Uvod

Sideropenična anemija ostaje jedna od najčešćih dijagnoza u ambulantama liječnika obiteljske medicine, a njeno liječenje prolazi nekoliko različitih stepenica od primarne do tercijarne zdravstvene zaštite. Stoga je Hrvatsko društvo za hematologiju prepoznalo važnost pravovremenog dijagnosticiranja i načina liječenja sideropenične anemije te su u pripremi preporuke za primjenu u svakodnevnoj kliničkoj praksi.

Anemija uslijed nedostatka željeza ili sideropenična anemija (SA) predstavlja važan javnozdravstveni problem koji je svakodnevno prisutan u pedijatrijskim ambulantama, ordinacijama liječnika obiteljske medicine, specijalističkim ambulantama te kliničkim odjelima za stacionarno ili intenzivno liječenje. Skoro 30% svjetskog stanovništva (> 2 milijarde) pati od nedostatka željeza ili sideropenije s razvojem ili bez razvoja anemije. Prevalencija nedostatka željeza prisutna je u oko 40% predškolske djece, 30% žena reproduktivne dobi i 38% trudnica. Sideropenična anemija javlja se u razvijenim zemljama kod 2 − 5% odraslih muškaraca i žena u menopauzi.

U zemljama u razvoju sideropenija i SA nastaju ponajprije zbog nedovoljnog unosa željeza hranom, gubitka krvi ili infestacijom parazitima. U razvijenim zemljama deficit željeza i SA mogu biti prisutni kod vegeterijanaca, uslijed kroničnog gubitka krvi i malapsorpcije.

Ljudsko tijelo čuva željezo nakon što dolazi do raspada eritrocita, ne izlučuje se iz tijela osim deskvamacijom stanica kože i epitela. Prosječno se dnevno apsorbira 1 − 2 mg željeza (iz 25 mg unešenog željeza hranom) što odgovara količini željeza u odbačenim stanicama kože i epitela.

Sideropenična anemija ostaje jedna od najčešćih dijagnoza u ambulantama liječnika obiteljske medicine, a njeno liječenje prolazi nekoliko različitih stepenica od primarne do tercijarne zdravstvene zaštite. Stoga je Hrvatsko društvo za hematologiju prepoznalo važnost pravovremenog dijagnosticiranja i načina liječenja sideropenične anemije te su u pripremi preporuke za primjenu u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Smjernice se odnose na klasifikaciju i dijagnostiku te liječenje anemije uslijed nedostatka željeza, koju svakodnevno liječi niz liječnika specijalista/supspecijalista. Preporuke će se temeljiti na razini dokaza utvrđenoj na dosad objavljenim smjernicama brojnih stručnih društava.

Etiologija i patogeneza.

Sideropenična anemija nastaje zbog smanjenog unosa željeza, poremećene apsorpcije željeza u probavnom traktu, gubitka krvi ili zbog povećane potrebe za željezom. Nedostatak željeza u prehrani često se javlja u vegetarijanaca i alkoholičara. Najčešći razlozi slabe apsorpcije željeza povezani su s netopivošću željeznih soli u okolišu, prisustvom kelatora u biljnoj hrani i uzimanjem lijekova koji otežavaju ili onemogućuju apsorpciju. Od kroničnih krvarenja najčešća su krvarenja iz organa probavnog sustava. Hemoroidi, peptički ulkus, hijatalna hernija, neoplazme, divertikuloza, ulcerozni kolitis, uzimanje salicilata, variksi jednjaka i karcinom debelog crijeva su najčešći uzroci krvarenja (tablica 1).

Tablica 1. Najčešći uzroci sideropenične anemije.

UZROCI  MANJKA ŽELJEZA
UZROK	PRIMJER
FIZIOLOŠKI
POVEĆANA POTREBA	Rast i razvoj djece, adolescencija, menstrualna krvarenja, trudnoća (2. i 3. trimestar), darivatelji krvi
OKOLIŠNI	Nedovoljan unos, siromaštvo, malnutricija, dijete (npr. vegetarijanci, alkoholičari) /
PATOLOŠKI
SMANJENA APSORPCIJA	gastrektomija, duodenalni “bypass”, operacije želuca, infekcija H.pylori, celijakija, atrofični gastritis, upalne bolesti crijeva  (ulcerativni kolitis, Crohnova bolest)/
KRONIČNI GUBITAK KRVI	GI trakt: ezofagitis- GERB, erozivni gastritis, ulkusna bolest, divertikulitis, dobroćudni tumori, divertikulitis, upalne bolesti crijeva, angiodisplazije, hemoroidi, rak debelog crijeva, infestacije parazitima, Meckelov divertikul Genitourinarni trakt: menoragije, obilne menstruacije, intravaskularna hemoliza, (npr. PNH, AIHA hladnih protutijela, “marš” hemoglobinurija, mehanički zalisci, mikroangiopatska hemoliza). Sistemsko krvarenje (hemoragijska teleangiektazija), shistosomijaza/
LIJEKOVI	Glukokortikoidi, salicilati, NSAR, blokatori protonske pumpe/
GENETSKI	IRIDA – željezo refraktorna anemija uslijed nedostatka željeza /
SMANJENO ISKORIŠTAVANJE	Liječenje eritropoetinom, anemija kronične bolesti (autoimune, upalne bolesti, maligne bolesti), kronična bubrežna bolest/

Ako je gubitak željeza putem stolice veći od 6 mg dnevno, nastat će negativna bilanca željeza koja će, ukoliko krvarenje traje duže, dovesti do manjka željeza u tijelu. Vidljiva krv u stolici u obliku melene javlja se kad je gubitak krvi najmanje 80 ml.  

Manjak željeza mogu uzrokovati i metroragije uzrokovane benignim ili malignim bolestima maternice.

Metabolizam željeza

Ukupna koncentracija željeza u odraslih muškaraca iznosi 50 mg Fe/kg tjelesne mase, odnosno 40 mg Fe/kg u  žena. Zalihe željeza s dobi rastu, posebice u žena. Željezo se u organizmu nalazi u funkcionalnom, transportnom i pričuvnom obliku. Ljudski organizam sadrži 3 − 4 grama željeza. Od toga su 2,5 grama smještena u eritrocitima, 500 mg je uskladišteno u feritinu i hemosiderinu, 300 mg se nalazi u mioglobinu i enzimima, a samo 4 mg željeza cirkulira i u svakom je trenutku dostupno za korištenje (slika 1).

Minimalna dnevna potreba za željezom iznosi 1 − 2 mg jer se upravo toliko svakodnevno gubi eksfolijacijom probavnog epitela. Bez obzira na ukupnu količinu željeza u hrani, važan faktor za apsorpciju je bioraspoloživost željeza pri čemu veliki utjecaj imaju čimbenici iz hrane. Jednu od najvećih uloga ima askorbinska kiselina više zbog sposobnosti reduciranja Fe (III) u fero oblik, a manje svojim djelovanjem kao slabi kelator željeza. Uobičajena dnevna prehrana sadrži 10 − 20 mg elementarnog željeza od čega se iskoristi oko 10%. Glavni udio prehrambenog željeza je iz mesa (hem). Željezo iz biljne hrane je uglavnom neiskoristivo jer njegovu apsorpciju onemogućuju fitati, oksalati i polifenolati koji se također nalaze u biljkama. U hrani su nalazi mješavina dvovaljanog i trovaljanog željeza. Od iznimne važnosti za apsorpciju je želučana kiselina u kojoj se Fe³⁺ reducira u Fe^{2+ .}U takvom se obliku veže za gastroferin i dolazi u tanko crijevo gdje se otpušta i apsorbira. Fiziološkog načina ekskrecije željeza iz tijela nema i ono se može gubiti samo krvarenjem. (slika 2)

S obzirom da 1 ml krvi sadrži 0,5 mg željeza, a 1 ml eritrocita 1 mg željeza razumljivo je da i manja krvarenja, posebice ako su kronična, izazivaju značajan gubitak željeza. Kad postoji manjak željeza u organizmu, apsorpcija željeza u duodenumu može se udvostručiti, tako da se umjesto 1 − 2 mg željeza u normalnim uvjetima apsorbira 3 do 4 mg željeza tijekom 24 sata

Hepcidin - ključni regulator održavanja homeostaze željeza u organizmu

U novije vrijeme je identificiran glavni regulator održavanja homeostaze željeza u organizmu. To je bjelančevina akutne faze hepcidin, koji se sastoji od 25 aminokiselina. Hepcidin se sintetizira u jetri kao odgovor na interleukin-6 (IL-6). Povećana koncentracija IL-6 i hepatocelularnog željeza potiču sintezu hepcidina dok je hipoksija koči. Drugi upalni citokini kao što su IL-1 i TNF-α ne utječu na ekspresiju hepcidina. Ovaj zaključak je pojačan opažanjem da u eksprimentalnih miševa s nedostatkom IL-6 upalni enzimi ne izazivaju porast hepcidina. Pokusi na zdravim dobrovoljcima su definitivno dokazali da infuzija IL-6 brzo dovodi do porasta hepcidina i razvoja sideropenije. Pretjerana ekspresija hepcidina u miševa neovisno o podrijetlu izaziva tešku anemiju. Suprotno, upala u miševa kojima nedostaje hepcidin neće izazvati hipoferemiju što je dokaz o ključnoj ulozi hepcidina u prometu željeza u organizmu. Hepcidin smanjuje duodenalnu apsorpciju željeza i blokira oslobađanje željeza iz makrofaga što ima za posljedicu razvoj anemije kronične bolesti. Čini se da gen hemojuvelin pomaže hepcidinu u navedenim promjenama. Shodno tomu, poremećaj u prometu željeza i smanjena količina raspoloživog željeza otežavaju biosintezu hema, a time i proliferaciju stanica eritrocitopoeze. Svaki dan otprilike 20 mg željeza ulazi u plazmu i veže se za transferin. Više od 2/3 tog željeza se oslobađa iz raspalih eritrocita, a svega 20% se oslobađa iz pričuva u jetri. Za vrijeme upale oslobađanje željeza iz oba izvora je snažno inhibirano. Interleukin-6 koji se pojačano izlučuje u upali stimulira produkciju hepcidina s posljedičnim smanjenjem oslobađanja uskladištenog željeza što brzo dovodi do hipoferemije.

Hepcidin inhibira oslobađanje željeza iz makrofaga vezivanjem na feroportin i dovodi do njegove internalizacije i propadanja. U normalnim uvjetima feroportin na staničnoj membrani predstavlja izlazni kanal za željezo. Mehanizmom hepcidin-feroportin zakočena je i intestinalna apsorpcija željeza u AKB. Konačno to može dovesti i do smanjenja zaliha željeza u organizmu što je vrlo rijedak slučaj u AKB osim kod izrazito jake stimulacije IL-6. To je slučaj u djece i adolescenata koji boluju od juvenilnog reumatoidnog artritisa.

Glavni uzrok sideropenične anemije

Manjak željeza se najprije očituje gubitkom željeza iz rezervi što dovodi do razvoja latentne sideropenije (koncentracija Fe je uredna, TIBC povišena, a feritina snižena).

Glavni uzrok sideropenične anemije jest kronično krvarenje, primjerice u žena s čestim, obilnim i/li dugotrajnim mjesečnicama. Gubitak željeza ne mora biti velik, ali vremenom dolazi do sideropenije, a zatim i anemije. Odrastao muškarac fiziološki praktički ne gubi željezo. U dobi od 15 − 44. godine učestalost anemije je kod žena 10 − 20 puta češća nego kod muškaraca, a nakon 45. godine učestalost se izjednačava. Manjak željeza se najprije očituje gubitkom željeza iz rezervi što dovodi do razvoja latentne sideropenije (koncentracija Fe je uredna, TIBC povišena, a feritina snižena). Daljnjom progresijom razvija se manifestna sideropenija (Fe sniženo, TIBC povišen, feritin snižen), a zatim i anemija.

Klinička slika.

Simptomi poput umora, slabosti, teškoće koncentracije vezane su uz težinu anemije. Uz teži stupanj anemije može biti prisutan i Plummer-Vinson sindom (trijas disfagija s ezofagitisom, glositis, hipokromna anemija). Usto se često nađe i angularni stomatitis, koilonihija (krhki nokti) te atrofični gastritis. Brojne promjene vjerojatno su povezane sa smanjenom aktivnosti enzima koji sadrže željezo, a važni su u sintezi stanica epitela.

Dijagnoza

Anemija je mikrocitna i hipokromna. U krvnoj slici nalazimo sniženu ili normalnu vrijednost broja eritrocita. Snižene su vrijednosti hemoglobina i hematokrita te eritrocitni indeksi MCV i MCH. Snižena je vrijednost željeza i feritina dok je transferin povišen. Zanimljivo je da manjak željeza uzrokuje porast broja trombocita, dok leukociti mogu niti sniženi. Tablica 2 prikazuje tipičan nalaz sideropenične anemije. 

Slika 4.  Razmaz periferne krvi u sideropeničnoj anemiji  (May Gruenwald Giemsa bojenje, uvećanje 1:1000)  (anulociti, hipokromni eritrociti s blijedim središtem poput prstena, ljubaznošću dr. sc Koviljke Kuveždić-Gjadrov i dr. sc. Sunčice Ries, Klinički zavod za patologiju i citologiju, KBC Zageb )

Slika 5.  Razmaz periferne krvi u sideropeničnoj anemiji  (May Gruenwald Giemsa bojenje, uvećanje 1:1000)  (polikromazija, eritrociti različitog stupnja obojenosti, ljubaznošću dr. sc. Koviljke Kuveždić-Gjadrov i dr. sc. Sunčice Ries, Klinički zavod za patologiju i citologiju, KBC Zagreb)

Bojanje koštane srži na željezo pokazuje potpuni nedostatak granula željeza u eritroblastima.  Sniženo je serumsko željezo (Fe), uz povišen transferin (TIBC), povećan nezasićen dio (UIBC), zasićenost transferina (Fe/TIBC) < 10%. Feritin je izrazito snižen i najosjetljiviji je pokazatelj količine željeza u rezervama. Željezo u rezervama (mg) = (8-10) x feritin (ng/mL). U djece i žena pričuvno željezo je oko 500 mg, a u muškaraca oko 1000 mg. 

Manjak željeza može se odrediti i mjerenjem transferinskih receptora (TfR) u serumu. TfR potječu od eritroidnih prekursorskih stanica, dobar su kvantitativni pokazatelj eritrocitopoeze i obrnuto su proporcionalni s količinom serumskog željeza. Nije moguća zadnja stepenica biosinteze hema (željezo + protoporfirin IX) uslijed čega dolazi do ugrađivanja cinka i porasta cink-protoporfirina koji je povećan i kod otrovanja olovom. Na slici 6. prikazan je algoritam obrade i liječenja sideropenične anemije. 

Liječenje anemije uslijed nedostatka željeza

Prvo treba liječiti uzrok anemije, nakon toga korigirati anemiju i popuniti zalihe željezom. Kod parenteralne primjene u organizam se unosi točno određena količina željeza. Stoga, prije terapije treba izračunati ukupni deficit željeza u tijelu koji predstavlja i potrebnu dozu lijeka.

Manjak željeza se računa prema Ganzonijevoj formuli: Deficit Fe (mg) = tjelesna težina (kg) x ciljni Hb–aktualni Hb/l  x  0,24 + pričuva (500-1000 mg).

Postoji puno jednostavniji način procjene stupnja sideropenije koji uzima vrijednost hemoglobina, spol i tjelesnu težinu (tablica 2).

Tablica 2. Shema procjene nedostatka željeza

Hemoglobin (g/L)	Tjelesna masa <70 kg  doza željeza	Tjelesna masa >70 kg doza željeza
žene: 100-120	1000 mg	1500 mg
muškarci: 100-130	1000 mg	1500 mg
svi: 70-100	1500 mg	2000 mg

Peroralni pripravci željeza

Prosječno je potrebno liječenje anemije u trajanju od 3 mjeseca te još 2 − 3 mjeseca za popunu rezervi željeza u tijelu.

Peroralni pripravci željeza su standardni lijekovi za sideropeničnu anemiju. Peroralna terapija svakako je ugodnija, jeftina i učinkovita kod većine bolesnika. Preporučena doza elementarnog željeza iznosi 100 − 200 mg /dan a kod djece 3 − 6 mg/kg oralne suspenzije željeza. Pripravke željeza treba uzimati ujutro, natašte, prije jela. Dodatak vitamina C poboljšava apsorpciju (2 x dnevno 250 − 500 mg). Na našem tržištu prisutno je nekoliko preparata željeza. Češći su pripravci koji sadrže željezo u dvavaljanom obliku, ali ima i preparata s trovalentnim željezom vezanim uz kelator koji omogućuje topljivost željeza u tankom crijevu. Prosječno je potrebno liječenje anemije u trajanju od 3 mjeseca te još 2 − 3 mjeseca za popunu rezervi željeza u tijelu. Primjenom željeza nestaju simptomi i znakovi anemije i sideropenije.

Tijekom primjene preparata željeza mogu se javiti nuspojave  u probavnom traktu poput mučnine, povraćanja, konstipacije, proljeva, tamne stolice i metalnog okusa u ustima  dok su druge nuspojave rjeđe. Neželjene reakcije se manje izražene kod pripravaka koji sporije otpuštaju željezo. Osobe koje teško podnose uzimanje lijeka natašte mogu ga uzeti 2 sata nakon obroka, ili uz mesni obrok. Svakako valja izbjegavati uzimanje lijeka uz biljnu hranu koja sadrži kelatore željeza i time usporava ili onemogućuje apsorpciju željeza.  U nekih je bolesnika moguće smanjiti intenzitet nuspojava smanjenjem doze željeza ili rjeđim uzimanjem (2 − 3 puta tjedno). Većina žena reproduktivne dobi sa sideropeničnom anemijom može peroralnom terapijom željeza postići korekciju krvne slike i popunu rezervi željeza. Koncentracija hemoglobina tijekom liječenja oralnim pripravkom trebala bi narasti za 10 − 20 g/L u prva 4 tjedna terapije. Osim nuspojava, prekratko trajanje liječenja ili nesuradljivost bolesnika može biti razlog neuspjeha peroralne terapije. Drugi važni razlozi neuspjeha terapije željezom su protrahirano krvarenje, funkcionalni nedostatak željeza uslijed anemije kronične bolesti, primjena eritropoetina, intolerancija glukoze, kronični atrofični gastritis, upalne bolesti crijeva, stanje nakon opsežnih operativnih zahvata u abdomenu, te IRIDA (engl. iron refractory iron deficiency anemia). 

Željezo  se ne  smije primjenjivati u hemokromatozi, hemosiderozi i u anemijama koje nisu uzrokovane manjkom željeza.  Također, peroralne preparate treba izbjegavati u bolesnika s gastrointestinalnim bolestima (aktivni ulkus želuca i dvanaestnika,  upalne bolesti crijeva) i u slučaju preosjetljivosti.     

Parenteralni pripravci željeza

Parenteralni pripravci željeza su se kroz povijest davali s posebnim oprezom zbog hipersenzitivnih reakcija (uključujući  i anafilaksiju). Nuspojave su nastajale zbog pojačanog otpuštanja željeza na mjestu primjene lijeka.  Raniji intravenski pripravci željeza  primjenjivali su se nakon testne doze u maksimalnoj dozi 125 – 200 mg /dan (željezov glukonat ili željezova sukroza). Ovi pripravci mogu se primjenjivati svakodnevno, posebno kod bolesnika koji leže na odjelima. Noviji pripravci željeza su sigurniji, poput željezove karboksimaltoze i željezovog izomaltozida što omogućuje primjenu ukupne količine parenteralnog željeza bez testne doze jednokratno ili u dvije doze. Učinkovitost se postiže zahvaljujući stabilnom ugljikohidratnom nosaču te kontroliranom otpuštanju željeza i visokim iskorištavanjem (u IDA-i 95-99%).

Maksimalna ugradnja u koštanu srž odvija se 16 − 23 dana po davanju lijeka. Usprkos cijeni, broj dana provedenih u dnevnoj bolnici ili stacionaru, značajno se smanjio. Čak se ovi pripravci mogu koristiti i u IRIDA-i, genetskom poremećaju s mutacijom TMPRSS6 (transmembrane protease, serine 6) uslijed čega dolazi do povećanja proizvodnje hepcidina i blokade apsorpcije željeza.

Anemija u trudnoći

U svrhu ranog otkrivanja anemije i pravodobnog liječenja svim trudnicama na početku trudnoće treba odrediti sedimentaciju eritrocita, kompletnu krvnu sliku, Fe, TIBC, UIBC i feritin. Ako su nalazi uredni kontrolnu obradu treba ponoviti u 28. tjednu trudnoće.

Sideropenična anemija najčešća je anemija u trudnoći, jer su potrebe za željezom tri puta veće u odnosu na žene koje nisu trudne. Najmanje 30% žena u razvijenim zemljama, a više od 50% u nerazvijenim ima manjak željeza na počeku trudnoće. Tijekom trudnoće trudnici treba 600 mg  elementarnog željeza dok je za plod potrebno 250 - 300 mg. Izostankom menstruacija sačuva se 300 mg željeza, dok se ostala potrebna količina nadoknađuje povećanom apsorpcijom željeza iz tankog crijeva koja može dosegnuti  3 mg dnevno. Svjetska zdravstvena organizacija preporučuje trudnicama 60 mg željeza dnevno. Djeca rođena od anemičnih majki imaju veću vjerojatnost da će i sama biti anemična u prva 3 mjeseca života i imaju veći rizik od poremećaja u psihomotoričkom razvoju. Nedostatak željeza u majki praćen je osjećajem umora i slabe koncentracije, a mogu se javiti i emocionalni poremećaji u odnosu na novorođeno dijete. Anemija težeg stupnja praćena je većim rizikom ranijeg poroda, većim mortalitetom majke i djeteta  i češćim infektivnim komplikacijama. Također može ugroziti sposobnost mlade majke da se brine o novorođenčetu i spriječiti pokretanje dojenja.

U prvom i trećem  trimestru trudnoće, anemija se definira vrijednošću Hb <110g/L, u drugom tromjesečju Hb < 105 g/L, a postpartalno <100 g/L.Anemija u trudnoći se češće javlja u adolescentica i žena koje su u ranijoj trudnoću bile anemične, ili su ponovo trudne 3 − 6 mjeseci nakon poroda. Povećani rizik javlja se i u blizanačkoj trudnoći te u trudnica s  malapsorpcijom i upalnim  bolestima crijeva.

U svrhu ranog otkrivanja   anemije i pravodobnog liječenja svim trudnicama na početku trudnoće treba odrediti   sedimentaciju eritrocita, kompletnu krvnu sliku, Fe, TIBC, UIBC i feritin. Ako su nalazi uredni kontrolnu obradu treba ponoviti u 28. tjednu trudnoće. Vrijednosti hemoglobin manje od 110g/L, odnosno 105g/L indikacija su za liječenje preparatima željeza. Najpouzdaniji parametar manjka željeza je vrijednost feritina manja od 25 μg/L. Liječenje se u pravilu provodi peroralmim željezom, 100 do 200 mg elementarnog željeza dnevno. U slučaju nepodnošenja može se primijeniti intravensko željezo, ali se njegova primjena izbjegava u prvom trimestru trudnoće.

Anemija uslijed nedostatka željeza je najčešća anemija u ljudi i na globalnoj razini čini    50% svih anemija. Dijagnostika i liječenje mogu biti jednostavni ako se pravodobno prepoznaju simptomi i znakovi sideropenične anemije. U tome najveću ulogu imaju liječnici obiteljske medicine koristeći se anamnezom, fizikalnim pregledom i jednostavnim testovima koji su navedeni u tekstu. Pri tome valja imati na umu da 2/3 bolesnika s anemijom čine žene u generativnoj dobi kod kojih  je lako prepoznati uzroke anemije. Liječenje sideropenične anemije provodi se u pravilu oralnim pripravcima željeza, a u slučaju nepodnošenja i slabog učinka koristimo parenteralno željezo. Danas su na raspolaganju preparati visokodoznog željeza kojima možemo brzo i sigurno nadoknaditi manjak željeza i korigirati anemiju. Strah od nuspojava intravenskog željeza praktički onemogućuje njegovu primjenu u obiteljskoj medicini. Možda je to jedan od razloga prevelikog broja upućenih bolesnika u hematološke ambulante i dnevne bolnice. Konačno, malo više upornosti u dijagnostici i liječenju svakako bi smanjilo nepotrebne pretrage i konzultacije.   

Literatura

1. McLean E, Cogswell M,Egli I, et al. Worldwide prevalence of anaemia, WHO Vitamin and Mineral Nutrition Information System, 1993-2005. Public Health Nutr 2009;12. 444-54.
2. Kassebaum NJ, Jasrasaria R, Naghavi M, et al. Global and regional cause-specific anemia prevalence for 1990 and 2010. Blood 2014;123:615-624
3. Camaschella C. Iron-Deficiency Anemia. N Engl J Med 2015;372(19):1832-1843
4. Pasricha SR, Drakesmith H, Blake J,  et al. Control of iron deifiency anemia in low-and middle-.income countries. Blood 2013; 123:2607-17.
5. Hentze MW, Muckenthaler MU, Galy B, Camashella C. Two or tango: regulation of mammalian iron metabolism. Cell 2010;142:24-38.
6. Jankowska EA,  Malyszko J, Ardehali H, et al. Eur Heart J 2013;34:816–826.
7. World Health Organisation. Worldwide Prevalence of Anaemia. 1993-2005. WHO,2008.
8. Labar B, i sur. Hematologija. Školska knjiga  Zagreb 2017; 141-154 str.
9. Goddard AF, James MW, McIntyre AS, et al. Guidelines for the management of iron deficiency anaemia. Gut 2011;60:1309-1316.
10. Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G, et al.Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med. 2009;361:2436-48.
11. Galesloot TE, Vermeulen SH, Geurts-Moespot AJ, et al. Serum hepcidin: reference ranges and biochemical cprrečates in the general population. Blood 2011;117 (25):e218-e225.
12. Mastrogiannaki MMP, Matak P, Peysonnaux C. The gut in iron homeostasis role of HIF-2 under normal and pathological conditions. Blood 2013;122:885-92.
13. Girelli D, Nemeth E, Swinkels DW. Hepcidin in the diagnosis of iron disorders. Blood 2016;127:2809-2813.
14.  Wish JB. Assessing iron status: beyond serum ferritin and trasferrin saturation. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:S4-S8.
15.  NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Cancer- and Chemotherapy- Induced Anemia Version 1 .2016.
16. Dignass AU, Gasche C, Bettenworth D, et al. European Consensus on the Diagnosis and Management of Iron Deficiency and Anaemia in Inflammatory Bowel Diseases. J Crohn Colitis 2015, 1-12.
17. Thomas DW, Hinchliffe RF, Briggs C. Guideline for the laboratory diagnosis of functional iron deficiency. Br J Haematol 2013;161:639-648.
18. Camaschella C.Iron deficiency: new insights into diagnosis and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2015;8-13.
19. De Loughery TG. Microcytic anaemia. N Engl J Med. 2014;371(14):1324-1331.
20. McLoughlin MT, Tham TC. Long-term follow-up of patients with iron deficienty anaemia after a negative gastrointestinal evaluation. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009;21:872-6.
21. Hershko C, Camaschella C. How I treat unexplained refractory iron deficiency anemia. Blood 2014;123326-33.
22. van Santen S, De Mast Q, Oosting JD, et al. Hematologic parameters predicting a response to oral iron therapy in chronic inflammation. Haematologica 2014;99(9)171-173.
23. Macdougall IC,  Bock AH, Carrera F, et al. FIND-CKD: a randomized trial of intravenous ferric carboxymaltose versus oral iron in patients with chronic kidney disease and iron deficiency anemia. Nephrol Dial Transplant. 2014:29(11):2075-84
24. Auerbach M, Ballard H. Clinical use of intravenous iron: administration, efficacy and safety. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010;2010:338-47.
25. De Falco L, Sanchez M, Silvestri L, et al. Iron refractory iron deficiency anemia. Haematologica 2013;98:845-53.
26. Evstatiev R, Alexeeva O, Bokemeyer B, et al. Ferric carboxymaltose prevents recurrence of anemia in patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:269-77.
27. Ponikowski P, van Veldhuisen DJ, Comin-Colet J, et al. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency. Eur Heart J 2015;36:657-68.
28. Vodanović M, Radman I, Zupančić Šalek S. Nove indikacije primjene parenteralnog željeza, peroralno ili intravensko? Bilten Krohema 2016;8(2):49-52.