željezom) povišeni, gdje normalna koštana srži pokušava nadomjestiti broj eritrocita povećanim stvaranjem prekursora. Željezo se usporeno (smanjeno) ugrađuje pa je njegova koncentracija u serumu povećana, a UIBC je normalan ili snižen, te je povećana saturacija transferina (omjer serumskog željeza i TIBC). Veliki broj megaloblasta propada u koštanoj srži. Zbog intramedularnog razaranja ili „hemolize“ nezrelih prethodnih eritroidnih stanica (megaloblasta) raste laktat dehidrogenaza (LDH). Laktat dehidrogenaza-1 (LDH-1) i LDH-2 se nalaze kod eritrocita, dok je LDH-1 frakcija viša od LDH-2 u megaloblastičnoj anemiji. U drugim anemijama LDH-2 je viši od LDH-1. Raste bilirubin (engl. early appearing blirubin) koji nastaje vrlo brzo nakon sinteze hema tijekom medularne destrukcije, a ne nakon normalnog vijeka eritrocita. Razina eritropoetina raste ali manje nego u drugim anemijama. Stvoreni megalociti pokazuju umjereno skraćeni životni vijek. Poremećaj sinteze DNA uzrokuje morfološke promjene i drugih loza. Granulocitna loza je zastupljena tzv. gigantskim metamijelocitima s izduženom jezgrom. Segmentirani granulociti pokazuju hipersegmentaciju jezgre sa šest i više segmenata. Megakariociti su također veliki i hipersegmentirani, a broj im je povećan. Stvaranje trombocita je smanjeno pa se u teškim slučajevima stvara samo 10% od količine koja bi odgovarala povećanom broju megakariocita. Hipercelularna i displastična koštana srži ponekad može upućivati lažno na akutnu leukemiju. Promjene jezgre opažene su i na epitelnim stanicama probavnog sustava i spolnih žlijezda.

Klinička slika

U velikog se broja bolesnika dijagnoza postavlja određivanjem krvne slike (kompletna krvna slika, diferencijalna krvna slika) s osvrtom na eritrocitne parametre (MCV, MCH, MCHC; RDW i broj retikulocita).

U većine megaloblastičnih anemija simptomi umora i slabosti se postupno razvijaju, anemija može biti vrlo teškog stupnja (čak Hb<50 g/L), a da bolesnik bez drugih komorbiditeta nema većih tegoba. Bolesnik je blijedo-žućkast, izgleda poput slame. Jezik je jarko crven, uz angularni stomatitis. Mogu biti prisutni umjereni znakovi malapsorpcije (gubitak na težini). Ako je prisutna trombocitopenija, može se pojaviti purpura. U velikog se broja bolesnika dijagnoza postavlja određivanjem krvne slike (kompletna krvna slika, diferencijalna krvna slika) s osvrtom na eritrocitne parametre (MCV, MCH, MCHC; RDW i broj retikulocita).

Neuropatija u bolesnika s manjkom vitamina B₁₂ očituje se poremećajem perifernog osjeta. Neuropatija je simetrična i zahvaća donje udove, rjeđe gornje. Bolesnik navodi trnce, nesigurnost pri hodu, te često pada posebice noću.

Rijetko se razvije i atrofija očnog živca i znaci psihoze.

Manjak folata ne uzrokuje neuropatiju, iako se nakon primjene metotreksata može razviti teška encefalopatija. Kod primjene metotreksata (manjih i viših terapijskih doza) primjenjuje se folna kiselina (Folacin) peroralno ili kalcijev folinat (Leucovorin) parenteralno za smanjenje toksičnosti.

Glositis se opaža u oko 65% bolesnika s pernicioznom anemijom, a naziva se Hunterovim glositisom.

Pri pernicioznoj anemiji često je zahvaćen i živčani sustav; jer je vitamin B12 potreban za proces mijelinizacije. Najpoznatiji oblik neuroloških promjena tih promjena je funikularna mijeloza, 70 − 90% bolesnika pokazuje neurološke promjene sa smetnjama dubokog senzibiliteta, parestezijama, ataksijom, u težih oblika smetnje mokrenja i defekacije. Patološko-anatomski vide se degenerativne promjene tzv. žarišne demijelinizacije u stražnjim i postraničnim snopovima leđne moždine. ž

Također se mogu javiti cerebralni poremećaji (zaboravljivost, halucinacije, smetenost, poremećaji hranjenja, ponašanja, hiperiritabilnost, čak i koma), olfaktorni poremećaji (gubitak osjeta mirisa ili promijenjen miris), te znakovi periferne neuropatije uz hiperrefleksiju, pozitivan Lhermittov, Rombergov znak. Neurološki simptomi ne ovise o stupnju anemije, i mogu se javiti i kada nije prisutna anemija Uzrok neuropatije nije sasvim jasan, no čini se da je nakupljanje S-adenozil-homocisteina, zbog izrazito povećane koncentracije homocisteina, posljedica manjkavog kontrolnog mehanizma njegove razgradnje te odstranjenja krajnjih produkata metabolizma homocisteina.

Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza

Anemija je makrocitna (MCV > 100 fl, a često i >120 fl). Makrociti (megalociti) su ovalnog oblika, broj retikulocita je snižen, a broj leukocita i trombocita može biti umjereno snižen. Od eritrocitnih parametara broj eritrocita je snižen, kao i hematokrit te koncentracija hemoglobina, uz povišen MCV, MCH, MCHC.

Kod svake sumnje na megaloblastičnu anemiju poželjno je učiniti i razmaz periferne krvi.

Pregledom razmaza periferne krvi mogu se pronaći inkluzije u eritrocitima. Neke eritrocitne inkluzije i stanja povezana s njima upućuju na megaloblastičnu anemiju.

Za dijagnozu anemije važne su i morfoločke promjene eritrocita. Razmaz pokazuje makro-ovalocitozu, anizocitozu i poikilocitozu.  Ovalocitoza je promjena u membrani eritrocita, anizocitoza je promjena u veličini eritrocita (eritrociti mogu biti veliki i mali) a poikilocitoza je promjena u obliku eritrocita.

Neki od segmentiranih granulocita pokazuju hipersegmentaciju jezgre sa šest i više segmenata (slika 3). Koštana srž pokazuje tipične znakove megaloblastične hematopoeze. U serumu je nekonjugirani bilirubin povećan, LDH, a željezo i feritin na gornjoj su granici normale ili povišeni. Manjak vitamina B₁₂ ili folne kiseline može se utvrditi određivanjem njihove koncentracije u serumu (tablica 4.). Kod starijih bolesnika i/ili sumnje na sindrom mijelodisplazije ili mijeloproliferativne neoplazme neophodno je učiniti sternalnu punkciju ili biopsiju koštane srži.

Tablica 4. Koncentracija vitamina B₁₂ i folne kiseline u bolesnika s megaloblastičnom anemijom

Test	Manjak vitamina B12	Manjak folne kiseline	Referentne vrijednost
Vit.B12 u serumu   Folati u serumu   Folati u eritrocitu	Snižen   Normalan/povećan   Normalan/snižen	Normalan/graničan   Snižen   Snižen	150-700 pmol/L   7-39 nmol/L   160-640 µg/L

Ako manjka vitamina B₁₂, serumski su folati normalni do povišeni, a ako manjka folne kiseline, serumski je vitamin B₁₂ umjereno snižen. Deoksiuridinski test supresije koristi se u dijagnostici manjka folne kiseline i vitamina B₁₂. Tim se testom in vitro objektivizira stupanj supresije ugradnje radioaktivnog timidina u stanice koštane srži, dodatkom deoksiuridina. Za manjak vitamina B₁₂, posebice pernicioznu anemiju provodi se Schillingov test, koji je zadnjih godina zamijenjen novijim testovima. Testom se određuje izlučivanje radioaktivnog vitamina B₁₂ u mokraći. Na usta se primjeni 0,5-2,0 µg radioaktivnog vitamina B₁₂ uz parenteralnu primjenu oko 1000 µg vitamina B₁₂ kako bi se popunile rezerve tog vitamina. Zdrave će osobe u 24-satnom urinu izlučiti 5 − 40% primijenjene peroralne doze. Bolesnici pokazuju smanjeno izlučivanje ako je zbog bilo kojeg razloga poremećena apsorpcija vitamina B₁₂. Izlučuju od 0 − 3% radioaktivnog vitamina B₁₂. Test se izvodi u tri akta kako bi se razlikovala perniciozna anemija od bolesti ileuma i sindroma slijepe vijuge. Dodatkom unutarnjeg faktora test se normalizira kod perniciozne anemije. U sindromu slijepe vijuge prethodnim liječenjem antibioticima uništavaju se bakterije koje prekomjerno troše vitamin B₁₂ što uvjetuje normalizaciju Schillingova testa (tablica 5.)

Tablica 5. Schillingov test

Uzrok manjka vitamina B12	Schillingov test bez IF	Schillingov test s IF	Schillingov test nakon antimikrobne terapije
Vegeterijanci	normalan	normalan	Normalan
perniciozna anemija ili gastrektomija	snižen	normalan	Snižen
bolest ileuma	snižen	snižen	Snižen
sindrom slijepe vijuge	snižen	snižen	Normalan

Kod određivanja koncentracije vitamina B₁₂ javljaju se lažno pozitivne i negativne vrijednosti zbog činjenice da se samo 20% ukupnog vitamina B₁₂ nalazi vezan za transkobalamin, a ostatak za haptokorin. Noviji testovi poput holo-transkobalamina temelje se na mjerenju saturacije transkobalamina vitaminom B₁₂. Mjerenje koncentracije MMA (metilmalonska kiselina) i/ili homocisteina se sve više koristi u postavljanju dijagnoze nedostatka vitamina B_12. U preko 98% bolesnika nalaze se značajno povišene vrijednosti MMA i homocisteina, uključujući i one bolesnike sa samo neurološkim manifestacijama koji imaju graničnu koncentraciju vitamina B₁₂. Povišena MMA>1000 nmol/L isključivo je povezana uz nedostatak vitamina B₁₂, dok se umjeren porast (300-700 nmol/L) vidi u bubrežnom zatajivanju. Određivanje homocisteina je manje specifično, a povišen je i kod nedostatka folata. Za određivanje uzroka nedostatka vitamina B₁₂ koriste se drugi testovi poput određivanja protutijela na IF-intrinzični faktor (osjetljivost 50%, specifičnost 100%), antiparijetalna protutijela (viša osjetljivost 80% uz manju specfičnost), određivanje razine gastrina, serumskog pepsinogena tip I.

Makrocitna anemija se može pojaviti zbog kroničnog alkoholizma, bolesti jetre, miksedema odnosno težih oblika hipotireoze, primjene citostatika, tijekom trudnoće, u teških oblika aplastične anemije, te u mijelodisplazija i multiplog mijeloma. Makrocitoza je umjerena a MCV gotovo nikad nije > 120 fl (tablica 1).

Liječenje

Ako je terapija ispravna bolesnik se subjektivno bolje osjeća već 24 − 48 sati od početka liječenja, za početak hematološkog oporavka potrebno je nekoliko dana, a prvi objektivni pokazatelj jest izraziti porast retikulocita opaža se 6 − 7 dana od početka liječenja, a nakon dva tjedna hemoglobin poraste za 20 − 30 g/L. Periferna neuropatija samo se dijelom poboljša nakon tjedan dana. Za neurološki kompletan oporavak potrebno je 6 − 18 tjedana.

Liječenje megaloblastične anemije je jednostavno kao i liječenje sideropenične anemije. Ako uzrok nije jasan bolje je primijeniti oba vitamina, jer sama folna kiselina ne liječi neurološke promjene, nego ih pogoršava. Pripravak vitamina B₁₂ hidroksikobalamin ili cijanokobalamin (češći u SAD) primjenjuje se intramuskularno u dozi od 1000 µg dnevno kroz 10 − 14 dana, potom 1000 mcg jedanput tjedno kroz 4 tjedna, odnosno do jasnog hematološkog oporavka nakon čega se prelazi na injekcije jednom mjesečno. Neki smatraju dovoljnim 500 -1000 mcg svaka 3 mjeseca. Vitamin B₁₂ treba profilaktički doživotno primjenjivati nakon gastrektomije, poremećene apsorpcije ili resekcije ileuma ili kroničnih crijevnih bolesti (npr. Crohnova bolest). Liječenje perniciozne anemije peroralno primjenom unutrašnjeg faktora, fiziološki je način liječenja i uvijek uspješan ako je dijagnoza ispravna. Folna kiselina u obliku tableta primjenjuje se peroralno u dozi od 5 mg tijekom 4 mjeseca. Dužina liječenja ovisi o uzroku manjka folne kiseline. Tijekom trudnoće, te u teških hemolitičkih anemija i bolesnika na hemodijalizi preporučuje se profilaktička primjena folne kiseline. Ako je terapija ispravna bolesnik se subjektivno bolje osjeća već 24 − 48 sati od početka liječenja, za početak hematološkog oporavka potrebno je nekoliko dana, a prvi objektivni pokazatelj jest izraziti porast retikulocita opaža se 6 − 7 dana od početka liječenja, a nakon dva tjedna hemoglobin poraste za 20 − 30 g/L. Periferna neuropatija samo se dijelom poboljša nakon tjedan dana. Za neurološki kompletan oporavak potrebno je 6 − 18 tjedana. Kod bolesnika s teškom simptomatskom anemijom i kardijalnim simptomima primjenjuje se trasfuzija eritrocita.

Zaključak

Megaloblastična anemija se javlja zbog nedostatka vitamina B₁₂ ili folne kiseline. Najčešći oblik je perniciozna anemija, većinom u osoba starijih od 60 godina s atrofijom parijetalnih stanica i manjkom unutarnjeg čimbenika neophodnog za apsorpciju vitamina B_12. Tipičan nalaz u perifernoj krvi su veliki eritrociti - makrociti (megalociti), a u koštanoj srži megaloblasti. Većina bolesnika ima neurološke simptome zbog funikularne mijeloze koja se očituje perifernom neuropatijom i poremećajem dubokog senzibiliteta, a mogući su i psihički poremećaji u vidu smetenosti i demencije pa čak i psihoze. Liječenje se provodi davanjem vitamina B₁₂ i folne kisline. U početku treba istodobno dati oba lijeka da se izbjegne pogoršanje neuroloških simptoma.  

Literatura

1. Carmel R. How I treat cobalamin (vitamin B₁₂) defiiency. Blood. 2008 Sep 15;112(6): 2214-2221.
2. Adbebe MM, Gafter-Gvili A. How I treat anemia in pregnancy. Blood. 2017;129:940-949.
3. Green R. Vitamin B₁₂ deficiency from the perspective of a practicing hematologist. Blood. 2017,121;2603-2611.
4. Labar B, i sur. Hematologija. Anemije zbog poremećaja u sazrijevanju. Megaloblastična anemija. Školska knjiga, Zagreb. 2017;148-154.
5. Gonzalez-Casas R, Jones EA, Moreno-Otero R. Spectrum of anemia associated with chronic liver disease. World J Gastroenterol. 2009;15(37): 4653-4658.
6. Lim CH et al. Anaemia after gastrectomy for early gastric cancer: Long-term follow-up observational study. World J Gastroenterol. 2012 Nov 14; 18(42): 6114-6119.
7. Banka S. et al. Identification and Characterisation of an Inborn Error of metabolism caused by Dihidrofolate Reductase Deficiecy. Am J Hum Genet. 2011 Feb 11; 88: 216-225.
8. Coelho D et al. Gene Identification for the cblD Defect of Vitamin B₁₂ Metabolism. N Engl J Med. 2008;358(14): 1454-1464.
9. Stabler SP. Vitamin B₁₂ Deficiency. N Engl J Med. 2013;368(2):149-159.
10. Cattan D. Pernicious anemia: What are the actual diagnostic criteria? World J Gastroenterol 2011;17(4)543-544.
11. Green R. Folate, Cobalamin and megaloblastic anemias. Williams Hematology pp 533-563. McGraw-Hill, New York, 8th edition 2010.
12. Namour F et al. Luminal expression of cubilin is impaired in Imerslund-Gräsbeck syndrome with compound AMN mutations in intron 3 and exon 7. Haematologica 2011; 96(11):1715-1719.
13. Hessdorfer CS, Longo DL. Drug-induced Megaloblastic Anemia. N Engl J Med. 2015;373:1649-1655.
14. Planche V, Georgin-Lavialle S, Avillach P, et al. Etiologies and diagnostic work-up of extreme macrocytosis defined by an MCV over 130 fL: A study of 109 patients. Am J Hematol. 2014;89:665-674.
15. Den Elzen WP; Westendrop RG, Froelich M, et al. Vitamin B12 and folate and the risk of anemia in old age: the Leiden 85-Plus study. Arch Intern Med. 2008;168:2238-2247.