Uvod

Anemija kronične bolesti (AKB) je često korišten termin za hematološki sindrom koji prati kronične nehematološke bolesti. S obzirom da se uglavnom radi o kroničnim upalnim bolestima bolji bi izraz bio „anemija kronične upale“. No, kako se izraz anemija kronične bolesti udomaćio u literaturi bit će korišten i u ovom radu. Povezanost kronične infekcije i reumatskih bolesti s anemijom poznata je više od 150 godina. Sredinom prošlog stoljeća Cartwrigh i Wintrobe sa suradnicima su, na temelju pokusa na životinjama i ljudima, opisali glavne značajke AKB.

Etiologija

Anemija kronične bolesti je uz sideropeničnu anemiju najčeći oblik anemije. Posebno je česta u hospitaliziranih bolesnika.  Pojavljuje se u svim kroničnim infektivnim bolestima (endokarditis, kronične plućne i urinarne infekcije, osteomijelitis), sistemskim bolestima veziva (primjerice sistemski lupus, reumatoidni artritis i dr.), u bolesnika sa zloćudnim tumorima i nakon traume tkiva. Ova se anemija naziva još i anemija posredovana citokinima.

Poremećaj metabolizma željeza u tijelu

Temeljni mehanizam razvoja anemije kronične bolesti je poremećaj ravnoteže sadržaja željeza u organizmu koji se sastoji od povećanog ulaska i zadržavanja željeza u stanicama retikuloendotelnog sustava (RES). Time se željezo uklanja iz funkcionalnog odjeljka u pričuvni odjeljak odakle se teško mobilizira te nastaje manjak raspoloživog željeza za potrebe eritrocitopoeze. Posljednjih godina udomaćio se termin  „funkcionalni nedostatak željeza (engl. „functional iron deficiency“ ili FID)“ koji se definira kao stanje  neadekvatne dopreme željeza u koštanu srž usprkos dostatnim rezervama željeza (uredan ili povišen feritin) koji se najviše koristi u kardiologiji kod kronične srčane bolesti. Feritin u serumu od 100 do 299 mg/L i zasićenost transferina (TSAT <20% od engl. „transferrin saturation“) predstavljaju  kriterije za definiciju  funkcionalnog manjka željeza u kroničnih srčanih bolesnika. U kroničnim upalnim bolestima funkcionalni deficit željeza se definira ako je feritin <100 mg/L , neovisno o zasićenosti transferina.

Drugi  parametri koji se mogu koristiti su: postotak hipokromnih eritrocita (%HRC od engl. „hypochromic red cells“), Zn-protoporfirin, retikulo-hemoglobinski ekvivalent (Ret-He) međutim u svakodnevnom radu se određuju rijetko.  Ret-He <25 pg ukazuje na nedostatak željeza i u anemiji zbog funkcionalnog manjka željeza i na potencijalno povoljan odgovor terapijom željeza.

 U eksperimentalnih životinja injekcija proupalnih citokina interleukina-1 i TNF-α rezultira razvojem hipoferemije i anemije što je povezano sa sintezom feritina, glavnim proteinom koji pohranjuje željezo u hepatocite i makrofage. U kroničnoj upali aktivira se u makrofazima mehanizam eritrofagocitoze i transmembranskog unosa fero iona pomoću proteina nosača dvovalentnih metalnih iona (DMT1- prema engl. Divalent metal transporter 1). Interferon-γ, lipopolisaharidi i TNF-α pojačavaju ekspresiju DMT1 s povećanim unosom željeza u aktivirane makrofage. Isti citokini zadržavaju željezo u makrofazima smanjenjem aktivnosti feroportina koji je transmembranski izbacivač željeza iz stanice. U normalnim uvjetima feroportin obavlja prijenos apsorbiranog željeza iz stanica duodenalnog epitela u cirkulaciju. Zanimljivo je da i protuupalni citokini primjerice IL-10 mogu izazvati anemiju poticanjem transferina i feritina na zadržavanje željeza u RES-u. U većine bolesnika s AKB nalazi se povećana koncentracija bakra u krvi što je posljedica porasta plazmatskog ceruloplazmina. Ceruloplazmin je enzim koja je potreban za izbacivanje željeza iz stanice. Zadržavanje željeza u makrofagima moglo bi značiti da je u AKB feroksidazna aktivnost ceruloplazmina inhibirana, no to nije slučaj jer se stanični transport željeza ne popravlja dodatkom egzogenog ceruloplazmina. Imunološki mehanizam potiče monocite i T limfocite na pojačano izlučivanje citokina IL-1, IL-6, TNF-α, IFN-γ. (A) Interleukin-6 stimulira proizvodnju hepcidina u jetri. (B) Hepcidin se veže za feroportin na membrani enterocita i koči apsorpciju željeza. (C) Hepcidin se i na površini makrofaga veže uz feroportin izazivajući njegovu internalizaciju i degradaciju. Funkciju feroportina koči i interferon-γ. Tako se željezo pojačano nakuplja u makrofagu čemu doprinosi i pojačana fagocitoza eritrocita te pojačana ekspresija transportera dvovaljanih iona metala (DMT-1). Upalni citokini pojačavaju ekspresiju transferinskih receptora na membrani makrofaga što ide u prilog nakupljanju željezovih iona u feritinu unutar makrofaga. (D) Čimbenik tumorske nekroze (TNF-α) i interferon-γ koče produkciju eritropoetina u bubrezima. (E) IL-1, TNF-α, IFN-γ izravno inhibiraju diferencijaciju i proliferaciju prethodnih stanica crvene loze. (F) Dodatni negativan učinak je izazvan ograničenom raspoloživošću željeza te smanjenom aktivnošću eritropoetina što u konačnici dovodi do nastanka anemije (slika 1).

Skraćenje života eritrocita u anemiji kronične bolesti

Rani radovi Cartwrighta i Wintrobea pokazali su da je u AKB blago skraćen životni vijek eritrocita. To nije posljedica promjena u eritrocitima jer ti eritrociti dožive normalni vijek kad se transfundiraju zdravim osobama.

Suprotno, eritrociti zdravih osoba žive kraće u pacijentima s AKB. Neki su to pokušali objasniti povećanom aktivnošću makrofaga u destrukciji eritrocita, no imajući u vidu kompenzatornu sposobnost koštane srži koja se može povećati za 6-8 puta to je malo vjerojatno. Anemija kronične bolesti je imunološki posredovana humoralnim i celularnim mehanizmima. Neki dokazi govore u prilog IL-1 i hemolize u bolesnika s RA i anemijom.

Dodatni problem mogu stvarati krvarenje, autoimuna hemoliza, nedostatak vitamina B12 i folata i liječenje imunosupresivniml ijekovima i citostaticima.

Poremećaj aktivnosti eritropoetina i inhibicija eritrocitopoeze

Eritropoetin je čimbenik rasta krvotvornih matičnih stanica usmjerenih u stvaranje stanica crvene krvne loze. Eritropoetin se stvara u endotelnim stanicama peritubularnih kapilara bubrega pod utjecajem hipoksije. Glavno mjesto vezanja eritropoetina su specifični receptori na eritroidnim prekursorima u koštanoj srži. Ward je sa suradnicima 1969. godine objavio rad u kojem je pokazao da bolesnici s AKB  imaju sniženu koncentraciju eritropoetina. Kasnije je pokazano da vrijednost eritropoetina direktno ovisi o stupnju anemije u bolesnika sa sideropenijom i primarnim hematološkim bolestima. Suprotno, nema povezanosti između koncentracije eritropoetina i stupnja anemije u AKB. Također je utvrđeno da AKB odlično reagira na primjenu eritropoetina što dodatno potvrđuje da eritroidni prekursori u AKB ispoljavaju određeni stupanj rezistencije na proliferacijske učinke eritropeotina.

Upalni citokini inhibiraju produkciju eritropoetina u bubrezima. Oni također ometaju proliferaciju i diferencijaciju prethodnih stanica crvene loze. Čimbenik tumorske nekroze koči rast eritroidnih kolonija preko interferona-γ. Hepcidin direktno inhibira stvaranje eritroidnih kolonija in vitro i taj je učinka neovisan o utjecaju na metabolizam željeza. Čini se da je interferon-γ najsnažniji inhibitor eritrocitopoeze i njegova koncentracija obrnuto korelira s vrijednostima hermoglobina i broja retikulocita. Inhibitorni učinak upalni citokini, između ostalog, ostva  ruju i poticanjem apoptoze koja je povezana s nastankom ceramida i smanjenom ekspresijom eritropoetinskih receptora na matičnim stanicama. Funkciju feroportina koči i interferon-γ. Tako se željezo pojačano nakuplja u makrofagu čemu doprinosi i pojačana fagocitoza eritrocita te pojačana ekspresija transportera dvovaljanih iona metala (DMT-1). Upalni citokini pojačavaju ekspresiju transferinskih receptora na membrani makrofaga što ide u prilog nakupljanju željezovih iona u feritinu unutar makrofaga. Čimbenik tumorske nekroze (TNF-α) i interferon-γ koče produkciju eritropoetina u bubrezima. IL-1, TNF-α, IFN-γ izravno inhibiraju diferencijaciju i proliferaciju prethodnih stanica crvene loze. Dodatni negativan učinak je izazvan ograničenom raspoloživošću željeza te smanjenom aktivnošću eritropoetina što u konačnici dovodi do nastanka anemije. Mehanizmom hepcidin-feroportin zakočena je i intestinalna apsorpcija željeza. 

Klinička slika i laboratorijska obilježja

Sama anemija je uglavnom blaga  ili umjerena, simptomi su uglavnom povezani s osnovnom bolesti, razvija se unutar mjesec dana od početka bolesti i često je prvi znak neke kronične bolesti. Anemija je normokromna, normocitna s normalnim ili blago sniženim retikulocitima, katkad se pojavi hipokromija i mikrocitoza. Zasićenost transferina ili omjer serumskog željeza i transferina (Fe/TIBC) iznosi od 5-15%, kod sideropenične anemije (0-15%), normalno zasićenost iznosi oko 20%. U makrofazima je povećana količina željeza. Povišene su vrijednosti reaktanata upalne i akutne faze (CRP, fibrinogen, ceruloplazmin, haptoglobin, smanjen albumin).

Sama anemija je uglavnom blaga  ili umjerena, simptomi su uglavnom povezani s osnovnom bolesti, razvija se unutar mjesec dana od početka bolesti i često je prvi znak neke kronične bolesti. Anemija je normokromna, normocitna s normalnim ili blago sniženim retikulocitima, katkad se pojavi hipokromija i mikrocitoza. Zasićenost transferina ili omjer serumskog željeza i transferina (Fe/TIBC) iznosi od 5 − 15%, kod sideropenične anemije (0 − 15%), normalno zasićenost iznosi oko 20%. U makrofazima je povećana količina željeza. Povišene su vrijednosti reaktanata upalne i akutne faze (CRP, fibrinogen, ceruloplazmin, haptoglobin, smanjen albumin).

Na slici 1. prikazane su laboratorijse značajke apsolutnog i funkcionalnog manjka željeza te razlike između sideropenične anemije i anemije kronične bolesti. 

Liječenje anemije kronične bolesti

Anemija se korigira liječenjem osnovne bolesti, stoga je terapija željezom u pravilu kontraindicirana osim u kombinaciji s lijekovima koji stimuliraju eritrocitopoezu.  Transfuzija eritrocita neophodna je samo kod bolesnika s teškim stupnjem anemije i naglašenim simptomima uz oprez kod srčanih bolesnika. Eritropoetin može biti koristan kod bolesnika sa sniženom proizvodnjom eritropoetina. Na našem tržištu postoje 4 oblika eritropoetina (alfa, beta, zeta i theta), darbepoetin alfa i glikolizirani epoetin beta.

Tablica 2. Rekombinantni epoetini 

	Generički naziv	Komercijalni naziv
Lijek	Epoetin alfa	Eprex®/Erypo®
Prva generacija	Epoetin beta	NeoRecormon®
	Biosimilar epoetin alfa	Epoetin Alfa Hexal® Abseamed® Binocrit®
	Epoetin zeta	Retacrit® Silapo®
	Epoetin theta	Eporatio® Biopoin®
Druga generacija	Darbepoetin alfa	Aranesp®
	Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta	Mircera®

Zaključak

Anemija kronične bolesti je posredovana upalnim stanicama i citokinima. Obično je blaga do umjerena, normocitna i normokromna. Dijagnoza se postavlja isključivanjem.  Najbolja terapija za AKB je liječenje osnovne bolesti. U bolesnika sa sniženim vrijednostima eritropetina indicirana je primjena rekombinantnog epoetina u kombinaciji  s parenteralnim željezom. 

Literatura

1. Radman I. Hematološke promjene u upalnim reumatskim bolestima. Reumatizam, 2006 53() 11-17
2. Labar B, i sur. Hematologija. Školska knjiga Zagreb 2017; 141-154 str.
3. Hentze MW, Muckenthaler MU, Galy B, Camashella C: Two or tango: regulation of mammalian iron metabolism. Cell 2010;142:24-38.
4. Girelli D, Nemeth E, Swinkels DW. Hepcidin in the diagnosis of iron disorders. Blood 2016;127:2809-2813.
5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Cancer- and Chemotherapy- Induced Anemia Version 1 .2016.
6. Thomas DW, Hinchliffe RF, Briggs C. Guideline for the laboratory diagnosis of functional iron deficiency. Br J Haematol 2013;161:639-648.
7. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Engl J Med 2005;352:1011-23.
8. Radman I, Slipac J. Je li rekombinirani humani eritropoetin zamjena za transfuziju eritrocita? AMCREF 2005:59 (Suppl 1) 32-35
9. Arndt U, Kaltwasser JP, Gottschalk R, et al. Correction of iron-deficient erythropoiesis in the treatment of anemia of chronic disease with recombinant human erythropoietin. Ann Hematol 2005, 84; 159–166.
10. Silverberg DS, Wexler D, Palazzuoli A, et al. The anemia of heart failure. Acta Haematol 2009; 122:109.
11. Price EA, Schrier SL. Unexplained aspects of anemia of inflammation. Adv Hematol 2010; 2010:508739.
12. Raj DS. Role of interleukin-6 in the anemia of chronic disease. Semin Arthritis Rheum 2009; 38:382.
13. Boutou AK, Pitsiou GG, Stanopoulos I, et al. Levels of inflammatory mediators in chronic obstructive pulmonary disease patients with anemia of chronic disease: a case-control study. QJM 2012; 105:657.
14. Bager P, Dahlerup JF. The health care cost of intraveous iron treatment in IBD patients depends on the economic evaluation perspective. J Crohns Colitis 2010;4:427-30.
15. Vodanović M, Radman I, Zupančić Šalek S. Nove indikacije primjene parenteralnog željeza, peroralno ili intravensko? Bilten Krohema 2016;8(2):49-52.
16. Zupančić – Šalek S, Lovrić – Benčić M, Radman I, i sur. Krv i krvotvorni organi u Farmakoterapijski priručnik, Francetić I i sur. Medicinska naklada Zagreb 2015:149-206
17. Radman I, Vodanović M. Anemije u Klinička kemija i molekularna dijagnostika u kliničkoj praksi, Jadranka Sertić i sur. Medicinska naklada 2015:445-467
18. Zhao N, Zhang AS, Enns CA. Iron regulation by hepcidin. J Clin Invest 2013; 123:2337.
19. Cazzola M, Beguin Y, Kloczko J, et al. Once-weekly epoetin beta is highly effective in treating anaemic patients with lymphoproliferative malignancy and defective endogenous erythropoietin production. Br J Haematol 2003; 122:386.
20. Macciò A, Madeddu C, Gramignano G, et al. The role of inflammation, iron, and nutritional status in cancer-related anemia: results of a large, prospective, observational study. Haematologica 2015; 100:124.